Котеллик : инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кобиметиниба гемифумарат - 22.20 мг, что эквивалентно 20 мг кобиметиниба.

Вспомогательные вещества с известным эффектом:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 36.48 мг лактозы моногидрата.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте «Перечень вспомогательных веществ».

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «СОВ».

Препарат Котеллик показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAF V600 мутацией в комбинации с вемурафенибом (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Режим дозирования и способ применения

Лечение лекарственным препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Перед началом такого лечения пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один раз в сутки.

Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами. Каждая доза препарата состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении (перерыв в лечении с 22 по 28 день). Каждый последующий цикл лечения препаратом Котеллик должен начинаться по истечении 7- дневного перерыва в лечении.

Информацию о дозировке вемурафениба можно найти в инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности (см. Таблицу 1 ниже).

Пропущенные дозы

Если доза пропущена, она может быть принята за 12 часов до предполагаемой следующей дозы с целью сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.

Изменение дозы

Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента. Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба.

Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять. После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.

В Таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик.

Таблица 1. Общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик

Степень тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ)*	Рекомендованная доза препарата Котеллик
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Без снижения дозы.Продолжение приема препарата Котеллик в дозе 60 м г один раз в сутки (3 таблетки).
Степень 2 (непереносимая) или степень 3/4
1 проявление	Прерывание лечения до снижения степени тяжести нежелательных явлений ≤ 1, возобновление терапии в дозе 40 мг один раз в сутки (2 таблетки).
2 проявление	Прерывание лечения до снижения степени тяжести нежелательных явлений ≤ 1, возобновление терапии в дозе 20 мг один раз в сутки (1 таблетка).
3 проявление	Рассмотреть прекращение лечения.

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0 (СТС-АЕ).

Рекомендации по изменению дозы при кровотечении

Кровотечения, соответствующие 4 степени тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ) или кровоизлияния в мозг: лечение препаратом Котеллик следует приостановить. В случае если кровотечение было вызвано приемом препарата Котеллик, лечение необходимо полностью отменить.

Кровотечения, соответствующие 3 степени тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ): прием препарата Котеллик следует приостановить на период проведения оценки во избежание любых потенциальных воздействий на кровотечение. Данных по эффективности изменения дозы препарата Котеллик при возникновении кровотечения нет. При рассмотрении вопроса о возобновлении лечения препаратом Котеллик необходимо провести клиническую оценку. При наличии клинических показаний можно продолжить прием вемурафениба после отмены лечения препаратом Котеллик.

Изменение дозы при развитии дисфункции левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2. Рекомендованное изменение дозы препарата Котеллик у пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным показателем

Пациент	Показатель ФВЛЖ	Рекомендованное изменение дозы препарата Котеллик	Показатель ФВЛЖ после перерыва в лечении	Рекомендованная суточная доза препарата Котеллик
Без симптомов	≥ 50% (или 40-49% и снижение < 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Продолжить лечение в принимаемой дозе	Не применимо	Не применимо
	< 40% (или 40-49% и снижение ≥ 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Прервать лечение на 2 недели	снижение < 10% абсолютного показателя от исходного уровня	1 проявление: 40 мг
				2 проявление: 20 мг
				3 проявление: полная отмена
			< 40% (или снижение ≥ 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Полная отмена
С симптомами	Не применимо	Прервать лечение на 4 недели	Без симптомов и снижение < 10% абсолютного показателя от исходного уровня	1 проявление: 40 мг
				2 проявление: 20 мг
				3 проявление: полная отмена
			Без симптомов и <40% (или снижение ≥ 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Полная отмена
			С симптомами, независимо от ФВЛЖ	Полная отмена

При изменении дозы препарата Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено при наличии клинических показаний.

Рекомендации по изменению дозы при рабдомиолизе и повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Рабдомиолиз или повышение КФК, сопровождающееся симптомами

Лечение препаратом Котеллик следует приостановить. Если рабдомиолиз или симптоматическое повышение уровня КФК не были купированы в течение 4 недель, лечение препаратом Котеллик необходимо полностью отменить.

Если тяжесть явления уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель, по клиническим показаниям лечение препаратом Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг. Необходим тщательный мониторинг за состоянием пациента. Прием вемурафениба можно продолжить после изменения дозы препарата Котеллик.

Бессимптомное повышение уровня КФК

Степень 4: лечение препаратом Котеллик следует приостановить. Если после прекращения приема препарата степень повышения КФК не снизится до ≤ 3 в течение 4 недель, лечение препаратом Котеллик необходимо полностью отменить.

При снижении степени повышения КФК до ≤ 3 в течение 4 недель и при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллик можно возобновить в дозе, сниженной на 20 мг и проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Прием вемурафениба можно продолжить после изменения дозы препарата Котеллик.

Степень ≤ 3: в случае исключения рабдомиолиза изменение дозы препарата Котеллик не требуется.

Изменение дозы препарата Котеллик при применении в комбинации с вемурафенибом

Отклонения лабораторных показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

3 степень тяжести: следует продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями. Пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤ 1 степени тяжести в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤ 1 степени тяжести в течение 4 недель или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤ 2 степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.

В случае развития фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥ 3 степени: Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤ 1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик. Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба. Пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик, так и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи:

≤ 2 степени (переносимой) ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;

2 степени (непереносимой) или ≥ 3 степени акнеформной сыпи: необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик согласно Таблице 1. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний);

2 степени (непереносимой) или ≥ 3 степени неакнеформной или макулопапулезной сыпи: лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы по клиническим показаниям. Лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена. Пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Удлинение интервала QT

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению вемурафениба (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») для изменения дозы вемурафениба. При комбинированной терапии с препаратом вемурафениб не требуется изменение дозы препарата Котеллик.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Котеллик у пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным фармакокинетического анализа (см. раздел «Фармакокинетические свойства») у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Данные о безопасности и эффективности препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены, воздействие не может быть исключено. Препарат Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек должен использоваться с осторожностью.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени могут иметь повышенную концентрацию несвязанного кобиметиниба в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Отклонение лабораторных показателей функции печени может происходить на фоне приема препарата Котеллик, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с любой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты не европеоидной расы

Безопасность и эффективность препарата Котеллик для представителей не европеоидной расы не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Котеллик предназначен для перорального приема. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу и к другим вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Особые указания и меры предосторожности при применении

Перед началом приема препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF

Данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее получали ингибитор BRAF, ограничены. Данные продемонстрировали, что у таких пациентов эффективность комбинации будет ниже (смотри раздел «Фармакодинамические свойства»). Следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в группе пациентов, которая ранее получала ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Оценка безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой при наличии BRAF V600 мутации с метастазами в головной мозг не проводилась. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Кровотечение

Возможны случаи кровотечения, включая массивные кровотечения (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами»).

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития кровотечения, например, с метастазами в головной мозг, и/или пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, повышающие риск возникновения кровотечения (включая антитромбоцитарные или антикоагулянтные препараты). Рекомендации при кровотечении смотрите в разделе «Режим дозирования и способ применения».

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая препарат Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого проявления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤ 1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. Таблицу 1 в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Нарушение фракции выброса левого желудочка

У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя (см. раздел «Нежелательные реакции»). Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-13 месяцев).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Все пациенты должны проходить оценку ФВЛЖ приблизительно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель после возобновления терапии со сниженной дозой препарата Котеллик, а затем по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы или ниже 50% не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получающих препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, или вемурафениб в качестве монотерапии, могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени (пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, наблюдались отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности, увеличение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ) (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще при наличии клинических показаний (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Рабдомиолиз и повышение уровня КФК

Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Котеллик (см. раздел «Нежелательные реакции»).

В случае выявления рабдомиолиза лечение препаратом Котеллик следует приостановить и отслеживать уровни КФК и другие симптомы до разрешения. В зависимости от тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Повышение КФК 3-й и 4-й степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, также отмечено у пациентов, получавших препарат Котеллик с вемурафенибом в ходе клинических исследований (см. раздел «Нежелательные реакции»). Медиана времени до первого повышения КФК 3-й или 4-й степени составила 16 дней (диапазон: от 11 дней до 10 месяцев); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (диапазон: от 2 дней до 15 месяцев).

Уровни КФК и креатинина сыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, и затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям. При увеличении уровня КФК следует оценить признаки и симптомы рабдомиолиза или установить другие причины. В зависимости от тяжести симптомов и степени увеличения уровня КФК может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Диарея

У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥ 3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥ 3 степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤ 1 степени. При возобновлении диареи ≥ 3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба. (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Непереносимость лактозы

Лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом в каждом отдельном случае, превышает ли польза возможные риски.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Котеллик одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в Таблице 1, в разделе «Режим дозирования и способ применения».

Удлинение интервала QТ

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата вемурафениб (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб

Ингибиторы CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется CYP3A. У здоровых субъектов в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что величина взаимодействия у пациентов может быть ниже.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов CYP3A4 включают ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок, но не ограничиваются этим списком. Если нельзя избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (до 7 дней и меньше) применения мощных ингибиторов CYP3A, следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом на время приема такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб, но не ограничиваются этим списком. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы CYP3A4

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение воздействия кобиметиниба. Таким образом, следует избегать одновременного применения умеренных и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный). В качестве альтернативы необходимо рассмотреть возможность применения лекарственных средств с отсутствующей или минимальной индукцией CYP3A. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами CYP3A.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

Влияние кобиметиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) в плазме и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) не менялись в присутствии кобиметиниба.

Субстраты CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором CYP1A2 in vitro, и поэтому снижает воздействие субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось и клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафениб

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не требуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных средств

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и ОСТ1, однако является слабым ингибитором данных транспортеров. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Фертильность, беременность и лактация

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Котеллик и в течение, как минимум, трех месяцев после прекращения лечения рекомендуется использовать два эффективных метода контрацепции, например, презерватив или другой барьерный метод со спермицидом, при наличии такового.

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Препарат Котеллик не следует использовать во время беременности за исключением тех случаев, когда имеется явная необходимость его применения и были тщательно взвешены польза для матери и риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость лечения препаратом для матери.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. У животных исследований на фертильность не проводилось, однако известно о нежелательном воздействии на женские половые органы (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клиническая значимость этого неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Котеллик обладает небольшим влиянием на способность вождения транспортных средств и управления механизмами. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»). Пациентам в случае нарушений со стороны зрения или других нежелательных реакций, влияющих на их способность, не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами.

Нежелательные реакции

Краткое описание профиля безопасности

В исследовании GO28141 была оценена безопасность препарата Коттелик в комбинации с вемурафенибом у 247 пациентов с распространенной меланомой с BRAF V600 мутацией. Медиана времени до наступления первого нежелательного явления ≥ 3 степени тяжести составила 0.6 месяца в группе, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, и 0.8 месяца в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом.

В исследовании N025395 также была оценена безопасность препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у 129 пациентов с распространенной меланомой с BRAF V600 мутацией. Профиль безопасности в исследовании N025395 согласуется с наблюдаемым профилем безопасности в исследовании GO28141.

В исследовании GO28141 наиболее распространенными нежелательными реакциями (> 20%), наблюдаемыми с более высокой частотой в группе пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, были диарея, сыпь, тошнота, гипертермия, фоточувствительность, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями (> 20%), наблюдаемыми с более высокой частотой в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с вемурафенибом, были артралгия, алопеция и гиперкератоз. Усталость наблюдалась с аналогичной частотой в обеих группах исследования.

Все нежелательные явления, связанные с терапией вемурафенибом, описаны в инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Табличный список нежелательных реакций

Нежелательные реакции основываются на результатах многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (GO28141), в котором оценивали безопасность и эффективность препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с монотерапией вемурафенибом у ранее не получавших терапии пациентов с неоперабельной местно-распространенной (стадия IIIс) или метастатической меланомой (стадия IV) с BRAF V600 мутациями.

Частота возникновения нежелательных реакций базируется на анализе данных о нежелательных реакциях у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом с медианой наблюдения 11.2 месяцев (дата среза 19 сентября 2014 года).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата у пациентов с меланомой, перечислены ниже по классам систем органов медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA), частоте и степени тяжести. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто ≥ 1 /1000 до < 1/100

Редко ≥ 1/10000 до < 1/1000

Очень редко < 1/10000

В Таблице 3 приведены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Котеллик. Внутри каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести и были сообщены в соответствии с NCI-CTCAE V 4.0 (критерии общей токсичности Национального института рака США) для оценки токсичности в исследовании GO28141.

Таблица 3. Нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом в исследовании GO28141^

Класс системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		базальноклеточный рак, плоскоклеточная карцинома кожи**, кератоакантома**
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия
Нарушения со стороны органа зрения	серозная ретинопатияа, нарушение четкости зрения	снижение остроты зрения
Нарушения со стороны сосудов	повышение артериального давления, кровотечение*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, тошнота, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	фоточувствительностьb, сыпь, макулопапулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз**
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Пирексия, озноб
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани			рабдомиолиз***
Лабораторные и инструментальные данные	повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гаммаглутам ил транспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ)	снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина в крови

^Дата среза 19 сентября 2014 г.

* Пожалуйста, см. параграф «Кровотечение» в разделе «Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям».

** Пожалуйста, см. параграф «Плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома и гиперкератоз» в разделе «Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям».

*** Пожалуйста, см. параграф «Рабдомиолиз» в разделе «Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям».

а Включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

b включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный лепмятит актинический эластоз.

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). В группе пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до первого появления нежелательной реакции составила 6.1 месяца.

Большинство случаев относились к 1 или 2 степени и были несерьезными. Большая часть случаев была купированы без изменения дозы препарата Котеллик. Сообщалось о случаях массивного кровотечения (включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение) в пострегистрационный период. Риск возникновения кровотечения может быть повышен при одновременном приеме антитромбоцитарных или антикоагулянтных препаратов. В случае появления кровотечения проводится лечение по клиническим показаниям (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза в пострегистрационный период. Симптомы и признаки рабдомиолиза требуют правильной клинической оценки и лечения по показаниям вместе с модификацией дозы либо отменой препарата Котеллик в соответствии с тяжестью нежелательной реакции (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥ 3 степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥ 3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥ 3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома и гиперкератоз

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом, реже регистрировали плоскоклеточную карциному кожи (всех степеней: 3% по сравнению с 13%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом, реже регистрировали кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом, реже регистрировали гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. Таблицу 1 в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Отклонения лабораторных показателей

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получавших Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно АЛТ, ACT, ЩФ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще при наличии клинических показаний (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось в группе при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с группой, получавшей плацебо с вемурафенибом в исследовании GO28141 (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп исследования.

В Таблице 4 приведены частоты измеренных отклонений лабораторных показателей печени и повышенной креатинфосфокиназы для всех степеней тяжести и степени тяжести 3-4.

Таблица 4. Показатели функции печени и другие лабораторные показатели, наблюдаемые в исследовании GO28141 III фазы

Изменения в лабораторных данных	Кобиметиниб плюс вемурафениб (n = 247) (%)		Плацебо плюс вемурафениб (n = 246) (%)
	Все степени тяжести	Степень тяжести 3-4	Все степени тяжести	Степень тяжести 3-4
Исследования функции печени
Повышение уровня ЩФ	69	7	55	3
Повышение уровня АЛТ	67	11	54	5
Повышение уровня ACT	71	7	43	2
Повышение уровня гамма-ГТ	62	20	59	17
Повышение билирубина в крови	33	2	43	1
Другие отклонения лабораторных показателей
Повышение КФК крови	70	12	14	< 1

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

В исследовании фазы III препарата Котеллик в комбинации с Вемурафенибом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (n = 247), 183 пациентов (74%) находились в возрасте < 65 лет, и 44 пациента (18%) находились в возрасте 65-74 года, 16 (6%) находились в возрасте 75-84 года, и 4 пациента (2%) находились в возрасте ≥ 85 лет. Доля пациентов, у которых проявились нежелательные явления (АЕ), была одинаковой у пациентов в возрасте < 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов ≥ 65 лет было отмечено больше серьезных нежелательных явлений (SAEs) и нежелательных явлений, повлекших за собой досрочное прекращение терапии, чем среди пациентов в возрасте < 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. О пациентах с тяжелой почечной недостаточностью данные ограничены. Препарат Котеллик следует принимать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточность.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел “Фармакокинетическіе свойства”).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.

