Винорельбин-каби : инструкция по применению

Прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор

Состав лекарственного средства

Винорелъбин-Каби 10 мг/1 мл

1 флакон содержит:

Действующее вещество: винорельбина тартрат эквивалентный 10 мг винорельбина. Вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Винорелъбин-Каби 50 мг/5 мл

1 флакон содержит:

Действующее вещество: винорельбина тартрат эквивалентный 50 мг винорельбина. Вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Код АТС: L01CA04

Противоопухолевые средства. Барвинка алкалоиды и его аналоги.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Винорельбин (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем) противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов. Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз в фазе G2-M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорельбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Безопасность и эффективность винорельбина у педиатрических пациентов не установлена. Фармакокинетика

Равновесный объем распределения в среднем составляет 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг). Винорельбин обладает высоким сродством к тромбоцитам и лимфоцитам. Связывание с белками плазмы низкое - 13,5%. Винорельбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами - 78%, в незначительном количестве с лимфоцитами - 4,8%. Концентрация винорельбина в легких в 300 раз превышает его концентрацию в сыворотке крови. В центральной нервной системе винорельбин не обнаруживается.

Все метаболиты винорельбина образуются под действием CYP3A4 цитохрома Р450, за исключением 4-О-деацетилвинорельбина, который образуется под действием карбоксилэстераз. 4-О-деацетилвинорельбин является единственным активным метаболитом, который обнаруживается в крови. Сульфоновые и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Средний период полувыведения составляет около 40 часов. Клиренскрови высокий, достигает печеночного кровотока и в среднем составляет 0,72 л/ч/кг (диапазон 0,32-1,26 л/ч/кг).

Почечная элиминация является низкой – <20% введенной внутривенно дозы – и состоит преимущественно из исходного соединения. Экскреция с желчью является преимущественным путем выведения винорельбина и его метаболитов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику винорельбина не изучалось. Однако ввиду низкой почечной элиминации, нет необходимости в снижении дозы винорельбина в случае нарушения функции почек.

Нарушение функции печени

В одном из исследований сообщалось о влиянии нарушения функции печени на фармакокинетику винорельбина. Это исследование было проведено с участием пациентов с метастазами в печень вследствие рака молочной железы. Было сделано заключение, что изменение среднего клиренса винорельбина наблюдается только когда затронуто более 75% печени.

Было проведено фармакокинетическое исследование дозозависимого эффекта (фаза I) с участием раковых пациентов с сопутствующими нарушениями функции печени: 6 пациентов с умеренной дисфункцией (билирубин <2 × ВПН (верхний предел нормы) и трансаминазы <5 × ВПН), получавших до 25 мг/м2 и 8 пациентов с тяжелой дисфункцией (билирубин >2 × ВПН и/или трансаминазы >5 × ВПН), получавших до 20 мг/м2. Средний общий клиренс в этих двух подгруппах пациентов был схож с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. Следовательно фармакокинетика винорельбина не меняется у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется сниженная доза винорельбина 20 мг/м и тщательный мониторинг гематологических параметров у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Исследование с участием пожилых пациентов (старше 70 лет) с немелкоклеточным раком легкого показало, что возраст не влияет на фармакокинетику винорельбина. Однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы винорельбина, поскольку пожилые пациенты ослаблены. Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь

Выявлена зависимость между временем пребывания винорельбина в крови и степенью снижения лейкоцитов и полиморфноядерных нейтрофилов.

Лечение немелкоклеточного рака легких.

Лечение метастатического рака молочной железы.

Способ применения и дозировка

Винорельбин-Каби следует вводить только внутривенно после разведения.

Интратекальное введение Винорельбина-Каби может оказаться фатальным.

Винорельбин-Каби вводится исключительно внутривенно в виде 6-10 минутной инфузии. Рекомендуется проводить инфузию винорельбина в течение 6-10 мин после разведения в 50 мл инфузионном мешке с помощью 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы для инъекций.

После введения лекарственного средства вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Следует соблюдать время инфузии (6-10 мин), поскольку при увеличении времени введения повышается риск раздражения вены.

Попадание винорельбина в окружающие ткани при внутривенном введении вызывает сильное местное раздражение. Необходимо немедленно прекратить инфузию, промыть вену физиологическим раствором и ввести остаток дозы в другую вену. В случае экстравазации можно ввести глюкостероиды внутривенно для снижения риска развития флебита.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого и распространенный рак молочной железы

При монотерапии доза лекарственного средства составляет 25-30 мг/м2 один раз в неделю.

При комбинированной терапии доза 25-30 мг/м2 сохраняется, но частота введения снижается, например день 1 и 5 каждые три недели или день 1 и 8 каждые 3 недели согласно протоколу лечения.

Пациенты пожилого возраста

Опыт клинического применения не показал каких-либо значительных отличий в отношении частоты реакций у пациентов пожилого возраста. Хотя у некоторых пациентов нельзя исключать повышенную чувствительность. Пожилой возраст пациента не оказывает влияния на фармакокинетику винорельбина.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорельбина не меняется у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется сниженная доза винорельбина 20 мг/м2 и тщательный мониторинг гематологических параметров у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Учитывая незначительную экскрецию почками, нет фармакокинетических оснований для снижения дозы винорельбина пациентам с нарушением функции почек.

Дети

Безопасность и эффективность винорельбина у детей не установлена, поэтому введение лекарственного средства не рекомендовано.

Инфекционные и паразитарные заболевания: бактериальная, вирусная или грибковая инфекции, от легкой до умеренной степени, обычно обратимые при надлежащем лечении; септицемия, нейтропенический сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: подавление костного мозга, приводящее преимущественно к нейтропении, обратимое в течение 5-7 дней; лейкопения, анемия, редко тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа.

Нарушения со стороны эндокринной системы: неадекватный уровень секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: тяжелая гипонатриемия, анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы: неврологические нарушения, включая снижение или утрату глубоких сухожильных рефлексов, слабость в ногах, парестезии с сенсорными и моторными симптомами. Эти явления обычно обратимы.

Нарушения со стороны сердца: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, тахикардия, сердцебиение, нарушения сердечного ритма.

Нарушения со стороны сосудов: гипотензия, гипертензия, чувство жара, чувство периферического озноба, коллапс.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ, бронхоспазм; интерстициальная пневмония отмечалась у пациентов, получавших винорельбин в сочетании с митомицином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит, тошнота, рвота, запор, диарея, паралитическая кишечная непроходимость, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: преходящее повышение функциональных тестов печени без клинических симптомов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, генерализованные кожные реакции, эритема на кистях рук и стопах.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, включая боль в челюсти, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: эритема, жжение, обесцвечивание вен, локальный флебит в месте введения, астения, утомляемость, лихорадка, боль в разных местах, включая боль в груди и боль в месте расположения опухоли, локальный некроз.

Повышенная чувствительность к винорельбину или другим винкаалкалоидам.

Количество нейтрофилов <1500/мм3 или острая инфекция в настоящее время или в течение 2 последних недель.

Количество тромбоцитов <100000/мм3.

В комбинации с вакциной против желтой лихорадки.

Беременность и период лактации.

Женщинам детородного возраста, не использующим эффективную контрацепцию.

Передозировка приводит к гипоплазии костного мозга, иногда проявляется инфекцией, лихорадкой и паралитической кишечной непроходимостью.

Поддерживающая терапия, такая как переливание крови и применение антибиотиков широкого спектра, назначается по усмотрению врача. Антидот не известен.

В связи с отсутствием антидота необходимо симптоматическое лечение, например:

Постоянный контроль показателей жизнедеятельности и тщательный мониторинг пациента.

Ежедневный контроль форменных элементов крови для определения необходимости переливания крови, факторов роста и для определения потребности в интенсивной терапии и для минимизации риска инфекций.

Меры для предотвращения или лечения паралитической кишечной непроходимости.

Контроль системы кровообращения и функции печени.

Может потребоваться лечение антибиотиками широкого спектра в случае осложнений вследствие инфекции.

При паралитической кишечной непроходимости может потребоваться декомпрессия с помощью зонда.

