Невирпин: инструкция по применению

Таблетки 200 мг: таблетки белого цвета, овальные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой, с риской с одной стороны.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой содержит:

Активное вещество: невирапин 200 мг; вспомогательные вещества: коповидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный (аэросил А-300), магния стеарат, стеариновая кислота, сорбитол, тальк; оболочка: целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилметилцеллюлоза, кополивидон, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000), глицерил каприлокапрат, полидекстроза, титана диоксид (Е 171).

Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. КОД ATX: J05AG01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-1). Невирапин, соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического центра этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК полимеразы человека альфа-, бета-, гамма- или дельта-.

В клинических исследованиях невирапин ассоциировался с увеличением холестерина липопротеинов высокой плотности, а так же с улучшением соотношения общего уровня холестерина с уровнем липопротеинов высокой плотности, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, в отсутствии исследований по измерению риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ВИЧ при приеме невирапина, клиническое значение этих данных неизвестно. При выборе антиретровирусных препаратов, прежде всего, следует руководствоваться их противовирусной эффективностью.

Чувствительность ВИЧ in vitro:

Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. В последних исследованиях на лимфоцитах пуповинной крови человека и 293 клетках первичной почки человека значения ЕС50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.

Невирапин проявлял антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы М из А, В, С, D, F, G и Н, а так же циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01AE, CRF02_AG и CRF12_BF (среднее значение ЕС50 составляло 63 нмоль). Невирапин не проявлял антивирусное действие in vitro в отношении изолятов группы ОВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Невирапин в комбинации с эфавирензом продемонстрировал сильное противовирусное (ВИЧ-1) действие in vitro, усиливал действие ингибитора протеазы ритонавира или ингибитора слияния энфувиртида.

Активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, липонавиром, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром, а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином, была аддитивной или синергической.

Активность в отношении ВИЧ-1 невирапина подавлялась in vitro адефовиром (препарат против вируса гепатита В) и рибавирином (препарат против вируса гепатита С).

Снижение чувствительности к невирапину:

In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (в 100 - 250 раз) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ-1 в 181 и/или 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, не изменялось.

В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до >12 недель наблюдались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, выделенных у пациентов, получавших невирапин (n=24) или ВИРАМУН в комбинации с зидовудином (n=14). После монотерапии невирапином в течение 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 пациентов. У некоторых пациентов (самое ранее - через 2 недели после начала терапии) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, в 103, 106, 108, 181, 188 и 190 аминокислотных позициях.

К восьмой неделе монотерапии препаратом невирапином у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. У 19 из 24 (80%) пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, независимо от дозы.

Генотипический анализ пациентов, не получавших антиретровирусное лечение, с вирусологическим рецидивом (n=71) после приема невирапина один раз в день (n=25) или два раза в день (n=46) в комбинации с ламивудином и ставудином (исследование 2NN) в течение 48 недель показал, что изоляты от 8/25 и 23/46 пациентов соответственно имели одну или несколько мутации, ассоциированных с устойчивостью к ННИОТ: Y181C, К101Е, G190A/S, K103N, V106A/M, VI081, Y188C/L, A98G, F227L и M230L.

Генотипический анализ также проводился на изолятах 86 пациентов, не принимавших ранее антиретровирусных препаратов, прекративших участие в исследовании VERxVE (1100.1486) после вирусологической неудачи (рецидив, частичная ответная реакция), или в связи с нежелательными явлениями после приема препарата, или у которых во время исследования наблюдалось кратковременное увеличение вирусной нагрузки. Анализ образцов этих пациентов, принимавших невирапин два раза в день в комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином, показал, что изоляты 50 пациентов содержали мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину. Из 50 пациентов у 28 снизилась чувствительность к эфавирензу, а у 39 - к этравирину (чаще всего развивалась мутация Y181C). Наблюдаемые мутации были характерны для схемы лечения с невирапином.

Снижение чувствительности в исследованиях приема невирапина для предупреждения переда-

чи ВИЧ-1 от матери ребенку:

Мутации, обусловливающие устойчивость к невирапину, были обнаружены у 19% женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%).

При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 женщин (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 недель).

Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n=7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были.

В исследовании, в котором женщины, принявшие однократную дозу невирапина для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, в дальнейшем принимали невирапин в комбинации с другими антиретровирусными средствами. У 24% наблюдалась вирусологическая неудача; так же как и у 38% женщин с выявленной первоначальной ВИЧ-1 резистентностью к невирапину.

Проводилось исследование, в котором новорожденные от ВИЧ-инфицированных матерей получали либо плацебо, либо однократную дозу невирапина. После этого 30 ВИЧ-инфицированных новорожденных, 15 из которых вводился плацебо и 15 - невирапин, проходили лечение невирапином в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Через 6 месяцев терапии невирапином в комбинации с другими антиретровирусными средствами вирусологическая неудача наблюдалось гораздо чаще у детей, которым ранее вводилась однократная доза невирапина (10 из 15), чем у детей, получивших при рождении плацебо (1 из 15).