Передозировка

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Котеллик, не существует.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы; код ATX: L01XE38.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Кобиметиниб - это обратимый, селективный, аллостерический ингибитор для перорального приема, который блокирует сигнальные пути митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) путем воздействия на митоген-активируемую киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (МЕК) 1 и МЕК 2, что приводит к ингибированию фосфорилирования киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуцированную сигнальными путями МАРК через ингибирование сигнального узла МЕК 1/2.

В доклинических моделях, комбинация кобиметиниба и вемурафениба показала, что при одновременном нацеливании на мутированные BRAF V600 белки и МЕК белки в клетках меланомы, сочетание двух продуктов ингибирует сигнальные пути МАРК через МЕК 1/2, что приводит к более сильному ингибированию внутриклеточных сигналов и снижению пролиферации опухолевых клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

Данные о безопасности или эффективности препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с поражением центральной нервной системы метастазами или у пациентов со злокачественной меланомой некожной локализации отсутствуют.

Исследование GO28141 (coBRIM)

Исследование GO28141 представляет собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III, целью которого была оценка безопасности и эффективности препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с монотерапией вемурафенибом, у ранее не получавших лечение пациентов с неоперабельной местно-распространенной (стадия IIIс) или метастатической меланомой (IV стадия) с BRAF V600 мутацией.

В исследование GO28141 были включены только пациенты со статусом 0 и 1 по ECOG. Пациенты с общим статусом 2 или выше по ECOG были исключены из исследования.

После подтверждения мутации BRAF V600 с использованием теста cobas® 4800 BRAF V600, 495 пациентов, ранее не получавших лечение, с неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой были рандомизированы на группы и получали:

Плацебо один раз в сутки с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла терапии и 960 мг вемурафениба два раза в сутки с 1 по 28 день, или

Котеллик 60 мг раз в сутки с 1 по 21 день каждого 28 дневного цикла терапии и 960 мг вемурафениба два раза в сутки с 1 по 28 день.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая исследователем (INV). Вторичная конечная точка эффективности включала общую выживаемость (ОВ), частоту объективных ответов, длительность ответа (ДО), оцениваемые исследователем, а ВВП оценивалась независимым органом (IRF).

Основные исходные характеристики включали: 58% пациентов были мужского пола, медиана возраста составила 55 лет (диапазон от 23 до 88 лет), у 60% была метастатическая меланома М1с стадии. Доля пациентов с повышенным уровнем ЛДГ в группе, получавшей кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом составила 43.0%, а в группе получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом - 46.3%.

В исследовании GO28141 89 пациентов (18.1%) были в возрасте 65-74 лет, 38 пациентов (7.7%) были в возрасте 75-84 лет и 5 пациентов (1.0%) были в возрасте 85 лет и старше.

Результаты эффективности обобщены в Таблице 5.

Таблица 5. Результаты эффективности, полученные в исследовании GO28141 (coBRIM)

	Котеллик + вемурафениб N=247	Плацебо + вемурафениб N=248
Первичная конечная точкаa,f
Выживаемость без прогрессирования	(ВВП)
Медиана (месяцев) (95% ДИ)	12.3(9.5, 13.4)	7.2(5.6, 7.5)
Отношение рисков (95% ДИ)b	0.58 (0.46; 0.72)
Основные вторичные конечные точкиa,f
Общая выживаемость (ОВ)g
Медиана (месяцев) (95% ДИ)	22.3(20.3, NE)	17.4 (15.0, 19.8)
Отношение рисков (95% ДИ)b	0.70 (95% ДИ: 0.55, 0.90)(р-величина = 0.0050е)
Частота объективных ответов (ЧОО)	172 (69.6%)	124 (50.0%)
(95% ДИ) для ЧООc	(63.5%, 75.3%)	(43.6%, 56.4%)
Разница в ЧОО % (95% ДИ)d	19.6(11.0, 28.3)
Наилучший общий ответ
Полный ответ	39(15.8%)	26(10.5%)
Частичный ответ	133 (53.8%)	98 (39.5%)
Стабилизация заболевания	44(17.8%)	92 (37.1%)
Длительность ответа (ДО)
Медиана ДО (месяцев) (95% ДИ)	13(11.1, 16.6)	9.2(7.5, 12.8)

а Оценено и подтверждено исследователем (INV), используя REC1ST версии 1.1

b Стратифицированный анализ по географическим регионам и классификации метастазирования (стадия заболевания)

с Используя метод Клоппера-Пирсона

d Используя метод Хаук-Андерсона

е Значение ОВ р-величина (0.0050) пересекло предварительно определенную границу (р-величина < 0,0499)

fДата среза для данного обновленного анализа ВВП и основных вторичных конечных точек ЧОО, наилучшего общего ответа и ДО 16 января 2015г. Медиана наблюдения составила 14.2 месяца.

g Дата среза для окончательного анализа ОВ 28 августа 2015 г. и медиана наблюдения составила 18.5 месяцев.

Финальный анализ результатов исследования GO28141 был проведен в день завершения сбора данных, а именно 09 мая 2014 года. Значительное улучшение первичной конечной точки - ВБП, оцененной исследователем, наблюдалось у пациентов из группы, получавшей Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с группой пациентов, получавшей плацебо плюс вемурафениб (см. Рисунок 1). 1-годичная и 2-годичная общая выживаемость у пациентов из группы, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с группой пациентов, получавшей плацебо плюс вемурафениб составила 75% и 48%, соответственно.

Рисунок 1. График кривой выживаемости без прогрессирования, полученной по методу Каплана-Мейера (INV) - все включенные в исследование пациенты, принявшие хотя бы одну дозу того или иного препарата (дата среза данных: 28 августа 2015 года).

Рисунок 2. График "форест-плот" отношения рисков выживаемости без прогрессирования - все включенные в исследование пациенты, принявшие хотя бы одну дозу того или иного препарата (дата среза данных: 28 августа 2015 года)

С использованием EORTC опросника по качеству жизни - Core 30 (QLQ-C30) было оценено глобальное состояние здоровья/связанное со здоровьем качество жизни пациента. Показатели всех жалоб и большинства симптомов (потеря аппетита, запор, бессонница, тошнота и рвота, одышка, боль, усталость) показали, что изменение среднего значения от исходного уровня было сходно между двумя группами лечения и не продемонстрировали клинически значимых изменений (все показатели были ≤ 10 баллов от исходного уровня).

Исследование N025395 (BRIM7)

Эффективность препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом была оценена в исследовании lb фазы N025395; это исследование было разработано для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности препарата Котеллик у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAFV600 мутацией (подтвержденной по тесту cobas® 4800 BRAF V600).

В этом исследовании терапию препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом получали 129 пациентов: 63 пациента никогда ранее не получали терапию ингибитором BRAF (BRAFi) и 66 пациентов с развитием прогрессирования на предыдущей терапии вемурафенибом. Из 63 пациентов, ранее не получавших BRAFi, 20 пациентов ранее получали системную терапию для лечения распространенной меланомы (80%), в большинстве случаев это была иммунотерапия.

Результаты исследования N025395 у пациентов, ранее не получавших BRAFi, в целом сходны с результатами исследования GO28141. Из числа пациентов, ранее не получавших BRAFi (n = 63) частота объективных ответов достигала 87%, в том числе полный ответ был достигнут у 16% пациентов. Медиана длительности ответа составила 14.3 месяцев. Медиана ВВП у пациентов, ранее не получавших BRAFi, составила 13.8 месяцев, медиана продолжительности наблюдения 20.6 месяцев.

Среди пациентов, которые прогрессировали на вемурафенибе (n = 66), частота объективных ответов составила 15%. Медиана длительности ответа составила 6.8 месяца. Медиана ВБП для пациентов, которые прогрессировали на вемурафенибе, составила 2.8 месяца, медиана продолжительности наблюдения 8.1 месяцев.

У пациентов, которые ранее не получали терапию ингибиторами BRAF, медиана общей выживаемости составила 28.5 месяцев (95% ДИ 23.3-34.6). У пациентов, которые прогрессировали на терапии ингибиторами BRAF, медиана общей выживаемости составила 8.4 месяцев (95% ДИ 6.7-11.1).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отклонило обязательство представления результатов исследований препарата Котеллик в одной или нескольких подгруппах детей со злокачественными солидными опухолями (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» для получения информации о применении препарата у детей).

Фармакокинетические свойства

Абсорбция

После перорального приема 60 мг у онкологических больных, кобиметиниб показал умеренную скорость всасывания со средним Тmах 2.4 часа. Средние Сmах и AUC0-24 были 273 нг/мл и 4340 нг.ч/мл, соответственно. Средний коэффициент накопления в равновесном состоянии составил приблизительно 2.4. Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 3.5 ~ до 100 мг.

У здоровых субъектов абсолютная биодоступность кобиметиниба составляет 45.9% (90% ДИ: 39.7%, 53.1%). Было проведено исследование баланса масс с участием здоровых субъектов, результаты показали, что кобиметиниб широко метаболизируется и выводится с калом. Доля всасывания составляла ~88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.

У здоровых субъектов фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при применении после приема пищи (с высоким содержанием жира) по сравнению с применением натощак. Поскольку пища не изменяет фармакокинетики кобиметиниба, его можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

In vitro кобиметиниб на 94.8% связывается с белками плазмы крови человека. Предпочтительное связывание с эритроцитами не наблюдалось (соотношение крови и плазмы 0.93).

У здоровых испытуемых после в/в введения 2 мг объем распределения составил 1050 л. По результатам фармакокинетического анализа у онкологических больных наблюдаемый объем распределения составил 806 л.

In vitro кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. Неизвестно, проникает ли кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Окисление CYP3A и глюкуронизация UGT2B7 являются основными путями метаболизма кобиметиниба. Кобиметиниб обнаруживается в виде активной субстанции в плазме. В плазме не обнаруживаются окислительные метаболиты, превышающие 10% от общего числа циркулирующих меченных или специфических метаболитов человека. Лекарственное средство обнаруживается в фекалиях и моче в неизменном виде в 6.6% и 1.6% от введенной дозы, соответственно, что свидетельствует о том, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. In vitro данные указывают на то, что кобиметиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТЗ или ОСТ2.

Элиминация

В исследовании баланса масс у здоровых субъектов характеризировали кобиметиниб и его метаболиты. В среднем 94% от дозы выделялось в течение 17 дней. Кобиметиниб широко метаболизируется и выводится с калом.

После внутривенного введения 2 мг кобиметиниба, средний плазменный клиренс (CL) составил 10.7 л/ч. После перорального приема 60 мг у онкологических пациентов средний наблюдаемый клиренс составил 13.8 л/ч.

Средний период полувыведения после перорального приема кобиметиниба был 43.6 часов (диапазон: 23.1 до 69.6 часов). Таким образом, полное выведение из системного кровообращения после прекращения лечения кобиметинибом может занять до 2-х недель.

Особые клинические группы

На основании фармакокинетического анализа можно сделать вывод, что пол, раса и этническая принадлежность, исходные показатели по ECOG, почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства кобиметиниба. Исходный возраст и масса тела были идентифицированы как статистически значимые коварианты клиренса кобиметиниба и объема распределения, соответственно. Тем не менее, анализ чувствительности показывает, что ни одна из этих ковариант не имела клинически значимого влияния при стационарном режиме воздействия.

Пол

На основании фармакокинетического анализа, включающего 210 женщин и 277 мужчин, было показано, что пол не оказывает статистически значимый эффект на фармакокинетические свойства кобиметиниба.

Пожилые пациенты

На основании фармакокинетического анализа, включающего 133 пациента ≥ 65 лет, было показано, что возраст не оказывает статистически значимый эффект на фармакокинетические свойства кобиметиниба.

Почечная недостаточность

На основании доклинических данных и результатах исследования баланса масс, кобиметиниб практически не метаболизируется в почках. Никаких официальных фармакокинетических исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Результаты фармакокинетического анализа, в котором использованы данные 151 пациента с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60-90 мл/мин), 48 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), и 286 пациентов с нормальной функцией (КК ≥ 90 мл/мин), показывают, что КК значительно не влияет на активность кобиметиниба. Результаты фармакокинетического анализа показывают, что нарушение функции почек от легкой до умеренной степени тяжести не влияет на активность кобиметиниба. О пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек есть лишь минимальные данные.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика кобиметиниба была оценена у 6 пациентов с легким нарушением функции печени (Child Pugh А), у 6 пациентов с умеренным нарушением функции печени (Child Pugh В), у 6 пациентов с тяжелым нарушением функции печени (Child Pugh С) и у 10 здоровых испытуемых. Системная общая экспозиция после однократной дозы кобиметиниба была сопоставима у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени и у здоровых субъектов, в то время как пациенты с тяжелым нарушением функции печени имели более низкие показатели экспозиции кобиметиниба (AUC0-∞, геометрическое среднее соотношение 0.69 по сравнению со здоровыми субъектами), что не считалось клинически значимым. Экспозиция несвязанного кобиметиниба была схожа у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени и у здоровых субъектов, в то время как пациенты с тяжелым нарушением функции печени имели примерно в 2 раза большую экспозицию (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Дети

Исследования фармакокинетики кобиметиниба у детей не проводились.

Данные доклинической безопасности

Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились. Стандартные исследования генотоксичности кобиметиниба были отрицательными.

Специальных исследований оценки фертильности у животных не проводилось. В токсикологических исследованиях многократных доз наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, включая повышенный апоптоз/некроз желтого тела и семенного пузырька, эпидидимальных и вагинальных эпителиальных клеток у крыс, и эпидидимальных эпителиальных клеток у собак. Клиническая значимость неизвестна.

При введении беременным крысам кобиметиниб вызвал гибель эмбрионов и пороки развития крупных сосудов и черепа плода при системной экспозиции подобной той, которая достигается у человека при использовании препарата в рекомендованных дозах.

In vivo безопасность кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом в отношении сердечно-сосудистой системы не оценивалась. In vitro кобиметиниб вызывал умеренное ингибирование hERG ионного канала (половина ингибирующей концентрации (IC50) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), что примерно в 18 раз выше, чем пиковые концентрации в плазме (Сmах) в маркетируемой дозе 60 мг (несвязанная средняя максимальная концентрация = 14 нг/мл [0.03 мкМ]).

Исследования токсичности у крыс и собак, как правило, определяли обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище, при концентрации в плазме ниже клинически эффективных уровней. Дозолимитирующая токсичность включала изъязвления кожи, поверхностные экссудаты и акантоз у крыс и хроническое активное воспаление и дегенерацию пищевода, ассоциированные с различной степенью гастроэнтеропатии у собак.

В исследовании токсичности многократных доз у ювенильных крыс, системное воздействие кобиметиниба было в 2-11 раз выше на 10 день после рождения, чем на 38 день после рождения, при условии, что экспозиции были схожи с таковыми у взрослых крыс. У ювенильных крыс введение кобиметиниба приводило к схожим изменениям, обнаруженным в опорных исследованиях токсичности у взрослых животных, в том числе к обратимым дегенеративным изменениям в тимусе и печени, снижению веса селезенки и щитовидной/паращитовидной железы, увеличению уровня фосфора, билирубина и клеточной массы эритроцитов и снижению уровня триглицеридов. У ювенильных животных смерть наступала в дозе (3 мг/кг), однако эта доза не была смертельной для взрослых животных.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки

Лактозы моногидрат

Целлюлоза микрокристаллическая (Е460)

Кроскармеллоза натрия (Е468)

Магния стеарат (Е470b)

Состав пленочной оболочки

Поливиниловый спирт

Титана диоксид (Е171)

Макрогол/ПЭГ 3350

Тальк (Е553b)

Несовместимость

Не установлено.

3 года.

Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Характер и содержание первичной упаковки

По 21 таблетке в блистер из двухслойной ПВХ/ПВДХ пленки и алюминиевой фольги.

По 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Особые меры предосторожности при уничтожении

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

По рецепту.

Информация о производителе/заявителе

Владелец регистрационного удостоверения и производитель:

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария.

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse, 124, 4070, Basel, Switzerland.

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продакте Лимитед»:

220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.

Тел.: (017) 256 23 08; факс: (017) 256 23 06.

Email: .