Меры предосторожности

Винорельбин-Каби следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

Лечение Винорельбином-Каби проводят под строгим гематологическим контролем, определяя уровень гемоглобина, число лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в день очередной инъекции. Дозолимитирующей нежелательной реакцией преимущественно является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, нижняя точка находится между 7 и 14 днями после введения и в течение 5-7 дней быстро восстанавливается. Если количество нейтрофилов ниже 1500/мм3 и / или количество тромбоцитов ниже 100000/мм3, то следует отложить терапию винорельбином до восстановления.

С особой осторожностью следует применять у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Фармакокинетика винорельбина не меняется у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Учитывая незначительную экскрецию почками, нет фармакокинетических оснований для снижения дозы винорельбина пациентам с нарушением функции почек.

Винорельбин не следует назначать одновременно с лучевой терапией, если область терапии включает печень.

Винорельбин противопоказан в сочетании с вакциной против желтой лихорадки и не рекомендуется его одновременное применение с другими живыми аттенуированными вакцинами.

Следует соблюдать осторожность при сочетании винорельбина и сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4. Сочетание с фенитоином и с итраконазолом не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при обращении с Винорельбином-Каби. Использовать перчатки и защитные очки. Необходимо использовать подходящую защиту для глаз, одноразовые перчатки, защитную маску и одноразовый фартук. При случайном разлитии или протечке следует вытереть загрязнение, находясь в защитных перчатках. Следует избегать контакта с глазами. Существует риск тяжелого раздражения и даже изъязвления роговицы в случае разбрызгивания лекарственного средства. В случае контакта немедленно промыть глаза физиологическим раствором. По завершении, все поверхности, находившиеся в контакте, следует тщательно очистить, вымыть руки и лицо.

Следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам японской популяции, т.к. у этой группы населения чаще сообщалось о случаях возникновения интерстициального заболевания легких.

Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами

Не проводились исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами. На основании фармакодинамического профиля винорельбина маловероятно, что винорельбин оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами. Однако, учитывая некоторые побочные действия этого лекарственного средства, пациентам, проходящим терапию винрельбином необходимо соблюдать осторожность.

Беременность

Предположительно винорельбин оказывает серьезное влияние на плод, поэтому винорельбин противопоказан при беременности.

Необходимо сообщить врачу, если беременность наступила во время терапии винорельбином.

При жизненных показаниях для терапии винорельбином во время беременности должна быть проведена медицинская консультация о риске вредного воздействия на ребенка. Если беременность наступила во время терапии винорельбином, необходимо предложить женщине пройти медико-генетическое консультирование.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста необходимо провести тест на беременность перед назначением винорельбина.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после окончания терапии.

Лактация

Неизвестно, проникает ли винорельбин в грудное молоко. Экскреция винорельбина в грудное молоко не изучалась в исследованиях на животных. Поскольку нельзя исключать риск для ребенка, грудное вскармливание необходимо прекратить до начала терапии винорельбином.

Фертильность

Мужчинам, получающим винорельбин, рекомендуется не зачинать детей во время терапии и в течение 3 месяцев после окончания терапии. Перед началом терапии следует рассмотреть вопрос о консервации спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия вследствие терапии винорельбином.

Взаимодействия общие для всех цитотоксических лекарственных средств

Противопоказанное комбинированное применение (см. раздел «Противопоказания»)

Вакцина против желтой лихорадки: риск генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Нерекомендуемое комбинированное применение (см. раздел «Меры предосторожности»)

Живые аттенуированные вакцины (о вакцине против желтой лихорадки см. пункт «Противопоказанное комбинированное применение»): риск генерализованной вакцинальной болезни с возможным летальным исходом. Такой риск повышен у пациентов уже получивших лечение первопричинного заболевания иммунодепрессантами. Рекомендуется использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (например, при полиомиелите).

Фенитоин (и, по экстраполяции, фосфенитоин): риск развития судорог из-за снижения абсорбции фенитоина из желудочно-кишечного тракта при приеме цитотоксического лекарственного средства или риск снижения эффективности цитотоксического лекарственного средства вследствие усиления фенитоином и фосфенитоином его печеночного метаболизма.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые необходимо учитывать

Витамин К: повышение риска тромбообразования и риска кровотечений при опухолевых заболеваниях. Кроме того, возможно взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и химиотерапевтическим средством. Необходим более частый контроль МНО (международное нормализованное отношение).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск увеличения токсичности антимитотического средства вследствие снижения его печеночного метаболизма при одновременном приеме с кларитромицином, эритромицином или телитромицином. Необходим клинический и лабораторный мониторинг. Необязательно использовать другой антибиотик. Кобицистат: повышение токсичности антимитотического средства вследствие снижения его печеночного метаболизма при одновременном приеме с кобицистатом. Необходим клинический мониторинг, а также может потребоваться корректировка дозы кобицистата.

Комбинированное применение, требующее особого внимания

Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус: чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Взаимодействия специфические для винкаалкалоидов

Нерекомендуемое комбинированное применение (см. раздел «Меры предосторожности»)

Итраконазол, поканазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов вследствие снижения их печеночного метаболизма при одновременном приеме с итраконазолом, позаконазолом или кетоконазолом.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые необходимо учитывать Ингибиторы протеазы: повышение токсичности винкаалкалоидов вследствие снижения их печеночного метаболизма при одновременном приеме с ингибиторами протеазы. Необходим клинический мониторинг, а также может потребоваться корректировка дозы винкаалкалоидов. Комбинированное применение, требующее особого внимания

Митомицин С: повышение риска легочной токсичности при одновременном приеме митомицина и винкаалкалоидов (см. раздел «Побочное действие»).

Поскольку винкаалкалоиды являются известными субстратами Р-гликопротеина, а также в связи с отсутствием специальных исследований, следует соблюдать осторожность при сочетании винорельбина с сильными модуляторами этих мембранных переносчиков.

Взаимодействия специфические для винорельбина

Поскольку CYP3A4 играет существенную роль в метаболизме винорельбина, комбинация с сильными ингибиторами этого изофермента может повысить концентрацию винорельбина в крови, а сочетание с сильными индукторами этого изофермента может понизить концентрацию винорельбина в крови (см. раздел «Меры предосторожности»).

Комбинация винорельбина с другими лекарственными средствами, известными своей токсичностью к костному мозгу, вероятно усиливает миелосупрессивные побочные действия. Фармакокинетическое взаимодействие при комбинации винорельбина с цисплатином на протяжении нескольких циклов лечения отсутствует. Тем не менее, частота возникновения гранулоцитопении, ассоциированной с комбинацией винорельбина и цисплатина, была выше, чем при использовании винорельбина в качестве монотерапии.

При проведении клинического исследования фазы I была предположена повышенная частота возникновения нейтропении 3/4 степени при совместном применении винорельбина внутривенно и лапатиниба. В этом исследовании рекомендованная доза внутривенной формы винорельбина составляла 22,5 мг/м2 в 1-ый и 8-ой день трехнедельной схемы в комбинации с ежедневным приемом 1000 мг лапатиниба. Такой тип комбинации должен назначаться с осторожностью.

Несовместимость

Не следует разводить винорельбин щелочными растворами из-за риска преципитации.

Не следует смешивать винорельбин с другими лекарственными средствами при полихимиотерапии.

Условия и срок хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Любые порции содержимого флакона или его смеси с растворителем, оставшиеся после использования, необходимо утилизировать.

По рецепту врача.

1 мл концентрата 10 мг/1 мл во флаконе из прозрачного стекла, герметически укупоренном резиновой пробкой, обжатом колпачком Flip-off. Один флакон с инструкцией по применению в картонной пачке.

5 мл концентрата 50 мг/5 мл во флаконе из прозрачного стекла, герметически укупоренном резиновой пробкой, обжатом колпачком Flip-off. Один флакон с инструкцией по применению в картонной пачке.

Заявитель

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия

Производитель

Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед

19, Индастриал Эреа, Бадди, Диет. Солан, (Х.П.) - 173 205, Индия

Адрес представительства компании в Республике Беларусь

Представительство Fresenius SE & Со. KGaA (Германия) в Республике Беларусь: 220036, г. Минск, ул. Р. Люксембург, 110, тел./факс: (017) 208-95-61