Финголимод интели : инструкция по применению

Твёрдые желатиновые капсулы, размера 3, непрозрачные, с надписью черного цвета "FO 0,5 mg" на жёлтой крышечке и двумя желтыми радиальными полосами на белом корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый или почти белый порошок.

Каждая капсула содержит:

действующее вещество: 0,5 мг финголимода в виде финголимода гидрохлорида.

вспомогательные вещества: содержимое капсулы: прежелатинизированный крахмал, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172).

Основная клинико-фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Код ATX: L04AA27

Фармакологические свойства

Механизм действия

Финголимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1 типа на лимфоцитах, проходит через гематоэнцефалический барьер и связывается с SlP-рецепторами 1 типа на нейронах в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист SlP-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов к выходу из лимфатических узлов, вызывая, главным образом, перераспределение, а не угнетение активности лимфоцитов. Исследования на животных показали, что данное перераспределение уменьшает проникновение патогенных лимфоцитов, в том числе провоспалительных клеток Th17, в ЦНС, где они вовлекаются в воспалительный процесс и повреждение нервной ткани. Исследования на животных и in vitro показали, что финголимод может также действовать посредством взаимодействия с SlP- рецепторами на нейронах.

Фармакодинамика

В течение 4-6 часов после первого приёма финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается приблизительно до 75% от исходного уровня. При продолжении ежедневного приёма лекарственного средства, количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение двухнедельного периода, достигая минимального количества приблизительно 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18 % пациентов минимальные количества достигают уровня ниже 200 клеток/мкл по крайней мере один раз.

Низкое количество лимфоцитов сохраняется при непрерывном ежедневном приёме лекарственного средства. Поскольку большинство Т и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени.

Приблизительно 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунологической памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. Повышение количества периферических лимфоцитов отмечается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, нормальное число обычно достигается в течении 1-2 месяцев. Непрерывное применение финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов, приблизительно до 80% от исходных значений. Финголимод не оказывает воздействия на моноциты.

Финголимод вызывает транзиторное снижение частоты сердечных сокращений и замедление атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений отмечается в течение 6 часов после приёма, 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения частота сердечных сокращений возвращается до исходных значений в пределах одного месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть устранено при помощи парентерального введения атропина или изопреналина. Также было продемонстрировано, что ингаляционный салметерол оказывает небольшое положительное хронотропное воздействие. В начале лечения финголимодом отмечается увеличение частоты случаев преждевременного сокращения предсердий, но не отмечается увеличения частоты фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий или эктопии. Связь между приемом финголимода и уменьшением сердечного выброса не установлена. Финголимод не оказывает воздействия на автономные функции сердца, включая суточные изменения частоты сердечных сокращений и ответ на физическую нагрузку.

Прием финголимода однократно или многократно в дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не приводил к значимому повышению сопротивления дыхательных путей по показателям ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) или МОС25-75 (объемная форсированная скорость выдоха в интервале 25 - 75 % от форсированной жизненной емкости легких). Однократный прием финголимода в дозе 5 мг (десятикратно превышающей рекомендуемую), тем не менее, вызывал дозозависимое повышение сопротивления дыхательных путей. Применение финголимода многократно, в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг, не приводило к изменению показателей оксигенации или десатурации при физической нагрузке, или к повышению реактивности при тесте с метахолином. Пациенты, принимающие финголимод, имели нормальную бронходилатационную реакцию при применении ингаляционных бета-агонистов.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность финголимода (Гилениа (GILENYA)) была продемонстрирована, в ходе двух исследований, которые оценивали разовые суточные дозы финголимода 0,5 мг и 1,25 мг у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Оба исследования включали пациентов, у которых было зарегистрировано ≥2 рецидивов в течение предшествующих 2 лет или ≥1 рецидива в течение предшествующего года. Балл по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) составлял от 0 до 5,5. Третье исследование у такой же популяции пациентов было завершено после регистрации финголимода.

Исследование D2301 (FREEDOMS) было 2-летним рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием фазы III у 1 272 пациентов (n=425 в группе 0,5 мг, 429 -в группе 1,25 мг, 418 - в группе плацебо). Медианы исходных характеристик были: возраст 37 лет, продолжительность заболевания 6,7 года и балл по EDSS 2,0. Результаты представлены в Таблице 1. Не было выявлено значительных различий между дозами 0,5 мг и 1,25 мг, что касается любой из конечных точек.

Таблица 1: Исследование D2301 (FREEDOMS): основные результаты

	Финголимод 0,5 мг	Плацебо
Клинические конечные точки
Ежегодная частота рецидивов (первичная конечная точка)	0,18**	0,40
Процент пациентов без рецидивов через 24 месяца	70%**	46%
Пропорция с подтверждённым прогрессированием инвалидности в течение 3 месяцев†	17%	24%
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,70 (0,52, 0,96)*
Конечные МРТ точки
Медиана (среднее) количества новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме в течение 24 месяцев	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Медиана (среднее) количества контрастируемых гадолинием очагов через 24 месяца	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Медиана (среднее) % изменения объёма головного мозга в течение 24 месяцев	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
†Прогрессирование инвалидности определяется как подтверждённое увеличение на 1 балл по шкале EDSS через 3 месяца** р<0,001, *р < 0,05 по сравнению с плацебоАнализы по клиническим конечным точкам проведены на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение» (intent-to-treat). Анализ МРТ проведен с использованием поддающихся оценке данных.

Пациенты, которые завершили 24 месяца основного исследования FREEDOMS, могли быть включены в расширенное исследование с маскированной дозой (D2301E1) и получать финголимод. В общей сложности было включено 920 пациентов (n=331 продолжили принимать 0,5 мг, 289 продолжили принимать 1,25 мг, 155 были переведены с плацебо на 0,5 мг, а 145 были переведены с плацебо на 1,25 мг). Через 12 месяцев (36-ой месяц) 856 пациентов (93%) всё ещё участвовали в исследовании. Между 24-ым и 36-ым месяцем годовая частота рецидивов (ARR) у пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в ходе основного исследования, которые продолжили получать 0,5 мг, составила 0,17 (0,21 в основном исследовании). ARR у пациентов, которые перешли с плацебо на финголимод в дозе 0,5 мг, составила 0,22 (0,42 в основном исследовании).

Сопоставимые результаты были получены в ходе 2-летнего рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования финголимода фазы III с репликативным дизайном у 1 083 пациентов (n=358 получали 0,5 мг, 370 получали 1,25 мг, 355 получали плацебо) с РРРС (D2309; FREEDOMS 2). Медианы исходных характеристик были: возраст 41 год, продолжительность заболевания 8,9 года, балл по EDSS 2,5.

Таблица 2: Исследование D2309 (FREEDOMS 2): основные результаты

	Финголимод 0,5 мг	Плацебо
Клинические конечные точки
Ежегодная частота рецидивов (первичная конечная точка)	0,21**	0,40
Процент пациентов без рецидивов через 24 месяца	71,5%**	52,7%
Пропорция с подтверждённым прогрессированием инвалидности в течение 3 месяцев †	25%	29%
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,83 (0,61,1,12)
Конечные МРТ точки
Медиана (среднее) количества новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме в течение 24 месяцев	0,0 (2,3)**-	4,0 (8,9)
Медиана (среднее) количества контрастируемых гадолинием очагов через 24 месяца	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Медиана (среднее) % изменения объёма головного мозга в течение 24 месяцев	-0,71 (0,86)**	-1,02 (-1,28)
†Прогрессирование инвалидности определяется как подтверждённое увеличение на 1 балл по шкале EDSS через 3 месяца** р < 0,001 по сравнению с плацебоАнализы по клиническим конечным точкам проведены на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение» (intent-to-treat). Анализ МРТ проведен с использованием поддающихся оценке данных.

Исследование D2302 (TRANSFORMS) было 1-летним рандомизированным, двойным слепым, контролируемым с помощью двух плацебо, активно (интерферон бета 1а) контролируемым исследованием фазы III у 1 280 пациентов (n=429 получали 0,5 мг, 420 получали 1,25 мг, 431 получали интерферон бета 1а в дозе 30 мкг посредством внутримышечной инъекции один раз в неделю). Медианы исходных характеристик были: возраст 36 лет, продолжительность заболевания 5,9 года и балл по EDSS 2,0. Результаты представлены в Таблице 3. Не было выявлено значительных различий между дозами 0,5 мг и 1,25 мг в отношении конечных точек исследования.

Таблица 3: Исследование D2302 (TRANSFORMS): основные результаты

	Финголимод 0,5 мг	Интерферон бета 1а, 30 мкг
Клинические конечные точки
Ежегодная частота рецидивов (первичная конечная точка)	0,16**	0,33
Процент пациентов без рецидивов через 12 месяца	83%**	71%
Пропорция с подтверждённым прогрессированием инвалидности в течение 3 месяцев†	6%	8%
Отношение рисков (95 % ДИ)	0,71 (0,42,1,21)
Конечные МРТ точки
Медиана (среднее) количества новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме в течение 12 месяцев	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Медиана (среднее) количества контрастируемых гадолинием очагов через 12 месяцев	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Медиана (среднее) % изменения объёма головного мозга в течение 12 месяцев	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (-0,5)
† Прогрессирование инвалидности определяется как подтверждённое увеличение на 1 балл по шкале EDSS через 3 месяца.* р<0,01,** р<0,001, по сравнению с интерфероном бета 1аАнализы по клиническим конечным точкам проведены на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение» (intent-to-treat). Анализ МРТ проведен с использованием поддающихся оценке данных.

Пациенты, которые завершили 12-месячное основное исследование TRANSFORMS, могли быть включены в расширенное исследование с маскированной дозой (D2302E1) и получать финголимод. В общей сложности 1 030 пациентов было включено в исследование, тем не менее, 3 пациента не получали лечение (n=356 продолжили получать 0,5 мг, 330 продолжили получать 1,25 мг, 167 были переведены с интерферона бета 1а на 0,5 мг, а 174 - с интерферона бета-1а на 1,25 мг). Через 12 месяцев (24-ый месяц) 882 пациентов (86%) всё ещё участвовало в исследовании. Между 12-ым и 24-ым месяцем ARR у пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в ходе основного исследования, которые продолжили получать 0,5 мг, составила 0,20 (0,19 в основном исследовании). ARR у пациентов, которые перешли с интерферона бета- la на финголимод в дозе 0,5 мг, составила 0,33 (0,48 в основном исследовании).

Объединённые результаты исследований D2301 и D2302 продемонстрировали последовательное и статистически значимое снижение ежегодной частоты рецидивов по сравнению с препаратом сравнения в подгруппах, определенных по полу, возрасту, предшествующей терапии рассеянного склероза, активности заболевания или по исходным уровням инвалидности.

Дополнительные анализы данных клинических исследований указывают на последовательные эффекты лечения в высокоактивных подгруппах пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отсрочило обязательство предоставить результаты исследований финголимода у одной или более педиатрических субпопуляций с рассеянным склерозом (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозировка»).

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные были получены у здоровых добровольцев, у пациентов после трансплантации почки и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом, отвечающим за эффективность, является финголимод фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (значение tmax составляет 12-16 часов) и экстенсивно (≥85%). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после регулярного применения один раз в сутки, равновесные концентрации приблизительно в 10 раз выше, чем концентрация после первого приема. Прием пищи не влияет на значение Сmах или экспозицию (AUC) финголимода. Значение Сmах финголимод фосфата было немного повышенным на 34%, но значение AUC не изменялось. Следовательно, финголимод может приниматься вне зависимости от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Распределение

Финголимод в значительной степени распределяется в эритроцитах, фракция в клетках крови составляет 86%. Финголимод фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови, фракция в клетках крови < 17%. Финголимод и финголимод фосфат в значительной степени связываются с белками (>99%).

Финголимод экстенсивно распределяется по тканям организма с объёмом распределения около 1 200±260 литров. Исследование на четырёх здоровых испытуемых, которые получили разовую внутривенную дозу аналога финголимода, меченного радиоизотопом, показало, что финголимод проникает в головной мозг. В ходе исследования у 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг/день, среднее количество финголимода (и финголимод фосфата) в семенном эякуляте, при равновесной концентрации, было приблизительно в 10 000 раз ниже по сравнению с исходной дозой (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимод фосфата. Финголимод элиминируется путем окислительной биотрансформации преимущественно с помощью изофермента CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, с последующей деградацией подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов. Также отмечалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично идентифицирован и может быть либо CYP4F2, либо CYP3А4.

После однократного перорального приёма финголимода основными связанными с финголимодом компонентами в крови, что оценивается на основе вклада в значение AUC вплоть до 34 дней после приёма дозы меченных радиоактивным изотопом компонентов, являются сам финголимод (23%), финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит карбоновой кислоты М3 (8%), церамидный метаболит М29 (9%) и церамидный метаболит М3 0 (7%)).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимод фосфата в крови снижаются параллельно в конечной фазе, что приводит к аналогичным периодам полувыведения обоих веществ.

После перорального применения около 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимод фосфат не выводятся в неизменённом виде с мочой, но являются основными компонентами в фекалиях, где количества каждого составляют менее 2,5% от дозы. Через 34 дня степень выведения принятой дозы составляет 89%.

Линейность

После многократного приема 1 раз в сутки в дозах от 0,5 мг до 1,25 мг концентрации финголимода и финголимод фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика финголимода и финголимод фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения или у пациентов с лёгким или тяжёлым нарушением функции почек.

У испытуемых с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечается изменений значений Сmах финголимода, но значение AUC было повышено на 12%, 44% и 103%, соответственно. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайльд-Пью) значение Сmах финголимод фосфата было снижено на 22%, а значение AUC существенно не изменялось. Фармакокинетика финголимод фосфата не оценивалась у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени. Кажущийся период полувыведения финголимода не изменяется у испытуемых с лёгким нарушением функции печени, но увеличивается примерно на 50% у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени.

Финголимод не должен использоваться у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени необходимо соблюдать осторожность в начале лечения (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Клинический опыт и данные фармакокинетики у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Финголимод должен использоваться с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Педиатрическая популяция

Ограниченные данные были получены в ходе исследования трансплантации почки у 7 детей в возрасте старше 11 лет (исследование FTY720A0115). Сравнение этих данных с данными, полученными у взрослых здоровых добровольцев, имеет ограниченную значимость, и нет возможности сделать достоверных заключений относительно фармакокинетических свойств финголимода у детей.

Лекарственное средство показано в качестве монотерапии для модификации течения высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов следующих групп:

пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на полный и адекватный курс лечения с использованием, по крайней мере, одного лекарственного средства, модифицирующего течение заболевания (для получения дополнительной информации об исключениях и о периодах выведения см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

пациенты с быстро развивающимся, тяжёлым рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым при наличии 2 или более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, и с одним или более очагов, накапливающих гадолиний по данным МРТ головного мозга, или со значительным нарастанием очагов в Т2-режиме по сравнению с данными предыдущей недавней МРТ.

Способ применения и дозировка

Лечение должно начинаться и проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет одна капсула 0,5 мг внутрь один раз в сутки. Финголимод может приниматься вне зависимости от приёма пищи.

Рекомендуется такой же мониторинг первой дозы, что и в начале лечения, в случае перерыва в лечении в течение:

1 дня или более в течение первых 2 недель лечения,

более 7 дней в течение 3-ей и 4-ой недели лечения,

более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении не превышает вышеуказанные периоды, оно должно продолжаться со следующей запланированной дозы (см. раздел «Меры предосторожности»).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Лекарственное средство должно использоваться с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше по причине недостаточного количества данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Лекарственное средство не изучалось у пациентов с нарушением функции почек в рамках исследований рассеянного склероза. Основываясь на клинических фармакологических исследованиях, не требуется корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции печени

Лекарственное средство не должно использоваться у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя не требуется корректировки дозы у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени, у таких пациентов необходимо соблюдать осторожность в начале лечения (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Больные сахарным диабетом

Лекарственное средство не изучалось у пациентов с рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом. Финголимод должен использоваться с осторожностью у таких пациентов по причине потенциального повышения риска макулярного отёка (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). У таких пациентов необходимо проводить регулярное офтальмологическое обследование для выявления макулярного отёка.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность лекарственного средства у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Фармакокинетика», но нет возможности дать рекомендации относительно дозировки.

Ниже приведены нежелательные реакции, выявленные в результате трех клинических исследований финголимода (Гилениа (GILENYA)) у 2431 пациентов с рецидивирующе- ремиттирующим рассеянным склерозом. В обобщённых данных двух плацебо-контролируемых клинических исследований фазы III (исследование D2301 (FREEDOMS) и исследование D2309 (FREEDOMS II)) наиболее серьёзными нежелательными реакциями при применении финголимода в дозе 0,5 мг были инфекции, макулярный отёк и транзиторная атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота возникновения ≥10%) при применении финголимода в дозе 0,5 мг были грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение уровня печёночных ферментов и кашель. Наиболее частой нежелательной реакцией при применении финголимода в дозе 0,5 мг, которые привели к прекращению лечения, было повышение уровня АЛТ (2,2%). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования D2302 (TRANSFORMS), 1- летнее исследование у 849 пациентов, которые проходили лечение финголимодом, в ходе которого в качестве препарата сравнения использовался интерферон бета 1а, в большинстве случаев были аналогичными тем, что были зарегистрированы в ходе плацебо-контролируемых исследований, принимая во внимание различия в продолжительности исследования.

Ниже представлены нежелательные реакции в соответствии с частотой возникновения. Частота возникновения была оценена в соответствии со следующей методикой: очень часто (> 1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥1/10 000 до< 1/1 000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто: грипп, синусит; часто: герпесвирусные инфекции, бронхит, разноцветный лишай; нечасто: пневмония; неизвестно**: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)***, криптококковые инфекции***.

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто: базально-клеточная карцинома; нечасто: злокачественная меланома****; редко: лимфома***, сквамозно-клеточная карцинома****; очень редко: саркома Капоши****; неизвестно: карцинома из клеток Меркеля***.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто: лимфопения, лейкопения; нечасто: тромбоцитопения; неизвестно***: периферический отёк.

Нарушения иммунной системы: неизвестно***: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, крапивница и ангионевротический отёк в начале лечения.

Психические расстройства: часто: депрессия; нечасто: подавленное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: головокружение, мигрень; редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)*.

Нарушения со стороны органов зрения: часто: затуманенное зрение; нечасто: макулярный отёк.

Сердечные нарушения: часто: брадикардия, атриовентрикулярная блокада; очень редко: инверсия зубца Т***.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто: гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто: кашель; часто: диспноэ.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто: диарея; нечасто: тошнота***.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: боль в спине

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто: астенический синдром

Лабораторные исследования: очень часто: повышение уровня печёночных ферментов (повышенный уровень АЛТ, гамма-глютамилтрансферазы, аспартаттрансаминазы); часто: повышенный уровень триглицеридов в крови; нечасто: сниженное количество нейтрофилов.

* Не сообщается по результатам исследований FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Категория частоты была основана на расчётном воздействии финголимода приблизительно на 10 000 пациентов во всех клинических испытаниях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции (в том числе случаи криптококкового менингита) регистрировались после регистрации (см. раздел «Меры предосторожности»),

*** Нежелательные лекарственные реакции по данным спонтанных сообщений и литературы. **** Категория частоты и оценка риска были основаны на данных о более чем 24 000 пациентах, получавших финголимод 0,5 мг во всех клинических испытаниях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В ходе клинических исследований рассеянного склероза общая частота инфекций (65,1%) при дозе 0,5 мг финголимода в сутки была аналогичной таковой в группе плацебо. Тем не менее, инфекции нижних дыхательных путей, преимущественно бронхит и в меньшей степени герпесвирусная инфекция и пневмония, отмечались чаще у пациентов, которые принимали финголимод.

При применении финголимода в дозе 0,5 мг было зарегистрировано несколько случаев диссеминированной герпесвирусной инфекции, включая случаи летального исхода.

После регистрации получены сообщения о случаях инфекций оппортунистическими патогенными микроорганизмами, такими как вирусные (например, вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [JCV], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [ВПГ]), грибковые (например, cryptococci, включая криптококковый менингит) или бактериальные (например атипичные микобактерии) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Макулярный отёк

В ходе клинических исследований рассеянного склероза макулярный отёк отмечался у 0,5% пациентов, которые проходили лечение финголимодом в рекомендуемой дозе 0,5 мг, и у 1,1% пациентов, которые проходили лечение высокой дозой 1,25 мг. Большинство случаев регистрировались в течение первых 3-4 месяцев лечения. Некоторые пациенты жаловались на затуманенное зрение или снижение остроты зрения, у других не было симптомов, а диагноз ставился при рутинном офтальмологическом обследовании. Макулярный отёк в большинстве случаев улучшился или спонтанно прошёл после прекращения применения финголимода. Риск рецидива после повторного назначения не оценивался.

Частота возникновения макулярного отёка увеличена у пациентов с рассеянным склерозом и наличием в анамнезе увеита (17% с наличием в анамнезе увеита против 0,6% без наличия в анамнезе увеита). Финголимод не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, которое ассоциируется с повышенным риском макулярного отёка (см. раздел «Меры предосторожности»), В ходе клинических исследований трансплантации почки, в которые включались пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг привело к 2-кратному увеличению частоты возникновения макулярного отёка.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений, а также может ассоциироваться с замедлением атриовентрикулярной проводимости. В ходе клинических исследований рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений отмечалось в течение 6 часов после начала лечения, со снижением средней частоты сердечных сокращений на 12 - 13 ударов в минуту при дозе финголимода 0,5 мг.

Частота сердечных сокращений ниже 40 ударов в минуту- редко отмечалась у пациентов, принимающих 0,5 мг финголимода. Средняя частота сердечных сокращений возвращалась к исходному уровню в течение 1 месяца при продолжении лечения. В большинстве случаев брадикардия была бессимптомной, но у некоторых пациентов наблюдались симптомы от легкой до умеренной степени тяжести, включая гипотензию, головокружение, общую слабость и/или сердцебиение, которые разрешались в течение первых 24 часов после начала лечения (см. также разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

В ходе клинических исследований рассеянного склероза атриовентрикулярная блокада первой степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) была выявлена после начала лечения у 4,7% пациентов, принимающих 0,5 мг финголимода, у 2,8% пациентов, получающих интерферон бета 1а внутримышечно, и у 1,6% пациентов из группы плацебо. Атриовентрикулярная блокада второй степени была выявлена у менее 0,2% пациентов, получавших 0,5 мг финголимода. После регистрации были получены единичные сообщения о транзиторной, спонтанно проходящей полной АВ-блокаде в течение шестичасового периода мониторинга после первой дозы финголимода. Нарушения проводимости, отмечаемые в ходе клинических испытаний и после регистрации, обычно были транзиторными, бессимптомными и проходили в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя большинству пациентов не требовалось медицинского вмешательства, одному пациенту, получавшему 0,5 мг финголимода, был назначен изопреналин по причине бессимптомной атриовентрикулярной блокады типа Мобитц I типа второй степени.

В пострегистрационный период в течение 24 часов после первой дозы отмечались единичные отсроченные явления, в том числе транзиторная асистолия и необъяснимый летальный исход. В этих случаях присутствовали дополнительные факторы, такие как сопутствующие лекарственные средства и/или предшествующие заболевания. Взаимосвязь таких явлений с финголимодом остаётся неясной.

Артериальное давление

В ходе клинических исследований рассеянного склероза финголимод в дозе 0,5 мг ассоциировался со средним повышением систолического артериального давления приблизительно на 3 мм рт.ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт.ст., что проявлялось приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Гипертензия была выявлена у 6,5% пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, и у 3,3% пациентов из группы плацебо. В пострегистрационный период получены сообщения о случаях гипертензии в течение первого месяца после начала лечения, а также в первый день лечения, что может потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения применения финголимода (см. также раздел «Меры предосторожности», Воздействие на артериальное давление)

Функция печени

Повышение уровней печёночных ферментов отмечалось у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходили лечение финголимодом. В ходе клинических исследований у 8,0% и 1,8% пациентов, которые проходили лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, отмечалось бессимптомное повышение уровней АЛТ в сыворотке до ≥ 3 х ВГН (верхняя граница нормы) и ≥ 5 х ВГН, соответственно. У некоторых пациентов отмечался рецидив повышения трансаминаз печени после повторного назначения, что подтверждает взаимосвязь с лекарственным средством. В ходе клинических исследований повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в период лечения, большинство случаев было зарегистрировано в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался в норму в течение приблизительно 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

У небольшого количества пациентов (N=10 в группе 1,25 мг, N=2 в группе 0,5 мг), у которых отмечалось повышение АЛТ до ≥ 5 х ВГН и которые продолжили лечение финголимодом, уровни АЛТ вернулись в норму в течение приблизительно 5 месяцев (см. также раздел «Меры предосторожности», Функция печени).

Нарушения со стороны нервной системы

В ходе клинических исследований отмечались редкие явления, затрагивающие нервную систему, у пациентов, которые проходили лечение финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные нарушения, такие как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) - подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Редкие случаи окклюзионного заболевания периферических артерий отмечались у пациентов, которые проходили лечение финголимодом в высоких дозах (1,25 мг).

Дыхательная система

Незначительное дозозависимое снижение показателей объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода моноксиду (DLCO) отмечалось при лечении финголимодом, начиная с 1-го месяца, после этого они оставались стабильными. Через 24 месяца снижение по сравнению с исходным уровнем в процентах от исходного ОФВ1 составило 2,7% при применении финголимода в дозе 0,5 мг и 1,2% в группе плацебо. Это различие исчезло после прекращения лечения. Что касается DLCO, снижение через 24 месяца составило 3,3% при применении финголимода в дозе 0,5 мг и 2,7% в группе плацебо.

Лимфомы

Случаи лимфом различных видов отмечались как в течение клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде, включая один летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейн-Барра. Частота В- и Т-клеточных лимфом в группе пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, была выше средней распространенности этих заболеваний в общей популяции. Получено несколько сообщений о случаях развития Т- клеточных лимфом в пострегистрационном периоде.

Гемофагоцитарный синдром

Известны очень редкие случаи гемофагоцитарного синдрома (ГФС) с летальным исходом у пациентов, которые проходили лечение финголимодом, связанные с инфекционным заболеванием. ГФС является редким состоянием, которое связывается с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с Вашим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Гиперчувствительность к финголимоду или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Выявленный синдром иммунодефицита.

Пациенты с повышенным риском оппортунистических инфекций, включая иммунокомпрометированных пациентов (в том числе пациенты, которые в настоящее время проходят иммуносупрессивную терапию, или иммунокомпрометированные в связи с предшествующим лечением).

Тяжёлые инфекции в активной фазе, хронические инфекции в активной фазе (гепатит, туберкулёз). Выявленные злокачественные новообразования.

Тяжёлое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайльд-Пью)

Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или сердечная недостаточность III/IV классов по NYHA, которые произошли в течение последних 6 месяцев. Существующие или имеющиеся в анамнезе блокада второй степени типа Мобитц II, атриовентрикулярная блокада III степени, синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Исходное значение интервала QTc ≥ 500 миллисекунд.

Пациенты с тяжелой аритмией, требующей назначения антиаритмических средств классов Iа и III.

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая рекомендуемую суточную), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение частоты сердечных сокращений обычно отмечается в течение одного часа после первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект финголимода сохраняется в течение более 6 часов и прогрессивно снижается в течение последующих дней лечения (подробности см. в разделе «Меры предосторожности»). Получены сообщения о случаях замедления атриовентрикулярной проводимости с единичными сообщениями о транзиторной, спонтанно проходящей полной АВ- блокаде (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

В случае передозировки при приеме первой дозы финголимода необходим непрерывный мониторинг ЭКГ в реальном времени не менее 6 часов с контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час (см. раздел «Меры предосторожности»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 уд/мин или если ЭКГ через 6 часов после первой дозы указывает на АВ-блокаду II степени или выше, или если она указывает на интервал QTc ≥ 500 миллисекунд, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ- блокады III степени в любое время суток также необходимо обеспечить продолжительное мониторирование, включая ночной период.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа или плазмафереза.

Брадиаритмия

Начало лечения лекарственным средством приводит к транзиторному снижению частоты сердечных сокращений, а также может ассоциироваться с замедлением атриовентрикулярной проводимости, включая единичные случаи транзиторной, спонтанно проходящей полной АВ- блокады (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

После приема первой дозы снижение частоты сердечных сокращений отмечается в течение одного часа и является максимальным в течение 6 часов. Такой эффект отмечается в течение последующих дней, хотя обычно в меньшей степени и обычно исчезает в течение последующих недель. При продолжении применения средняя частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение одного месяца. Тем не менее, у отдельных пациентов частота сердечных сокращений может не вернуться к исходному уровню в течение первого месяца. Аномалии проводимости обычно являются временными и бессимптомными. Обычно они не требуют лечения и проходят в течение первых 24 часов лечения. Если необходимо, снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть устранено при помощи парентеральных доз атропина или изопреналина.

У всех пациентов необходимо провести ЭКГ и измерить артериальное давление до приёма и через 6 часов после приема первой дозы лекарственного средства Финголимод. За всеми пациентами необходимо установить наблюдение в течение 6 часов в целях выявления признаков и симптомов брадикардии с контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час. Рекомендуется непрерывный (в реальном времени) мониторинг ЭКГ в течение этого 6-часового периода.

В случае возникновения после приёма лекарственного средства симптомов, связанных с брадиаритмией, необходимо предпринять соответствующие клинические мероприятия и продолжить мониторинг до устранения симптомов. Если пациенту потребуется фармакологическое вмешательство в ходе мониторинга после первой дозы, необходимо наблюдать за пациентом в течение ночи в медицинском учреждении. Такой мониторинг также необходим после второй дозы лекарственного средства Финголимод.

Если частота сердечных сокращений через 6 часов является наименьшей с момента первого приёма (что указывает на то, что максимальное фармакодинамическое воздействие на сердце всё ещё не проявилось), мониторинг должен проводиться в течение, по крайней мере, ещё 2 часов и до того времени, пока частота сердечных сокращений не повысится снова.

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 уд/мин или ЭКГ указывает на впервые выявленную АВ-блокаду II степени или выше или QTc интервал ≥500 миллисекунд, должен быть проведён продолжительный мониторинг (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток также необходимо обеспечить продолжительное мониторирование, включая ночной период.

Получены сообщения об очень редких случаях инверсии зубца Т у пациентов, которые проходят лечение финголимодом. В случае инверсии зубца Т врач, назначающий лекарственное средство, должен удостовериться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов ишемии миокарда. В случае подозрения на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

По причине риска серьёзного нарушения ритма финголимод не должен применяться у пациентов с атриовентрикулярной блокадой второй степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой, наличием в анамнезе симптоматической брадикардии или рецидивирующими синкопальными состояниями или у пациентов со значимым удлинением интервала QT (QTc > 470 миллисекунд (женщины) или >450 миллисекунд (мужчины)). Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с диагностированной ишемической болезнью сердца (включая стенокардию), цереброваскулярными заболеваниями, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемым повышением артериального давления или тяжёлым синдромом апноэ во время сна, финголимод не должен применяться у таких пациентов. У таких пациентов возможность лечения финголимодом может рассматриваться, только если ожидаемая польза превышает потенциальные риски. В случае решения проводить лечение необходимо обратиться за консультацией к кардиологу до начала применения финголимода, чтобы разработать план наиболее подходящего мониторинга. В начале лечения рекомендуется продолжительный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Финголимод не изучался у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими лекарственными средствами класса 1а (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол). Прием антиаритмических лекарственных средств класса Iа и класса III у пациентов с брадикардией сопровождается случаями полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes). Поскольку в начале лечения финголимодом может отмечаться снижение частоты сердечных сокращений, он не должен использоваться совместно с этими лекарственными средствами.

Опыт применения финголимода ограничен у пациентов, проходящих одновременное лечение β- адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем) или другими лекарственными средствами, которые могут снизить частоту сердечных сокращений (например, ивабрадйн, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин). Поскольку лечение финголимодом также ассоциируется с уменьшением частоты сердечных сокращений (см. также раздел «Побочное действие», Брадиаритмия), совместное применение данных лекарственных средств в начале лечения финголимодом может сопровождаться тяжёлой брадикардией и блокадой сердца. По причине потенциального аддитивного воздействия на частоту сердечных сокращений лечение финголимодом не должно начинаться у пациентов, которые одновременно проходят лечение такими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У таких пациентов возможность лечения финголимодом может рассматриваться, только если ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Если рассматривается возможность лечения финголимодом, до начала лечения необходимо обратиться за консультацией к кардиологу относительно возможности перехода на лекарственные средства, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если нет возможности прекратить применение лекарственного средства, снижающего частоту сердечных сокращений, необходимо проконсультироваться с кардиологом для определения плана подходящего мониторинга после первой дозы. Рекомендуется расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Воздействия на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость могут появиться снова при повторном назначении финголимода в зависимости от продолжительности перерыва и времени с момента начала лечения финголимодом. Рекомендуется такой же мониторинг первой дозы, что и в начале лечения, в случае перерыва в лечении в течение:

1 дня или более в течение первых 2 недель лечения,

более 7 дней в течение 3-ей и 4-ой недели лечения,

более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении не превышает вышеуказанные периоды, оно должно продолжаться со следующей запланированной дозы.

Интервал QТ

В исследованиях при назначении финглимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг при достижении стабильного состояния, при котором все еще сохранился отрицательный хронотропный эффект, отмечалось удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных пациента) с верхней границей 90% ДИ ≤ 13,0 миллисекунд. Зависимости между дозой, длительностью терапии финголимодом и удлинением интервала QTcI не выявлено. Отсутствуют убедительные данные о повышенной частоте резко отклоняющихся значений QTcI (абсолютных или изменений по сравнению с исходным уровнем), имеющих связь с лечением финголимодом.

Клиническая значимость этих данных неизвестна. В ходе исследований у пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие на удлинение интервала QTc не отмечалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не включались в эти клинические исследования.

Следует избегать применения лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc, у пациентов с факторами риска, например, гипокалиемия или врождённое удлинение интервала QT.

Иммуносупрессивные эффекты

Финголимод обладает иммуносупрессивным эффектом, что приводит к повышенному риску развития инфекций у пациентов, включая оппортунистические инфекции, которые могут привести к летальному исходу, и увеличивает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожных. Врачи должны осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, которые имеют сопутствующие состояния или известные факторы риска, такие как, предшествующая иммуносупрессивная терапия. В случае подозрения на данные риски врачом должен быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения в индивидуальном порядке (см. также раздел “Меры предосторожности”, Инфекции и Кожные новообразования и раздел “Побочные действия”, Лимфомы).

Инфекции

Основным фармакодинамическим эффектом финголимода является дозозависимое снижение количества периферических лимфоцитов до 20-30% от исходных значений. Это связано с обратимой секвестрацией лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед началом лечения финголимодом необходимо изучить результаты недавнего общего анализа крови (ОАК) (т.е. проведённого в пределах 6 месяцев или после прекращения предшествующей терапии).

Оценку ОАК также рекомендуется проводить периодически в ходе лечения, через 3 месяца и ежегодно в дальнейшем, а также в случае появления признаков инфекции. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов < 0,2 х 109/л, лечение необходимо приостановить до восстановления нормы, поскольку в ходе клинических исследований лечение финголимодом приостанавливалось у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов < 0,2 х 109/л.

Начало лечения финголимодом должно быть отсрочено у пациентов с тяжёлыми активными инфекциями до выздоровления.

У пациентов необходимо оценить иммунитет к ветряной оспе (ветрянка) до начала лечения финголимодом. У пациентов без подтверждённой работником сферы здравоохранения ветряной оспы в анамнезе или документации о полном курсе вакцинации против ветряной оспы рекомендуется провести анализ на антитела к вирусу ветряной оспы (VZV) перед началом лечения финголимодом. Серонегативным пациентам рекомендуется полный курс вакцинации против ветряной оспы до начала лечения финголимодом (см. раздел «Побочное действие»). Начало лечения финголимодом должно быть отложено на 1 месяц в целях достижения полного эффекта вакцинации.

Воздействие финголимода на иммунную систему может способствовать повышению риска инфекций, включая оппортунистические инфекции (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с симптомами инфекций в ходе лечения должны использоваться эффективные диагностические и терапевтические стратегии. В ходе лечения пациенты, принимающие финголимод, должны быть проинструктированы немедленно сообщать о симптомах инфекций своему врачу.

Следует рассмотреть возможность приостановления применения финголимода, если у пациента возникнет серьёзная инфекция. Также должны быть оценены польза и риски до возобновления лечения.

На постмаркетинговом этапе получены сообщения о случаях криптококкового менингита (грибковая инфекция) примерно после 2-3 лет лечения, хотя точная взаимосвязь с продолжительностью лечения не известна (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с признаками и симптомами, характерными для криптококкового менингита (например, головная боль, сопровождаемая изменениями психического статуса, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), незамедлительно должны подвергнуться диагностической оценке. В случае диагностирования криптококкового менингита необходимо приостановить применение финголимода и начать соответствующее лечение. При необходимости возобновления применения финголимода, следует проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям.

При пострегистрационном применении финголимода были получены сообщения о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) в период лечения финголимодом (см. раздел «Побочное действие»). ПМЛ является оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может быть летальной или привести к тяжёлой инвалидности. Случаи ПМЛ отмечались после приблизительно 2-3 лет монотерапии без предшествующего воздействия натализумаба, хотя точная взаимосвязь с продолжительностью лечения не известна. Также случаи ПМЛ отмечались у пациентов, которые ранее проходили лечение натализумабом, который, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться только в присутствии инфекции JCV. В. случае проведения анализа на JCV следует учитывать, что воздействие лимфопении на точность анализа на антитела к JCV не оценивалась у пациентов, которые проходят лечение финголимодом. Также необходимо отметить, что отрицательный анализ на антитела к JCV не исключает возможности последующей инфекции JCV. Перед началом лечения финголимодом необходимо провести исследование МРТ (обычно в течение 3 месяцев) в целях последующего сравнения. В ходе рутинной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями), врачи должны обращать внимание на повреждения, указывающие на ПМЛ.

МРТ может считаться частью плана наблюдения у пациентов с повышенным риском развития ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ немедленно необходимо провести МРТ в диагностических целях, а лечение финголимодом должно быть приостановлено до исключения ПМЛ.

Выведение финголимода после прекращения лечения может занять вплоть до двух месяцев, следовательно, контроль инфекций должен продолжаться в течение этого периода. Пациенты должны быть проинструктированы сообщать о симптомах инфекции в течение 2 месяцев после прекращения применения финголимода.

Макулярный отёк

Макулярный отёк с или без визуальных симптомов отмечается у 0,5% пациентов, которые проходят лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, и развивается преимущественно в течение первых 3-4 месяцев лечения (см. раздел «Побочное действие»). Следовательно, рекомендуется проведение офтальмологического обследования через 3-4 месяца после начала лечения. Если пациенты сообщают о зрительных расстройствах в любое время в период лечения, должен быть проведен осмотр глазного дна, особенно макулярной области.

У пациентов с наличием в анамнезе увеита и пациентов с сахарным диабетом повышен риск макулярного отёка (см. раздел «Побочное действие»). Финголимод не изучался у пациентов с рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или наличием в анамнезе увеита рекомендуется пройти офтальмологическое обследование до начала лечения и проходить его регулярно в период лечения.

Продолжение лечения финголимодом у пациентов с макулярным отёком не оценивалось. В случае развития макулярного отёка рекомендуется прекратить применение финголимода. При принятии решения относительно возобновления или прекращения применения финголимода после устранения макулярного отёка необходимо принимать во внимание потенциальную пользу и риски для каждого отдельного пациента.

Функция печени

Повышение уровня печёночных ферментов, в частности аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) и аспартаттрансаминазы (ACT) отмечалось у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходили лечение финголимодом. В ходе клинических испытаний отмечались повышения концентрации АЛТ до уровня в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или выше у 8,0% пациентов, которые проходили лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, по сравнению с 1,9% пациентов из группы плацебо. Повышение уровня в 5 раз выше ВГН отмечалось у 1,8% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов из группы плацебо. В ходе клинических испытаний применение финголимода прекращалось после повышения до уровня в 5 раз выше ВГН. У некоторых пациентов повышение уровня трансаминаз печени отмечалось после повторного назначения, что подтверждает взаимосвязь с финголимодом. В ходе клинических исследований повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в период лечения, большинство случаев было зарегистрировано в течение первых 12 месяцев. Уровни трансаминаз сыворотки возвращались в норму в течение приблизительно 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Финголимод не изучался у пациентов с тяжёлым предшествующим повреждением печени (класс С по классификации Чайльд-Пью) и не должен использоваться у таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

По причине иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения должно быть отсрочено у пациентов с активным инфекционным гепатитом до его излечения.

Перед началом лечения финголимодом необходимо оценить результаты недавнего анализа (т.е. в течение последних 6 месяцев) уровней трансаминаз и билирубина. При отсутствии клинических симптомов, уровни трансаминаз печени должны контролироваться через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала лечения и периодически в дальнейшем. Если уровни трансаминаз печени в 5 раз превышают ВГН, необходим более частый мониторинг, включая измерение билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки. При повторном подтверждении уровня трансаминаз печени в 5 раз выше ВГН лечение финголимодом должно быть прекращено, его можно возобновить только после возвращения уровня ферментов в норму.

Пациенты, у которых отмечаются симптомы, указывающие на нарушения функции печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, утомляемость, анорексия или желтуха и/или тёмная моча, должны сдать анализ для определения уровня печёночных ферментов. Лечение финголимодом должно быть прекращено в случае подтверждения значимого повреждения печени (например, уровни трансаминаз печени в 5 раз выше ВГН и/или повышение уровня билирубина сыворотки). Решение о возобновлении лечения будет зависеть от того, будет ли выявлена другая причина повреждения печени, и от результатов оценки пользы возобновления лечения для пациента в сравнении с рисками рецидива дисфункции печени.

Хотя нет данных, указывающих на то, что у пациентов с предсуществующим заболеванием печени повышен риск отклонения от нормы результатов печёночных функциональных тестов при применении финголимода, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с наличием в анамнезе значимых заболеваний печени.

Интерференция с серологическим исследованием

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов посредством перераспределения во вторичных лимфоидных органах, число лимфоцитов периферической крови не может использоваться для оценки статуса субпопуляции лимфоцитов у пациентов, которые проходят лечение финголимодом. Лабораторные анализы, предусматривающие использование циркулирующих мононуклеарных клеток, требуют больших объёмов крови по причине уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с гипертензией, которая не контролируется при помощи лекарственных средств, исключались из участия в дорегистрационных клинических испытаниях, поэтому необходимо соблюдать особую осторожность у проходящих лечение финголимодом пациентов с неконтролируемой гипертензией. В ходе клинических испытаний у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходили лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, отмечалось повышение систолического артериального давления в среднем на 3 мм рт.ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт.ст., что впервые выявлялось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении лечения. В ходе двухлетнего плацебо- контролируемого исследования артериальная гипертензия была зарегистрирована в качестве нежелательного явления у 6,5% пациентов, которые проходили лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов из группы плацебо. Следовательно, в ходе лечения финголимодом необходимо регулярно контролировать артериальное давление.

Влияние на дыхательную систему

Незначительное дозозависимое снижение показателей объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода моноксиду (DLCO) отмечалось при лечении финголимодом, начиная с 1-го месяца, после этого они оставались стабильными. Финголимод должен использоваться с осторожностью у пациентов с тяжёлыми респираторными заболеваниями, фиброзом лёгких и хронической обструктивной болезнью лёгких (см. также раздел «Побочное действие»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) отмечались в клинических испытаниях и после регистрации при использовании дозы финголимода 0,5 мг (см. раздел «Побочное действие»)

Регистрируемые симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, нарушения сознания, зрительные расстройства и судороги. Симптомы СОЗЭ обычно были обратимыми, но они могут привести к развитию ишемического инсульта или внутримозгового кровоизлияния. Задержка диагностирования и отсрочка лечения может привести к перманентным неврологическим последствиям. В случае подозрения на СОЗЭ применение финголимода должно быть прекращено.

Предшествующее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими средствами

Не проводилось каких-либо исследований для оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терифлуномида, диметилфумарата или алемтузумаба на финголимод. При переводе пациентов с другой терапии, изменяющей течение заболевания, на финголимод необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного воздействия на иммунную систему и минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется провести ОАК до начала лечения финголимодом, чтобы удостовериться, что воздействие предшествующей терапии на иммунную систему (т.е. цитопения) устраненено.

В большинстве случаев лечение финголимодом может начинаться незамедлительно после прекращения применения интерферона или глатирамера ацетата.

Что касается диметилфумарата, перед началом лечения финголимодом период вымывания должен быть достаточным, чтобы результаты ОАК вернулись в норму.

По причине длинного периода полувыведения элиминация натализумаба обычно занимает вплоть до 2-3 месяцев после прекращения применения. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведения клиренс терифлуномида из плазмы крови может занять от нескольких месяцев до 2 лет. Рекомендуется проведение процедуры ускоренного выведения, как описано в инструкции по применению терифлуномида. Период вымывания не должен быть меньше 3,5 месяца. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на финголимод по причине потенциальных сопутствующих эффектов на иммунную систему.

Алемтузумаб оказывает сильное и длительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого воздействия не известна, начало лечения финголимодом после алемтузумаба не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента.

Решение о длительной сопутствующей терапии кортикостероидами должно приниматься после тщательной оценки.

Совместное применение с сильнодействующими индукторами CYP450

Комбинация финголимода с сильными индукторами CYP450 должна использоваться с осторожностью. Совместное применение с препаратами зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Кожные новообразования

Получены сообщения о базально-клеточной карциноме (БКК) и других кожных новообразованиях, включая злокачественную меланому, сквамозно-клеточную карциному, саркому Капоши и карциному из клеток Меркеля у пациентов, принимающих финголимод (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо наблюдать за состоянием кожи, и рекомендуется осмотр кожи врачом в начале лечения и затем регулярно через 6-12 месяцев лечения, принимая во внимание клиническую необходимость. В случае выявления подозрительных образований или изменений на коже пациент должен быть направлен к дерматологу для консультации.

Поскольку существует потенциальный риск злокачественных опухолей кожи, пациенты, получающие лечение финголимодом, должны быть предостережены о недопустимости нахождения на солнечном свете без средств защиты. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с назначением УФ-излучения B диапазона (UVB) или фотохимиотерапии (ПУВА-терапии).

Обострение активности заболевания (ребаунд-эффект)

В пострегистрационный период наблюдались редкие случаи тяжелых обострений заболевания у нескольких пациентов после прекращения приема финголимода. Следует рассматривать возможность рецидива с исключительно высокой активностью заболевания (см. ниже «Прекращение лечения»).

Прекращение лечения

В случае принятия решения о прекращении лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). Количество лимфоцитов постепенно возвращается к нормальным значениям в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения у большинства пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»), хотя у некоторых пациентов полное восстановление может занять значительно больше времени. Начало других видов терапии во время этого периода приведёт к сопутствующему воздействию финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после прекращения приёма финголимода может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, следовательно, необходимо соблюдать осторожность.

При прекращении лечения финголимодом также необходимо соблюдать меры предосторожности в связи с риском ребаунд-эффекта (см. выше «Обострение активности заболевания (ребаунд-эффект)»). Если считается необходимым прекращение лечения финголимодом, пациенты должны находиться под наблюдением во время данного периода на предмет соответствующих признаков возможного обострения.

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия

Не рекомендуется одновременно проводить противоопухолевое, иммуномодулирующее или иммуносупрессивное лечение по причине риска аддитивных воздействий на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Также необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с терапии пролонгированного действия, оказывающей воздействие на иммунную систему, такими препаратами как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон (см. раздел «Меры предосторожности»). В ходе клинических исследований рассеянного склероза одновременное назначение короткого курса кортикостероидов при рецидивах не ассоциировалось с увеличением частоты возникновения инфекций.

Вакцинация

Во время терапии и в течение двух месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Использование живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, следовательно, указанные вакцины не следует применять (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Вещества, вызывающие брадикардию

Финголимод изучался в комбинации с атенололом и дилтиаземом. При применении финголимода с атенололом в рамках исследования взаимодействия у здоровых добровольцев отмечалось дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом. Такое воздействие не отмечалось при применении дилтиазема. Лечение финголимодом не должно начинаться у пациентов, принимающих β-адреноблокаторы или другие субстанции, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические средства класса Iа и III, блокаторы кальциевых каналов (такие как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, по причине потенциальных аддитивных воздействий на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). Если у таких пациентов рассматривается возможность лечения финголимодом, необходимо проконсультироваться с кардиологом относительно перехода на лекарственные средства, которые не снижают частоту сердечных сокращений, или подходящего мониторинга в начале лечения. Рекомендуется мониторинг, по крайней мере, в течение ночи, если применение лекарственного средства, вызывающего снижение частоты сердечных сокращений, не может быть прекращено.

Фармакокинетические взаимодействия и влияние других веществ на финголимод

Финголимод метаболизируется главным образом CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут способствовать его метаболизму, в частности в случае сильной индукции CYP3A4. Не ожидается, что сильные ингибиторы транспортных белков будут оказывать воздействие на распределение финголимода. Совместное применение финголимода с кетоконазолом приводит к 1,7-кратному увеличению AUC финголимода и финголимод фосфата в результате ингибирования CYP4F2. Необходимо соблюдать осторожность при применении с веществами, которые могут ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты азольного ряда, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в день при достижении равновесных концентраций и финголимода 2 мг однократно снижает значение AUC финголимода и его метаболита приблизительно на 40%. Другие сильные индукторы ферментов CYP3A4, например, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой могут снизить значение AUC финголимода и его метаболита в такой же степени. Поскольку это потенциально может снизить эффективность, рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном применении. Совместное применение с препаратами зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Фармакокинетические взаимодействия и влияние финголимода на другие вещества

Маловероятно, что финголимод будет взаимодействовать с веществами, которые метаболизируются, главным образом, ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.

Одновременное применение финголимода с циклоспорином не вызывает каких-либо изменений степени воздействия циклоспорина или финголимода.

Следовательно, не ожидается, что финголимод будет изменять фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.

Совместное применение финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не вызывает каких-либо изменений степени воздействия пероральных контрацептивов. Не проводилось исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, тем не менее, не ожидается какого-либо воздействия финголимода на их степень воздействия.

Применение в период беременности и лактации

Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин

Перед началом лечения финголимодом женщины детородного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность, пациентки должны быть проинформированы о наличии серьёзного риска для плода и необходимости в эффективной контрацепции во время лечения финголимодом. Поскольку требуется примерно два месяца для выведения финголимода из организма после прекращения лечения (см. раздел «Меры предосторожности»), потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому использование надежных способов контрацепции должно продолжаться в течение этого периода.

Беременность

Перед началом лечения у женщин детородного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность. В период лечения женщинам рекомендуется избегать беременности и использовать надежные способы контрацепции. Если женщина забеременеет в период лечения финголимодом, рекомендуется прекратить его применение.

Исследования у животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, включая гибель плода и пороки развития органов, в частности незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецепторы, на которые оказывает воздействие финголимод (рецепторы сфингозин-1-фосфата), вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. Имеются очень ограниченные данные о применении финголимода у беременных женщин.

Нет данных о воздействиях финголимода на родовые схватки и роды.

Кормление грудью

В исследованиях на животных, получавших препарат, отмечалось выделение финголимода в грудное молоко. По причине потенциальных серьёзных нежелательных реакций на финголимод у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины, принимающие финголимод, не должны кормить грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают на то, что финголимод может ассоциироваться с повышенным риском ухудшения фертильности.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с движущимися механизмами

Пациентам, у которых во время приема финголимода возникают такие нежелательные реакции, как головокружение или нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.

В начале лечения финголимодом за пациентами рекомендуется наблюдать в течение не менее 6 часов (см. раздел «Меры предосторожности», Брадиаритмия).

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать лекарственное средство после окончания срока годности.

По рецепту врача.

Блистеры алюминий-ПВХ/ПВДХ по 7 капсул. 4 или 12 таких блистеров упаковываются в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Блистеры алюминий-ПВХ/ПВДХ по 10 капсул. 3 таких блистера упаковываются в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Блистеры алюминий-ПВХ/ПВДХ по 14 капсул. 2 или 6 таких блистеров упаковываются в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Владелец регистрационного удостоверения

ЗАО «ИНТЕЛИ ГЕНЕРИКС НОРД», ул. Шейминишкю 3, 09312, Вильнюс, Литовская Республика

Производитель

ИНТ АС Фармасьютикалс Лтд., Матода- 382 210, Округ: Ахмедабад, Индия