Комбинация другого антиретровирусного препарата с однократной дозой невирапина снижает уменьшение чувствительности к невирапину.

Перекрестная устойчивость:

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-«мишеней». Перекрестная устойчивость к делавирдину и эфавиренцу может возникать после вирусологической неудачи при приеме невирапина.

В зависимости от результатов проверки устойчивости может быть назначен режим лечения с этравирином.

Невирапин не следует применять в качестве монотерапии для лечения ВИЧ или добавлять в неэффективную схему лечения. Как и при приеме всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентные вирусы появляются быстро, когда невирапин назначается как монотерапия.

Выбор новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с невирапином должен учитывать возможность перекрестной устойчивости.

Фармакокинетика

Метаболизируется в печени с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, CYP2B6, а также путем глюкуронирования, с максимальной индукцией метаболизма, наблюдающейся в первые 2-4 недели. Выводится преимущественно почками. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК - ДНК - зависимой ДНК -полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческих альфа-, гамма- или дельта-ДНК полимераз. В комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество CD4+ -клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрестная резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Всасывание

Невирапин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет >90%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается приблизительно через 4 часа после внутреннего приема невирапина в однократной дозе 200 мг. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 60%.

Распределение

Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко, кровь плода. Концентрация действующего вещества в спинномозговой жидкости составляет 45 ± 5% от ее концентрации в плазме.

Поддается биотрансформации в печени с помощью фермента цитохрома Р450 с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Выведение

Около 81,3 ±11,1% препарата выводится почками, около 10,1 ± 1,5% - с калом. Менее чем 5% неизменного невирапина определяется в моче, остальное количество выводится в виде глюкуронидных коньюгатов гидроксилированных метаболитов.

Период полувыведения после однократного приема 200 мг невирапина составляет 45 часов, при курсовом применении уменьшается до 25-30 часов. Не кумулирует в организме.

Данные клинических исследований

Взрослые

Невирапин быстро абсорбируется после приема внутрь (более 90%). Абсолютная биодоступность у 12 здоровых взрослых после приема одной дозы составляла 93±9% (среднее ± СО) для таблеток 59 мг и 91±8% для перорального раствора. Сmах после приема однократной дозы 200 мг невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного применения препарата в диапазоне доз 200-400 мг наблюдалось линейное увеличение Сmах невирапина в плазме крови. Минимальная равновесная концентрация невирапина 4,5±1,9 мкг/мл (17±7 мкмоль) (n=242) достигались при приеме 400 мг.

Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После в/в введения здоровым взрослым кажущийся Vd невирапина составлял 1,21 ±0,09 л/кг, что дает основание полагать, что невирапин имеет широкое распределение в организме человека. Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45% (±5%) от концентрации в плазме крови; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Исследования in vivo на человека и исследование in vitro на микросомах печени человека показали, что невирапин активно биотрансформируется в печени при изоферментов системы цитохрома Р450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Исследования in vitro продемонстрировали, что процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.

В исследованиях массового баланса/экскреций у 8 здоровых добровольцев мужского пола с приведением в стабильное состояние дозированным приемом невирапина по 200 мг дважды в день с последующей однократной дозой 50 мг 14С-невирапина около 91,4 ± 10,5% изотопно- меченной дозы выводилось с мочой (81,3 ± 11,1%), с калом - 10,1 ± 1,5%. Больше 80% радиоактивности в моче приходилось на конъюгацию с глюкуронидами гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и выведение с мочой представляют основной путь биотрансформации невирапина и его выведения. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизменным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Было показано, что невирапин способен индуцировать изоферментные системы цитохрома Р450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1,5-2 кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 мг двукратно в течение 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного Т1/2 с 45 ч при приеме однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200 - 400 мг.

Пол: в многонациональном 2NN исследовании проводилось изучение фармакокинетики на 1077 пациентах, из которых 391 были женщины. У женщин клиренс невирапина был ниже на 13,8% по сравнению с мужчинами. Данное отличие не является клинически существенным. Так как ни масса тела, ни индекс массы тела не влияют на клиренс невирапина, разница в зависимости от пола не может быть объяснена массой тела.

Фармакологические параметры невирапина у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, по- видимому, не изменяются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 лет) или этнической принадлежности (негроидная, латиноамериканская, европеоидная). Данная информация получена из обобщенных данных по нескольким клиническим испытаниям.

Почечная дисфункция: проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у 23 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50 - 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК 30- 50 мл/мин) и тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у 8 пациентов с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики невирапина.

Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составляющего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапина - 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме крови. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. С другой стороны, пациенты, КК у которых составляет более 20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина.

Дисфункция печени: проводилось исследование при равновесной концентрации с участием 46 пациентов с фиброзом печени легкой, средней и тяжелой степени. Пациенты проходили лечение антиретровирусными препаратами, в т.ч. принимал таблетки невирапина 200 мг дважды в день минимально в течение 6 недель до забора анализов для анализа фармакокинетических параметров. Средняя продолжительность терапии составляла 3,4 года. По результатам данного исследования фармакокинетика невирапина и 5 метаболитов при многократном приеме препарата не изменялась.

Однако у около 15% пациентов с фиброзом печени минимальные концентрации невирапина составляли 9,000 нг/мл (в 2 раза больше обычных средних минимальных концентраций). Пациенты с нарушениями функции печени должны тщательно наблюдаться на появление признаков токсического действия препарата.

В исследовании фармакокинетики при приеме однократной дозы 200 мг невирапина на ВИЧ - отрицательных пациентах с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, наблюдалось значительное увеличение AUC невирапина у одного пациента с асцитом, что позволяет предположить, что пациенты с ухудшающейся функцией печени и асцитом могут накапливать невирапин в системе кровообращения.

В связи с тем, что невирапин вызывает собственный метаболизм при многократном применении, исследование с однократной дозой может не отражать влияния нарушения функции печени на фармакокинетику при многократном приеме препарата.

Дети

Данные по фармакокинетике невирапина были получены из двух основных источников: испытание в течение 48 недель в Южной Африке, в котором принимали участие 123 ВИЧ-1- положительных пациента, ранее не принимавшие антиретровирусные препараты, в возрасте от 3 месяцев до 16 лет; и сводный анализ пяти протоколов Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), в которых участвовали 495 пациента в возрасте от 14 дней до 19 лет.

Результаты испытания в течение 48 недель в Южной Африке подтвердили, что дозы невирапина 4/7 мг/кг и 150 мг/м2 хорошо переносятся, являются эффективными при лечении пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты. На 48-й неделе в группах с обеими дозировками отмечалось значительное улучшение числа (%) CD4 + клеток. Более того, оба режима дозирования были эффективными для сокращения вирусной нагрузки. В данном исследовании не было выявлено неожиданных данных по безопасности.

Данные по фармакокинетике для 33 пациентов (в возрасте 0,77 - 13,7 лет) при интенсивном отборе образцов для анализа продемонстрировали, что после перорального приема клиренса невирапина увеличивался с увеличением возраста в соответствии с увеличением площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м2 два раза в день (после двухнедельного первоначального периода приема 150 мг/м2 один раз в день) являлась средним геометрическим или средней минимальной концентрацией невирапина от 4 до 6 мкг/мл. Наблюдаемые минимальные концентрации невирапина были сопоставимы для двух режимов дозирования.

Сводный анализ протоколов PACTG позволил провести оценку детей в возрасте менее 3 месяцев (n=17), участвовавших в этих исследованиях. Полученные концентрации невирапина в плазме крови были в пределах интервала, наблюдаемого у взрослых и детей старшего возраста, но более существенно отличались внутри группы, особенно у двухмесячных детей.

ВИЧ-инфекция, вызванная ВИЧ-1, в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

Способ применения и режим дозирования

Внутрь, независимо от приема пищи, взрослым и детям старше 16 лет (или с массой тела более 50 кг или площадью поверхности тела более 1,25 м2) в комбинации с не менее чем двумя антиретровирусными лекарственными средствами, ежедневно, по 200 мг/сут в один прием в течение 14 дней, затем по 200 мг 2 раза в сутки.

При ХПН с КК менее 20 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с ХПН, которым проводится диализ, после процедуры назначается дополнительно 200 мг. При легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Режим дозирования у лиц старше 65 лет не установлен. При появлении сыпи в течение первых 14 дней приема, переход на дозу 200 мг 2 раза в сутки откладывают до исчезновения сыпи, однако более 28 дней невирапин в дозе 200 мг/сут не применяют (требуется подбор альтернативной терапии). Перерыв в приеме невирапина

более 7 дней требует начального 14-дневного приема в дозе 200 мг/сут.

Детям в возрасте старше 2 недель лекарственное средство назначается только в виде раствора для

приема внутрь. Детям от 2 месяцев до 8 лет начальная доза - 4 мг/кг 1 раз в день, в течение 2 недель с последующим увеличение дозы до 7 мг/кг 2 раза в сутки; старше 8 лет - 4 мг/кг 1 раз в день, в течение 2 недель, затем 4 мг/кг 2 раза в день.

Максимальная суточная доза в любой возрастной группе - 400 мг.

Часто: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна.

Со стороны органов кроветворения: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гепатит; нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь; нечасто - крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно - двигательного аппарата: часто миалгия; нечасто - артралгия.

Аллергические реакции: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, анафилактические реакции.

Лабораторные показателей: часто - нарушение функциональных проб печени (повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ и гипербилирубинемия). Прочие: часто - лихорадка, усталость. Постмаркетинговый опыт: тяжелый гепатит, печеночная недостаточность, поражение почек. На фоне комбинированной антиретровирусной терапии отмечались перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и не периферии и ее увеличение в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез);