Джевтана: инструкция по применению

В 1 флаконе с препаратом содержится: действующее вещество: кабазитаксела ацетоновый сольват (в пересчете на вещество без растворителя и воды) - 60 мг;

вспомогательное вещество: полисорбат-80 (Е433) (содержит лимонную кислоту для регуляции pH) (pH 3,5) - 1,56 г.

В 1 флаконе с растворителем содержится: этанол 96 % (Е1510) - 573,3 мг, вода для инъекций до 4,5 мл.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий представляет собой прозрачную маслянистую жидкость от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и прочие соединения растительного происхождения. Таксаны. Код ATX: L01CD04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Клиническая эффективность и безопасность

Оценка эффективности и безопасности препарата Джевтана в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена в рандомизированном открытом международном мультицентровом исследовании III фазы, у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела.

Основным критерием эффективности в исследовании была общая выживаемость (ОВ). Вспомогательные критерии включали: выживаемость без прогрессирования заболевания [ВВП (определяется как время с момента рандомизации до начала прогрессирования опухоли, изменения уровня специфического антигена предстательной железы, изменения уровня боли или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше]; частота отклика опухоли на лечение в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST); изменение уровня САПЖ (определяется как повышение уровня САПЖ на ≥ 25 % или > 50 % у неответивших и ответивших на лечение соответственно); эффект на САПЖ (снижение сывороточного САПЖ по меньшей мере на 50%); прогрессирование боли [оценка по шкале Интенсивности испытываемой боли (РРІ) из опросника МакГила Мелзака и Шкале обезболивания (AS)] и эффект на боль (определяется как снижение медианных значений PPI на 2 балла и более при отсутствии повышения по шкале AS, или снижение использования обезболивающих средств, выражаемое в ≥ 50 % снижении средней оценки по шкале AS при отсутствии усиления боли).

В общей сложности 755 пациентов были рандоминизированы и получали кабазитаксел 25 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10-ти циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки (n=378). В группе сравнения пациенты получали митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно каждые три недели в течение максимум 10-ти циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки (n=377).

Это исследование включало пациентов старше 18 лет с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы, оцененным по критериям RECIST, или неоцененным заболеванием, сопровождающимся повышением уровня САПЖ или появлением новых метастазов, с общим функциональным статусом от 0 до 2 по критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). У пациентов должны были наблюдаться: нейтрофилы > 1 500/мм3, тромбоциты > 100 000/мм3, гемоглобин >10 г/дл, креатинин < 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы), общий билирубин < 1 х ВГН, ACT и АЛТ < 1,5 х ВГН.

В исследование не включались пациенты с наличием в анамнезе застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда в последние 6 месяцев, а также пациенты с неконтролируемыми сердечными аритмиями, стенокардией и/или гипертензией.

Группы лечения были сбалансированы по демографическим характеристикам, включая возраст и расу, и оценкам общего функционального статуса по критериям ECOG (0 – 2). Средний возраст в группе ДЖЕВТАНЫ составлял 68 лет (46 – 92 года) со следующим расовым распределением: 83,9 % – белые, 6,9 % – азиаты, 5,3 % – черные и 4 % – другие. Медианное количество циклов составило 6 в группе ДЖЕВТАНЫ и 4 в группе митоксантрона. Количество пациентов, завершивших курс лечения (10 циклов) составило 29,4 % и 13,5 % в группе ДЖЕВТАНЫ и группе препарата сравнения соответственно.

Общая выживаемость в группе ДЖЕВТАНЫ была значительно продолжительнее, чем в группе митоксантрона (15,1 месяца и 12,7 месяца соответственно), при 30 % снижении риска смерти по сравнению с митоксантроном (см. таблицу 1 и рисунок 1).

Подгруппа из 59 пациентов ранее получала доцетаксел в дозах < 225 мг/м2 (29 пациентов в группе ДЖЕВТАНЫ и 30 пациентов в группе митоксантрона). Разница по общей выживаемости в этой подгруппе пациентов была незначительная (отношение рисков (ОР) (95 % ДИ) = 0,96 (0,49 – 1,86).

Таблица 1 - Эффективность ДЖЕВТАНЫ при лечении пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы

1ОР рассчитано с использованием модели Кокса; отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу ДЖЕВТАНЫ

Рисунок 1. Графики Kaplan Meier Общей выживаемости

В группе ДЖЕВТАНЫ по сравнению с митоксантроном наблюдалось более выраженное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания – 2,8 (2,4 – 3,0) месяца и 1,4 (1,4 – 1,7) месяца соответственно; ОР (95 % ДИ) = 0,74 (0,64 – 0,86), р < 0,0001.

Частота отклика опухоли на лечение также была значительно выше в группе ДЖЕВТАНЫ, 14,4 % (95 % ДИ: 9,6 – 19,3), чем в группе митоксантрона, 4,4 % (95 % ДИ: 1,6 – 7,2), р = 0,0005.

В группе ДЖЕВТАНЫ были достигнуты вспомогательные критерии эффективности по САПЖ. Медианное прогрессирование по САПЖ составлял 6,4 месяца (95 % ДИ: 5,1 – 7,3) в группе ДЖЕВТАНЫ и 3,1 месяца (95 % ДИ: 2,2 – 4,4) в группе митоксантрона, ОР = 0,75 месяца (95 % ДИ: 0,63 – 0,90), р = 0,0010. Частота эффекта на САПЖ составляла 39,2 % в группе ДЖЕВТАНЫ (95 % ДИ: 33,9 – 44,5) по сравнению с 17,8 % в группе митоксантрона (95 % ДИ: 13,7 – 22,0), р = 0,0002. Статистически значимая разница по прогрессированию боли и эффекту на боль между группами отсутствовала.

Педиатрические пациенты

Европейское агентство лекарственных средств освободило заявителя от необходимости предоставления результатов исследований ДЖЕВТАНЫ по показанию рак предстательной железы во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел Способ применения и дозировка).

Фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местно распространенными солидными опухолями (n=69), метастатическим раком молочной железы (n=34) и метастатическим раком предстательной железы (n=67). Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10-30 мг/м2 поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы (n=67) максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови (Сmах) достигалась к концу одночасовой инфузии (Тmах), среднее значение Сmах составляло 226 нг/мл (Коэффициент вариации (CV): 107%). Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC) составляло 991 нг.ч/мл (CV: 34%).

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями (n=126) не наблюдалось больших отклонений в сторону дозопропорциональности в диапазоне доз 10-30 мг/м2 поверхности тела.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2).

In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89 – 92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Сmах, наблюдавшуюся в клинических исследованиях. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82,0%) и липопротеидами (87,9% для липопротеидов высокой плотности, 69,8% для липопротеидов низкой плотности и 55,8% для липопротеидов очень низкой плотности). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,90-0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Биотрансформация

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), главным образом с помощью изофермента CYP3A (80-90%). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в плазме крови человека. Помимо него в плазме крови было обнаружено 7 метаболитов (в том числе 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования), при этом на основной метаболит приходится 5% исходной экспозиции. Около 20 метаболитов кабазитаксела у человека выводятся с мочой и фекалиями.

На основе результатов исследования in vitro кабазитаксел в клинически значимых концентрациях обладает потенциальным риском ингибирования лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом CYP3A.

Однако клиническое исследование показало, что кабазитаксел (введенный в дозе 25 мг/м2 в виде однократной одночасовой инфузии) не изменял плазменные уровни мидазолама, исследуемого субстрата CYP3A. Поэтому, не ожидается никакого клинического воздействия при совместном введении пациентам субстратов CYP3A и кабазитаксела в терапевтических дозах.

Вместе с тем, кабазитаксел не ингибирует in vitro другими изоферментами CYP (1А2, 2В6, 2С9, 2С8, 2С19, 2Е1 и 2D6), а также нет потенциального риска ингибирования кабазитакселом лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP1A, CYP2C9 и CYP3A. Кабазитаксел не ингибирует in vitro основной путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который опосредован CYP2C9. Таким образом, ожидается, что кабазитаксем не оказывает фармакокинетического воздействия на варфарин in vivo.

In vitro кабазитаксел не ингибирует полирезистенnные к различным лекарственным средствам белки (MRP): MRP1 и MRP2 или переносчиков органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (PgP) (дигоксина винбластин), протеины, резистентные к раку молочной железы (BRCP) (метотрексат) и транспортные полипептиды органических анионов (ОАТР1ВЗ) (ССК8) в концентрациях, по крайней мере в 15 раз меньше тех, что наблюдаются в клинических условиях, в то время как он ингибирует ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) в концентрациях в 5 раз меньше тех, что наблюдаются в клинических условиях. Поэтому риск взаимодействия с субстратами MRT, OCTI, PgP, BCRP и ОАТР1ВЗ вряд ли возможен in vivo при дозе 25 мг/м . Риск взаимодействия с переносчиком ОАТР1В1 возможен, в частности, во время инфузии (1 час) и до 20 минут после окончания инфузии (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [14С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом) в дозе 25 мг/м2 поверхности тела онкологическим больным, приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2-х недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма с калом в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2,3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

После одночасовой внутривенной инфузии концентрации кабазитаксела могут быть описаны трехкомпонентной фармакокинетической моделью с периодом полувыведения для а, β- и γ-фаз – 4 минуты, 2 часа и 95 часов соответственно. Кабазитаксел обладает высоким плазменным клиренсом, составляющим 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м2 у пациентов с медианной площадью поверхности тела 1,84 м2) и длительностью окончательного периода полувыведения в 95 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики кабазитаксела не выявил значимых различий по фармакокинетическим параметрам между 70 пациентами 65 лет и старше (57 в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов в возрасте старше 75 лет).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Джевтана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печеночная недостаточность

Кабазитаксел в основном выводится путем метаболизма в печени.

Специальное исследование 43 больных раком с нарушением печеночной функции показало, что легкое (общий билирубин > 1 – ≤1,5 ВГН или ACT >1,5 ВГН) или умеренное (общий билирубин >1,5 – ≤ 3,0 ВГН) нарушение функции печени не оказывает влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) кабазитаксела у таких пациентов составляет 20 и 15 мг/м2 соответственно.

У 3 пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции (общий билирубин > 3 ВГН) наблюдалось уменьшение клиренса кабазитаксела на 39 % по сравнению с пациентами с легким нарушением, что указывает на некоторое влияние тяжелого нарушения печеночной функции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена.

На основании данных по безопасности и переносимости, доза кабазитаксела должна быть снижена у пациентов с легким нарушением функции печени (см. раздел Способ применения и дозировка и Меры предосторожности и особые указания). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени ДЖЕВТАНА противопоказана (см. раздел Противопоказания).

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина в пределах 30-50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Это подтверждается данными специального сравнительного фармакокинетического исследования у больных солидным раком с нормальной почечной функцией (8 пациентов), легким (8 пациентов) и тяжелым (9 пациентов) нарушением почечной функции, получавших несколько циклов кабазитаксела в виде однократной в/в инфузии в дозе до 25 мг/м2.

Результаты доклинических исследований безопасности

У собак после введения однократной дозы, 5-дневного и еженедельного введения в дозах, обеспечивающих экспозицию ниже уровней, достигаемых при клиническом использовании, наблюдались нежелательные реакции, не отмечавшиеся в ходе клинических исследований, но возможно значимые с клинической точки зрения, а именно: артериальный / периаортериальный некроз в печени, гиперплазия желчных протоков и/или печеночно-клеточный некроз (см. раздел Способ применения и дозировка).

Нежелательные реакции, ненаблюдавшиеся в клинических исследованиях, но возможно клинически значимые ввиду того, что они отмечались у крыс в ходе исследований токсичности многократных доз при уровнях экспозиции, превышающих таковые в клинических условиях, составляли глазные нарушения, характеризующиеся субкапсулярным отеком / деградацией волокон линзы. Эти эффекты оказались частично обратимы через 8 недель.

Исследования канцерогенности кабазитаксела не проводились.

Кабазитаксел не вызывал мутаций в тесте Эймса на обратную мутацию бактериальных клеток. Кабазитаксел не обладал кластогенным эффектом в in vitro тесте на человеческих лимфоцитах (не индуцировал хромосомную аберрацию, но увеличивал количество полиплоидных клеток) и вызывал увеличение микроядерности в in vivo тесте на крысах. Однако эти генотоксические результаты характеризуют фармакологическую активность этого вещества (ингибирование деполимеризации тубулина) и наблюдаются с другими лекарственными средствами, обладающими таким же фармакологическим действием.

Кабазитаксел не влиял на способность к спариванию или фертильность самцов крыс. Однако в ходе исследований токсичности многократных доз у крыс наблюдалась дегенерация семенного пузырька и атрофия семенных канальцев, а у собак – дегенерация семенников (минимальный апоптоз эпителиальных клеток в придатках яичка.) Уровни экспозиции у животных были аналогичны или ниже уровней, достигаемых у людей при использовании клинически значимых доз кабазитаксела.

Кабазитаксел индуцировал эмбриофетальную токсичность у самок крыс, получавших препарат один раз в сутки с 6 по 17 дни беременности, которая сопровождалась токсичностью для матерей и заключалась в смерти плода и снижении средней массы плода на фоне задержки окостенения скелета. Уровни экспозиции у животных были аналогичны или ниже уровней, достигаемых у людей при использовании клинически значимых доз кабазитаксела. У крыс кабазитаксел проникал через плацентарный барьер.

У крыс кабазитаксел и его метаболиты эксретировались с молоком матери в количествах до 1,5 % от дозы, введенной в течение 24 часов.

Оценка риска для окружающей среды

Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показывают, что использование ДЖЕВТАНЫ не вызовет существенного риска для водных организмов (указания по утилизации неиспользуемого препарата см. в разделе Специальные меры предосторожности при уничтожении и прочем обращении)

Терапия гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы в комбинации с преднизолоном или преднизоном у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела.