Инструкция
Состав
действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира;
вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, кальция гидрофосфат безводный; оболочка таблетки: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макроголы 400 и 3350, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, полисорбат 80.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.
Код АТС J05A ЕОЗ.
Показания
В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет).
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему или к любому из вспомогательных веществ.
В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы, необходимо принимать во внимание противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, отмеченные в его инструкции по медицинскому применению.
Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни в качестве фармакокинетического усилителя, ни в качестве антиретровирусного средства.
Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир является мощным ингибитором биотрансформаций, медиаторами которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если другое не предусмотрено отдельно, противопоказано применять нижеперечисленные препараты одновременно с ритонавиром. Противопоказание основывается на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, усиливая тем самым их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов.
Фермент-модифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов (например, рифабутина и вориконазола) противопоказания могут иметь большую значимость в случае применения ритонавира в качестве антиретровирусного средства, чем в случае его применения в качестве фармакокинетического усилителя.
| Класс лекарственных средств | Обоснование препаратов в пределах класса | |
| Повышение или понижение концентраций лекарственных препаратов при одновременном применении | ||
| Антагонист адренорецепторов | α1-альфузозин | Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызвать тяжелую артериальную гипотензию. |
| Антиангинальные | Ранолазин | Может вызывать серьезные и/или жизнеугрожающие реакции |
| Анальгетики | Петидин, пироксикам, пропоксифен | Повышенная концентрация норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. В результате - повышение риска серьезной респираторной недостаточности или отклонений в гематологических показателях, или других серьезных побочных эффектов данных препаратов. |
| Антиаритмические средства | Амиодарон, бепридил, энкаинид, флеканид, пропафенон, квинидин, дронедарон | Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, энкаинида, флеканида, пропафенона, квинидина, дронедорона в плазме крови. В результате - повышение риска развития аритмии или других серьезных побочных эффектов данных препаратов. |
| Средства для лечения подагры | Колхицин | Может вызвать серьезные и/или жизнеугрожающие реакции у пациентов с поражением почек и/или печени |
| Антибиотики | Фусидовая кислота | Повышенная концентрация фусидовой кислоты и ритонавира в плазме крови. |
| Противогрибковые средства | Вориконазол | Одновременное применение ритонавира (400 мг дважды в день и больше) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия эффекта. |
| Антигистаминные препараты | Астемизол, терфенадин | Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате - повышение риска развития серьезной аритмии. |
| Антимикобактериальные средства | Рифабутин | Одновременное применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства (в дозах 500 мг дважды в день) и рифабутина противопоказанно из-за повышения концентрации рифабутина в плазме крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит. |
| Антипсихотические средства/ нейролептики | Блонансерин | Может вызывать увеличение частоты или интенсивности известных или других токсических реакций связанных с приемом блонансерина. |
| Луразидон | Повышенная концентрация луразидона может вызывать серьезные и/или жизнеугрожающие реакции. | |
| Клозапин | Повышенная концентрация клозапина и пимозида в плазме крови. В результате - повышение риска серьезных отклонений в гематологических показателях и развития других побочных реакций этих препаратов. | |
| Пимозид | Может вызывать сердечные аритмии | |
| Кветиапин | Повышенная концентрация кветиапина в плазме крови может привести к коме. Совместный прием с кветиапином противопоказан. | |
| Производные спорыньи (Claviceps purpurea) | Дигидроэрготами, эргоновин, эрготамин, метилергоновин | Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови вызывает острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию. |
| Средства, влияющие на моторику ЖКТ | Цизаприд | Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. В результате - повышение риска развития серьезной аритмии. |
| Ингибиторы HMG Со-А редуктазы | Ловастатин, симвастатин | Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. В результате - повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. |
| Агонист бета-адренорецепторов длительного действия | Сальметерол | Повышение риска развития сердечнососудистых побочных реакций сальметерола. |
| Ингибиторы PDE5* | Силденафил | Противопоказан лишь в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).Повышенная концентрация силденафила в плазме крови. В результате - повышение риска развития побочных реакций силденафила (включая артериальную гипотензию и обморок). |
| Седативные/снотворные средства | Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам | Повышенная концентрация лоразепама, диазепама, эстазолама, флуразепама, перорального мидазолама (мидазолама в таблетках) и триазолама в плазме крови. В результате – повышение риска избыточного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. |
| Понижение концентрации ритонавира | ||
| Растительные препараты | Зверобой продырявленнный | Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), снижают концентрацию и клинический эффект ритонавира. |
Способ применения и дозы
Назначение препарата Норвир должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.
Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают перорально во время еды.
Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотают целыми, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
Дозирование ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ингибитора протеазы, который назначается одновременно с ритонавиром.
Одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетическим усилителем рекомендовано для нижеперечисленных ингибиторов протеазы в указанных дозах.
Применение у взрослых.
Ампренавир - по 600 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день
Атазанавир - 300 мг 1 раз в день с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день
Фосампренавир - по 700 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день
Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир) по 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг
Саквинавир - по 1000 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (APT). В начале лечения принимают 500 мг саквинавира два раза в день с ритонавиром 100 мг 2 раза в день в течение первых 7 дней, в последствии саквинавир в дозе 1000 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию (APT).
Типранавир - по 500 мг дважды в день с ритонавиром по 200 мг дважды в день. Типранавир с ритонавиром не должен применяться у ранее нелеченых пациентов.
Дарунавир - по 600 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (APT). Дарунавир по 800 мг один раз в день с ритонавиром 100 мг один раз в день может быть использован у некоторых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (APT). Перед применением дарунавира один раз в день у пациентов с опытом АРТ-терапии следует ознакомиться с инструкцией по его медицинскому применению.
Дарунавир - 800 мг 1 раз в день с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день для пациентов, ранее не получавших APT
Применение у детей и подростков
Ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет и старше. Дозировку определяют согласно инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который рекомендован для одновременного использования с ритонавиром.
Особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью.
Поскольку ритонавир метаболизируется главным образом в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, принимая во внимание конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир назначен в качестве фармакокинетического усилителя. В целом, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью, врачу следует ознакомиться с информацией относительно дозирования, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который назначается одновременно с ритонавиром.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Ритонавир не следует применять в качестве фармакокинетического усилителя пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. При отсутствии исследований фармакокинетики у пациентов со стабильно тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлд Пью) без декомпенсации ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя следует применять с особенной осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации назначенного в комбинации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией относительно дозирования в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который назначается одновременно с ритонавиром.
Дозирование ритонавира в качестве антиретровирусного средства
Взрослые. Рекомендованная пероральная доза препарата Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - по 600 мг (6 таблеток) дважды в день (суммарная дневная доза - 1200 мг).
Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) дважды в день в течение 3 дней, а затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) дважды в день на протяжение не больше 14 дней - до 600 мг дважды в день. Ритонавир в дозе 100 мг дважды в сутки не следует назначать дольше 3 дней.
Дети и подростки (от 2 лет и старше). Рекомендованная детская доза Норвира – 350 мг/м2 площади поверхности тела перорально дважды в день, но не более 600 мг дважды в день. Прием Норвира следует начинать с 250 мг/м2 и увеличивать на 50 мг/м2 дважды в день с интервалом 2-3 дня.
Особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью
В данный момент специфические данные относительно применения препарата у данной группы пациентов отсутствуют, следовательно, нет и особенных рекомендаций относительно дозирования. Почечный клиренс ритонавира незначителен, потому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, возможность значимого выведения препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе маловероятна.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ритонавир метаболизируется и выводится, главным образом, через печень. По данным фармакокинетических исследований, пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Ритонавир не рекомендован к применению пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты
По данным фармакокинетических исследований, дозы для пожилых пациентов не нуждаются в коррекции.
Побочные реакции
Ритонавир, назначенный в качестве фармакокинетического усилителя
Для получения информации о побочных реакциях при применении ритонавира с другими ингибиторами протеазы смотри инструкцию по медицинскому применению ингибитора протеазы.
Ритонавир, назначенный в качестве антиретровирусного средства
Ритонавир, назначенный в качестве антиретровирусного средства
Побочные реакции у взрослых, полученные во время клинических исследований и из опыта постмаркетингового применения.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, являются расстройства желудочно-кишечного тракта (в том числе: диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки ротовой полости), утомляемость/астения.
Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (>1/1000 до < 1/100); редко (>1/10000 до < 1/1000); не известно (не могут быть оценены по имеющимся данным).
| Побочные реакции в клинических и пост маркетинговых исследованиях на взрослых пациентах | ||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения |
| Нечасто | Повышение уровня нейтрофилов | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Повышенная чувствительность, в том числе: крапивница и отек лица |
| Нечасто | Анафилаксия | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно ассоциируемая с гастроинтестинальными симптомами) |
| Нечасто | Сахарный диабет | |
| Редко | Гипергликемия | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Дисгевзия, парестезии (включая парестезию слизистой оболочки ротовой полости), головная боль, головокружение, периферическая нейропатия |
| Часто | Бессонница, обеспокоенность, спутанность сознания, невнимательность, обморок, судороги | |
| Нарушения со стороны органов зрения | Часто | Затуманенное зрение |
| Нарушения со стороны сердца | Нечасто | Инфаркт миокарда |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Фарингит, боль в ротоглотке, кашель |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (включая тяжелую, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия |
| Часто | Анорексия, метеоризм, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), панкреатит | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Гепатит (в том числе повышение ACT,АЛТ, ГГТ), повышение уровня билирулина в крови, в том числе желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Зуд, сыпь (в том числе: эритематозная и макулопапулезная) |
| Часто | Акне | |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз (ТЕН) | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто | Артралгия и боль в спине |
| Часто | Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышение креатинфосфокиназы | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например, олигурия, повышение уровня креатинина) |
| Нечасто | Острая почечная недостаточность | |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Часто | Меноррагия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Утомляемость, включая астению, приливы, ощущения жара |
| Часто | Лихорадка, потеря массы тела | |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | Часто | Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина |
| Нечасто | Повышение уровня глюкозы, магния, щелочной фосфатазы | |
Описание некоторых побочных реакций
У пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдалось повышение печеночных трансаминаз в пять раз выше верхнего предела нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.
Метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровней липидов и глюкозы в крови.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.
Также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, сообщаемый показатель времени до возникновения явления достаточно непостоянный, и подобные нарушения могут развиться спустя многие месяцы после начала лечения.
У пациентов, получающих ритонавир, включая тех, у кого развилась гипертриглицеридемия, наблюдался панкреатит. В некоторых случаях наблюдался летальный исход. У пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ существует риск повышения уровня триглицеридов и развития панкреатита.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей стадией ВИЧ-заболевания или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота этих случаев неизвестна.
Детская популяция
Профиль безопасности препарата Норвир у детей в возрасте от 2 лет аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых.
Передозировка
Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая разрешилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.
Признаки токсичности, которые наблюдались у животных (мыши и крысы), включали снижение активности, атаксию, диспноэ и тремор.
Специального антидота при передозировке ритонавира не существует. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие мероприятия, которые включают мониторинг жизненно-важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Ввиду растворимости препарата и возможности трансинтестинальной элиминации, лечение передозировки должно включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезным для выведения значительного количества препарата.
Применение в период беременности или кормления грудью
Адекватные и хорошо-контролируемые исследования у беременных женщин отсутствуют.
Данные о том, что не было обнаружено различий в частоте общих врожденных дефектов для ритонавира/ по сравнению с исходным уровнем врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции MACDP (США), основываются на анализе проспективных отчётов в Антивирусном Реестре Беременных (АРБ), который содержит сообщения о примерно 6100 рожденных живыми детей, с последующим лечением ритонавиром-содержащими режимами (включая более чем 2800 рожденных живыми детей, которые получали лечение в первом триместре и более чем 3200 рожденных живыми детей, получавших лечение во втором и третьем триместре). Распространенность врожденных дефектов у рожденных живыми детей составила 2,3% (95% ДИ: 1,7-2,9%) в группе, которая подвергалась экспозиции ритонавир-содержащими режимами в первом триместре, и 2,9% (95% ДИ: 2,3-3,5%) в группе, которая подвергалась экспозиции ритонавир-содержащими режимами во втором и третьем триместрах беременности.
Беременность
Беременность, фертильность и репродуктивность
Ритонавир не оказывает влияния на фертильность у крыс при оральном приёме в дозах до 125 мг / кг / день у самцов (средняя экспозиция в плазме - 61 мкг*ч/мл) и 75 мг/кг/день у самок (91 мкг*ч/мл). Из-за печеночной токсичности более высокие дозы были не неприменимы.
При применении ритонавира у крыс и кроликов, дефектов развития не наблюдалось. Токсичность, связанная с развитием плода, наблюдалась у крыс (ранние резорбции, снижение массы тела плода, задержка оссификации и вариации развития) при токсической дозе для матери 75 мг/кг/сутки (средняя экспозиция в плазме 45 мкг*ч/мл).
Незначительно увеличивалась частота возникновения крипторхизма у крыс, которые получали препарат в дозе 35 мг/кг/сутки (34 мкг*ч/мл). Неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие было отмечено у кроликов (резорбции, уменьшение размера приплода, снижение массы тела плода) при токсической дозе для матери 110 мг/кг/сутки.
Поскольку результаты исследований репродуктивности на животных не всегда применимы для прогнозирования исходов у человека, этот препарат следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода явно превышает потенциальные риски.
Период грудного кормления
Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что ритонавир присутствует в грудном молоке женщин.
Нет информации о влиянии ритонавира на грудного ребенка или о воздействии препарата на продукцию молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусам (у ВИЧ-позитивных детей) и (3) серьезных побочных реакций у грудного ребенка, матерей, получающих ритонавир, следует инструктировать не проводить грудное кормление.
Особенности применения
Ритонавир не обеспечивает полного выздоровления от ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.
Пациентов следует предупредить, что антиретровирусная терапия не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через кровь или во время сексуального контакта. Потому и в дальнейшем следует принимать профилактические меры.
В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует принимать во внимание все детали особенностей применения и предостережений этого ингибитора протеазы, описанные в его инструкции по медицинскому применению.
Аллергические реакции
Сообщалось об аллергических реакциях, в том числе о крапивнице, сыпи на коже, бронхоспазме, отеке Квинке, редких случаях анафилаксии и синдрома Стивена-Джонсона.
Ритонавир, дозированный в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя.
Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией
В случае развития диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может отразиться на уровне всасывания и эффективности (из-за понижения приверженности лечению) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея, протекающая в тяжелой форме, обусловленные приемом ритонавира, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется контроль функции почек.
Гемофилия
Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, получавших ингибиторы протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. В более чем половине случаев отмены лечения ингибиторами протеазы оно было продолжено или назначено снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя ее механизм до сих пор не выяснен. Следовательно, больные гемофилией должны быть предупреждены о возможности повышения кровоточивости. Сообщалось, что во время постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечался впервые диагностированный сахарный диабет, обострение ранее существовавшего сахарного диабета и гипергликемия. Некоторым пациентам требовалось либо начало инсулинотерапии, либо коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов для лечения этих явлений. Отмечались случаи развития диабетического кетоацидоза. В некоторых случаях у пациентов, которые прекратили терапию ингибитором протеазы, гипергликемия сохранялась. Поскольку эти события рапортовались на добровольной основе во время осуществления клинической практики, оценка частоты не может быть проведена, и причинно-следственная связь между терапией ингибитором протеазы и этими событиями не устанавливалась. Следует рассмотреть необходимость мониторинга уровня глюкозы в крови.
Вес и метаболические параметры
Во время проведения антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с проводимым лечением и способом жизни. Касательно липидов, существуют свидетельства того, что данные изменения наблюдаются вследствие проводимого лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела, подобных убедительных доказательств нет. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови проводят, согласно принятым рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции. Дислипидемию следует лечить в соответствии с общепринятой клинической практикой.
Панкреатит
В случае развития клинических симптомов (тошнота, рвота, абдоминальные боли) или отклонений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке), характерных для панкреатита, этот диагноз следует принимать во внимание. Пациентов, у которых появились вышеуказанные симптомы и признаки, необходимо обследовать и, в случае подтверждения диагноза панкреатита, лечение препаратом Норвир прекратить.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические патогены и приводить к тяжелым клиническим состояниям или же обострению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались на протяжении первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.
Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса) отмечались в рамках синдрома иммунной реактивации. Однако время их дебюта варьировало, и в ряде случаев составляло несколько месяцев после начала терапии.
Заболевания печени
Ритонавир не следует принимать пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническими гепатитами В или С, которые получают антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае одновременной антивирусной терапии гепатита В или С необходимо принимать во внимание соответствующую информацию относительно применяемых лекарственных препаратов.
У пациентов с нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в течение антиретровирусной терапии частота нарушений функции печени повышается. Следовательно, они должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При любых признаках прогрессирования заболевания печени у пациентов данной группы, следует рассмотреть необходимость прерывания или отмены лечения.
Заболевания почек
Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. У пациентов с почечной недостаточностью дозировку необходимо согласовать с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема.
Были зарегистрированы почечная недостаточность, поражение почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) при применении с тенофовир дизопроксил фумаратом в клинической практике.
Остеонекроз
Невзирая на предположение многофакторной этиологии (включая прием кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией и/или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения боли, ощущение скованности или ограничения подвижности в суставах.
Удлинение интервала PR
Как показали исследования с участием взрослых здоровых добровольцев, ритонавир в некоторых случаях вызывает умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о единичных случаях атриовентрикулярной блокады 2-й или 3-й степени у пациентов с органическими заболеваниями сердца и нарушениями системы проводимости в анамнезе или у пациентов, одновременно получающих препараты, вызывающие удлинение интервала PR (например, верапамил или атазанавир). Таким пациентам Норвир следует применять с особой осторожностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ритонавир в качестве антиретровирусного средства
При применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства, следует учитывать ряд предостережений и особенностей применения. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не предусматривает соблюдения аналогичных мер предосторожности. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию относительно предостережений и особенностей применения назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения нижеприведенных препаратов обращаются к инструкции по медицинскому применению конкретного ингибитора протеазы.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
Одновременное применение ритонавира и аванафила не рекомендуется. Пациентам, получающим силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции, ритонавир следует назначать с особой осторожностью. Предполагается существенное повышение концентрации последних при одновременном применении с ритонавиром, что может повлечь связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и более длительная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в большой мере зависит от изофермента CYP3A, поэтому, ввиду повышенного риска развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендован. С осторожностью назначается или рассматривается возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который метаболизируется CYP3A4 в меньшей степени. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при одновременном применении с ритонавиром сообщалось о возрастании экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но, гипотетически, причиной может быть ингибирование переносчика. В случае одновременного применения с ритонавиром, аторвастатин и розувастатин следует назначать в меньших дозах. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому нет ожидаемых взаимодействий с ритонавиром. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется назначение правастатина или флувастатина.
Средства для лечения подагры
Кохицин
При совместном приеме колхицина и ритонавира ожидается увеличение концентрации колхицина в плазме крови. Были отмечены опасные для жизни ситуации и смертельные случаи у пациентов, принимавших колхицин и ритонавир. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению колхицина.
Дигоксин
Ритонавир следует назначать с особой осторожностью пациентам, принимающим дигоксин поскольку при одновременном применении препаратов предполагается повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина понижается. Пациентам, принимающим дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано уменьшить дозу дигоксина до половины обычной лозы и на протяжении нескольких недель после начала комбинированного приема ритонавира и дигоксина находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Пациентам, принимающим ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. Концентрации дигоксина также следует контролировать тщательнее, со своевременной коррекцией дозы в случае необходимости, в зависимости от клинических данных, показателей электрокардиограммы и уровня дигоксина.
Этинилэстрадиол
При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или меньших дозах одновременно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.
Глюкокортикоиды
Не рекомендуется одновременное применение ритонавира и флутиказона, будесонида, триамцинолона или других глюкокортикостероидов для ингаляций, инъекционного или интраназального применения, которые метаболизируются с CYP3A4, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов, таких как синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.
Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата может значительно увеличить концентрацию в плазме крови флутиказона пропионата и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови.
Системные эффекты от приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были зарегистрированы при одновременном применении ритонавира с ингаляционными или интраназальными флутиказона пропионатом или будесонидом или инъекциями триамцинолона.
Антипсихотические
Предполагается, что вследствие ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина. Совместный прием с кветиапином противопоказан.
Тразодон
С особой осторожностью ритонавир назначают пациентам, получающим тразодон. Тразодон - субстрат CYP3A4, потому допускается, что одновременное применение ритонавира повышает концентрацию тразодона. В течение исследования взаимодействия разовых доз препаратов при участии здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции - тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.
Ривароксабан
Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, которые получали ривароксабан с риском повышенного кровотечения.
Риоцигуат
Совместный прием ритонавира и риоцигуата не рекомендован вследствие потенциального увеличения экспозиции риоцигуата.
Ворапаксар
Совместный прием ритонавира и ворапаксара не рекомендован вследствие потенциального увеличения экспозиции ворапаксара.
Бедаквилин
При одновременном применении бедаквилина с сильными ингибиторами CYP3A4 его системное воздействие может увеличиваться, что, в свою очередь, может привести к повышению риска побочных реакций, связанных с применением этого препарата.
Бедаквилин вместе с ритонавиром следует принимать с осторожностью, и только в том случае, если польза от одновременного приёма данных препаратов превышает риск.
Деламанид
Одновременное применение деламанида с сильным ингибитором CYP3A (ритонавир) может несколько увеличить воздействие метаболита деламанида, действие которого связывают с пролонгацией интервала QT.
Поэтому, если необходимо одновременное использование деламанида с ритонавиром, рекомендуется проводить частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.
Ритонавир, назначенный в качестве фармакокинетического усилителя
Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора, предназначенного для одновременного применения.
Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, представлены в инструкции по медицинскому применению усиливаемого ингибитора протеазы.
Саквинавир
Не следует превышать дозу ритонавира - 100 мг дважды в день. Повышение дозы ритонавира увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывает тяжелые побочные эффекты, главным образом, диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени.
Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) в случае приема всех трех препаратов.
Типранавир
С приемом данного препарата в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клинических проявлениях гепатита и печеночной декомпенсации, включая несколько случаев с летальным исходом. Особого внимания требуют пациенты сопутствующей инфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно более высок.
Ритонавир следует применять в дозах ниже 200 мг дважды в день, поскольку большие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов.
Фосампренавир
Клиническая оценка комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в день не проводилась. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может повлиять на профиль безопасности данной комбинации.
Атазанавир
Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг 1 раз в день клинически не оценивалось. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (влияние на сердце, гипербилирубинемия), поэтому совместное применение не рекомендовано. Лишь в случае одновременного применения атазанавира и ритонавира с эфавиренцем, можно рассмотреть возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в день. В этом случае рекомендуется тщательное медицинское наблюдение. Для более детальной информации см. инструкцию по медицинскому применению препарата.
Препараты растительного происхождения
Пациентам, которые принимают ритонавир, не следует принимать препараты, содержащие зверобой (зверобой продырявленный), одновременное применение может привести к снижению концентрации ритонавира в плазме крови. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию устойчивости.
Антагонисты α1 -адренорецепторов
На основании исследований лекарственного взаимодействия с кетоконазолом сильным ингибитором CYP3A4 и альфузозином ожидается усиление действия альфузозина в присутствии ритонавира (600 мг дважды в день). Таким образом, альфузозин не стоит применять вместе с ритонавиром.
Резистентность/перекрестная резистентность
Возможность ВИЧ - перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не была полностью изучена. Эффект ритонавира при одновременном или последовательном назначении ингибиторов протеазы не известен.
Влияние на способность к вождению автомобиля или управлению механизмами
Исследования влияния ритонавира на способность вождения автомобилем или управление механизмами не проводились. Поскольку сонливость и головокружение является известными побочными реакциями ритонавира, их необходимо учитывать при управлении автомобилем или работе с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства Ритонавир имеет высокое сродство с некоторыми изоформами цитохрома Р450 (CYP) и может подавлять окисление с интенсивностью такого порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение Норвира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются, главным образом, при участии изофермента CYP3A, может повлечь повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, и соответственно, усиление и удлинение их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например, альпразолама) ингибирующий эффект ритонавира в отношении CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавир также имеет высокое сродство с Р-гликопротеином, и следовательно, способен ингибировать этот переносчик. Ингибирование активности P-gp ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) может со временем ослабляться (например, в отношении дигоксина и фексофенадина — см. таблицу «взаимодействие ритонавира с не антиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может стимулировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а значит, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может повлечь снижение системной экспозиции данных препаратов и снижение или сокращение терапевтического эффекта.
Важная информация относительно взаимодействий лекарственных средств с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя, содержится в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, предназначенного для сопутствующего применения.
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира
Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, которые содержат зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, принимающих участие в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять одновременно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, его прием прекращают и, по возможности, определяют уровень вирусной нагрузки. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиться, в результате чего может потребоваться коррекция дозы. Индуктирующий эффект может продлиться, по меньшей мере, еще 2 недели после прекращения лечения зверобоем.
На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавердин, эфавиренц, фенитоин и римфапицин. Данные взаимодействия описаны в нижеприведенных таблицах.
Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира
Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими не антиретровирусными препаратами отмечено в нижеприведенной таблице.
| Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы | |
| Ампенавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации амненавира в результате ингибирования фермента CYP3A4.Клинические исследования подтвердили безопасность и эфффективность 600 мг ампенавира два раза в день одновременно с 100 мг ритонавира два раза в день. Детям не следует одновременно применять Норвир в форме перорального раствора и Ампенавир - также в форме перорального раствора, ввиду риска возможной токсичности вспомогательных веществ, входящих в состав вышеуказанных лекарственных средств. Для получения более детальной информации врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ампренавира. |
| Атазанавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 300 мг/день атазанавира вместе с 100 мг/день ритонавира при лечении пациентов уже получавших лечение. Для получения более детальной информации врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению атазанавира. |
| Дарунавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира в результате ингибирования изофермента CYP3A. Дарунавир следует применять одновременно с ритонавиром для обеспечения его терапевтического эффекта. Взаимодействие доз ритонавира выше 100 мг два раза в день при одновременном применении с дарунавиром не изучалось. Для получения более детальной информации врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению дарунавира. |
| Фосампренавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации ампенавира (из фосампренавира) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического эффекта. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 700 мг фосампренавира дважды в день вместе с 100 мг ритонавира два раза в день. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в день при одновременном применении с фосампенавиром не изучалось. Для получения более детальной информации врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фосампренавира. |
| Индинавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы данной комбинации, обеспечивающие эффективность и безопасность, не установлены. Минимальная польза ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в день. В случае одновременного применения ритонавира (100 мг дважды в день) и индинавира (800 мг дважды в день) следует соблюдать осторожность в связи с риском обострения мочекаменной болезни. |
| Нелфинавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы данной комбинации, обеспечивающие эффективность и безопасность, не установлены. Минимальная польза ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения более 100 мг два раза в день. |
| Саквинавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать лишь в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в день и 1000 мг саквинавира два раза в день обеспечивают системное действие саквинавира в течение более 24 часов, которого можно достичь при применении саквинавира отдельно лишь в дозе 1200 мг три раза в день.В ходе клинического исследования, в котором изучалось взаимодействие рифампицина (600 мг один раз в день) и саквинавира (1000 мг два раза в день) с ритонавиром (100 мг два раза в день), наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в > 20 раз выше верхнего предела нормы через 1 -5 дней после сопутствующего применения препаратов. Из-за риска тяжелой гепатотоксичности саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.Для получения более детальной информации врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению саквинавира. |
| Типранавир | Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира в результате ингибирования изофермента CYP3A. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в день не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться. Для получения более детальной информации врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению типранавира. |
| Взаимодействие ритонавира с другими антиретровирусными препаратами – не ингибиторами протеазы | |
| Диданозин | Поскольку ритонавир рекомендовано принимать с едой, а диданозин - натощак, этих препаратов следует принимать с интервалом 2,5 часа. Нет необходимости в изменении доз. |
| Делавердин | Основываясь на сравнении данных, полученных за последние годы, фармакокинетика делавердина не подвергается влиянию ритонавира. В случае одновременного применения этих препаратов можно рассмотреть вопрос снижения дозы ритонавира. |
| Эфавиренц | Более высокая частота возникновения побочных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например, повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались при комбинированном применения эфавиренца с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата. |
| Маравирок | Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока в результате ингибирования изофермента CYP3A. Маравирок можно применять вместе с ритонавиром с целью усиления влияния маравирока. Для получения более детальной информации врачи должны ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению маравирока. |
| Невирапин | Одновременное применение ритонавира с невирапином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики как невирапина, так и ритонавира. |
| Ралтегравир | Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению концентрации ралтегравира. |
| Зидовудин | Ритонавир может повлечь глюкуронизацию зидовудина, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина. Нет необходимости в изменении дозы. |
| Взаимодействие ритонавира с не антиретровирусными лекарственными средствами | |
| Антагонисты альфа1-адренорецепторов | |
| Альфузозин | Комбинация ритонавира с альфузозином способна привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и потому является противопоказанной. |
| Производные амфетамина | |
| Амфетамин | Ритонавир в качестве антиретровирусного средства может ингибировать CYP2D6 и, в результате повышать концентрацию амфетамина и его дериватов. При одновременном применении этих препаратов (в антиретровирусных дозах ритонавира) рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
| Аналгетики | |
| БупренорфинНорбупренорфинГлюкуронидные метаболиты | Повышение плазменных концентраций бупренорфина и его активного метаболита не приводит к клинически важным фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому, в случае одновременного применения бупренорфина с ритонавиром, в регуляции доз нет потребности. Если ритонавир применяют в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию по медицинскому применению ингибитора протеазы, который одновременно вводят, в контексте необходимости специального дозирования. |
| ПетидинПироксикамПропоксифен | Одновременное применение ритонавира способно привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, и потому, является противопоказанным. |
| Фентанил | Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата подавляет CYP3A4 и, в результате, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность). |
| Метадон | В случае одновременного применения метадона и ритонавира (в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата), учитывая индукцию глюкуронизации можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. На основании клинического ответа пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы. |
| Морфин | В случае одновременного применения морфина и ритонавира (в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут снизиться из-за индукции глюкуронизации. |
| Антиаритмичные средства | |
| Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, квинидин | Одновременное применение ритонавира способно привести к повышению плазменных концентраций амиодерона, бепридила, энкаинида, флекаинида, пропафенона, и потому является противопоказанным. |
| Дигоксин | Отмеченное взаимодействие возможно из-за изменения Р-гликопротеин-опосредствованного эффлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата. Повышенные концентрации дигоксина наблюдавшиеся у пациентов, которые получали ритонавир, могут со временем снизиться в результате развития индукции. |
| Противоастматические средства | |
| Теофиллин | Повышение дозы теофиллина может быть необходимым в случае одновременного применения с ритонавиром в виду индукции CYP1A2. |
| Противоопухолевые препараты | |
| Афатиниб | Ожидается увеличение концентрации афатиниба в плазме крови, что связано с белком резистентности рака молочной железы/ ABCG2 и резким угнетением Р-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Сmах зависит от времени приема ритонавира. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме афатиниба и Норвира. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению для афатиниба. Необходимо наблюдать за возможными побочными реакциями на афатиниб |
| Церитиниб | Концентрация в плазме крови может увеличиваться из-за угнетения CYP3A и Р-гликопротеина. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме церитиниба и Норвира. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению для церитиниба. Не обходимо наблюдать за возможными побочными реакциями на церитиниб. |
| Дазатиниб, ибрутиниб, нилотиниб, венетоклакс, винкристин, винбластин | Концентрация препаратов в сыворотке крови может увеличиваться при совместном назначении с ритонавиром, что, в свою очередь, может привести к повышению частоты побочных реакций, связанных с применением этих препаратов. Одновременный прием венетоклакса или ибрутиниба и ритонавира может увеличивать экспозицию венетоклакса или ибрутиниба, что потенциально может привести к серьезному риску развития синдрома распада опухоли. |
| Антикоагулянты | |
| Ривароксабан | Одновременное применение ритонавира и ривароксабана вызвало увеличение экспозиции ривароксабана, что может увеличить риск повышенного кровотечения. |
| Ворапаксар | Концентрация в плазме крови может увеличиваться вследствие угнетения CYP3A ритонавиром. Совместный; прием ворапаксара и Норвира не рекомендован. |
| ВарфаринS-ВарфаринR-Варфарин | При применении с ритонавиром индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентрации R-варфарина, и в то же время, мало влияет на фармакокинетику варфарина. Пониженный уровень R-варфарина вызывает ослабление антикоагуляции, поэтому, в случае одновременного применения с ритонавиром (дозированным в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя), рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции. |
| Противосудорожные средства | |
| Карбамазепин | Ритонавир в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя подавляет CYP3A4 и, в результате, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями. |
| Дивалпроекс, ламотриджин,фенитоин | Ритонавир в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя стимулирует окисление изоферментом CYP2C9 и глюкуронизацию и, в результате, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении этих препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг концентрации противосудорожных средств в сыворотке и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке. |
| Антидепрессанты | |
| Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин,сертралин | Ритонавир в качестве антиретровирусного препарата может подавлять CYP2D6 и, в результате, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. В случае одновременного применения этих препаратов и ритонавира в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательным образом следить за терапевтическими и побочными реакциями. |
| Дезипрамин | AUC и Сmах 2-гидрокси метаболита снижаются на 15 и 67%, соответственно. В случае одновременного применения дезипрамина и ритонавира следует рассмотреть необходимость снижения дозы дезипрамина. |
| Тразодон | Увеличение частоты побочных реакций, связанных с применением тразодона, наблюдается в случае одновременного применения этого препарата с ритонавиром назначенного в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя Данную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с наименьшей дозы. Неоходим мониторинг клинического эффекта переносимости комбинации пациентами. |
| Средства для лечения подагры | |
| Колхицин | При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина.Были отмечены жизнеугрожающие и фатальные реакции при одновременном применении колхицина и ритонавира (CYP3А4 и P-gp ингибитор) у пациентов с поражением почек и/или печени. |
| Антигистаминные средства | |
| Астемизол, терфенадин | Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином способно привести к повышению плазменных концентраций последних и потому является противопоказанным. |
| Фексофенадин | Ритонавир (в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя) может модифицировать Р-гликопротеин-опосредованный эффлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентрации фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем снизиться в результате развития индукции. |
| Лоратадин | Ритонавир в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя подавляет CYP3A и, в результате, повышает плазменные концентрации лоратадина. В случае одновременного применения лоратадина и ритонавира следует тщательным образом следить за терапевтическими и побочными реакциями. |
| Антибактериальные средства | |
| Фусидовая кислота | Одновременное применение ритонавира с фусидовой кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фусидовой кислоты, так и ритонавира, поэтому, такое взаимодействие является противопоказанным. |
| Рифабутин25-О-дезацетил метаболит рифабутина | Фармакокинетические исследования показали; что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и рифабутина, привело к 4-х кратному увеличению AUC рифабутина и 35-ти кратному увеличению AUC его активного метаболита 25-О-деацетил рифабутина, соответственно. Результаты этих взаимодействий были подтвержденыклиническимиисследованиями.Рекомендуется снижение дозы рифабутина минимум на три четверти от обычной дозы 300 мг/сутки (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Может понадобитьсядальнейшее снижение дозы. |
| Рифампицин | Несмотря на способность рифампицина и индукции метаболизма ритонавира, некоторые данные свидетельствую о том, что в случае одновременного применения высоких доз ритонавира (600 мг два раза в день) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира является незначительным или может иметь клинически незначимый эффект на концентрации ритонавира при лечении последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно. |
| Вориконазол | Одновременное применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата с вориконазолом противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола. Сопутствующего применения вориконазола с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя следует избегать, если оценка польза/риск для пациента не оправдывает применение вориконазола. |
| Атоваквон | Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства вызывает глюкуронизацию и, в результате, снижает плазменные концентрации атоваквона. В случае одновременного применения атоваквона с ритонавиром следует тщательным образом контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке и их терапевтические действия. |
| Бедаквилин | В исследовании на здоровых добровольцах бедаквилин в одноразовой дозе 400 мг и лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, экспозиции бедаквилина (AUC, площадь под кривой) были увеличены на 22%. Бедаквилин вместе с ритонавиром следует принимать с осторожностью, и только в том случае, если польза от одновременного приёма данных препаратов превышает риск. |
| Кларитромицин,т 14-гидрокси метаболит кларитромицина | Учитывая широкий терапевтический индекс кларитромицина, нет необходимости уменьшать его дозу у пациентов с нормальной функцией почек. Не следует применять кларитромицин в дозах выше 1 г одновременно с ритонавиром, дозированным в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя. При почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл/сек, дозу следует снизить на 50%, для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/сек дозу нужно снизить на 75%. |
| Деламанид | Нет ни одного исследования по взаимодействию только с ритонавиром. В исследовании на здоровых добровольцах деламанид в дозе 100 мг два раза в день и лопинавир / ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в течение 14 дней экспозиции деламанида и метаболита деламанида. DM - 6705, были несколько повышены. Из-за риска удлинения интервала QT, связанным с DM-6705, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом и ритонавиром. |
| Эритромицин, итраконазол | Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства ингибирует CYP3A4 и, в результате, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. В случае одновременного применения ритонавира с эритромицином или итраконазолом следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные эффекты препаратов. |
| Кетоконазол | Ритонавир ингибирует СУРЗА-опосредованный метаболизм кетоконазола. В виду высокой частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя. |
| Сульфаметоксазол/триметоприм | Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/ триметоприма во время сопутствующего применения с ритонавиром. |
| Антипсихотический/нейролептические средства | |
| Клозапин, пимозид | Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, поэтому, является противопоказанным. |
| Галоперидол, рисперидон, тиоридазин | Ритонавир в качестве антиретровирусного средства может подавлять CYP2D6 и, в результате, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. В случае одновременного применения ритонавира с данными препаратами следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные эффекты препаратов. |
| Кветиапин | Предполагается, что вследствие ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина. Совместный прием с кветиапином противопоказан. |
| β2-агонисты длительного действия | |
| Сальметерол | Ритонавир ингибирует CYP3A4 и в результате ожидается выраженное повышение плазменных концентраций сальметерола. Поэтому, одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется. |
| Блокаторы кальциевых каналов | |
| Амлодипин, дилтиазем, нифедипин | Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства ингибирует CYP3A4 и, в результате, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения ритонавира с данными препаратами следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные эффекты препаратов. |
| Антагонисты рецепторов эндотелина | |
| Бозентан | Одновременное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Сmах) бозентана и увеличить площадь под кривой AUC. |
| Риоцигуат | Ожидается увеличение плазменной концентрации риоцигуата вследствие угнетения CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Совместный прием риоцигуата и Норвира не рекомендован. |
| Производные рожков | |
| Дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин) | Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому, является противопоказанным. |
| Средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) | |
| Цизаприд | Одновременный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому, является противопоказанным. |
| Ингибиторы протеазы вируса гепатита С | |
| Симепревир | Ритонавир повышает концентрации симепревира в плазме крови в следствие ингибирования CYP3A4. Совместное введение ритонавира и симепревира не рекомендовано. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | |
| Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин• | Ожидается заметное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), в случае комбинации с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя и антиретровирусного средства. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать у пациентов возникновение миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация данных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. Несмотря на то, что выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени воздействия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм такого взаимодействия не ясен, но может привести к ингибированию переносчика. При применении аторвастатина и розувастатина одновременно с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, а их взаимодействие с ритонавиром не прогнозируется. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуют применять правастатин или флувастатин. |
| Гормональные контрацептивы | |
| Этинилэстрадиол | Ввиду снижения концентрации этинилэстрадиола, следует рассмотреть вопрос о применении барьерной или других методов негормональной контрацепции одновременно с ритонавиром (в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства). Ритонавир способен изменить профиль маточных кровотечений и снизить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол. |
| Иммуносупрессивные средства | |
| Циклоспорин, такролимус, эверолимус | Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства ингибирует CYP3A4 и, в результате, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. В случае одновременного применения ритонавира с этими препаратами следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные эффекты препаратов. |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы | |
| Аванафил | Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение аванафила в дозе 50 мг и ритонавира 600 мг каждые 12 часов привели к 13-ти кратному увеличению AUC аванафила и 2,4-кратному увеличению средней максимальной концентрации (Сmах), соответственно. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира и аванафила. |
| Силденафил | Комбинирование силденафила (для лечения эректильной дисфункции) с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства нужно осуществлять с осторожностью, а дозы силденафила ни в коем случае не должны превышать 25 мг в течение 48 часов.Противопоказанно одновременное применение силденафрила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией. |
| Тадалафил | Комбинирование тадалафила (для лечения эректильной дисфункции) с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства нужно осуществлять с осторожностью, с применением малых доз (не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций.Если тадалафил применяют одновременно с ритонавиром у пациентов с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила. |
| Варденафил | Комбинирование варденафила с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства нужно осуществлять с осторожностью, с применением малых доз (не более 2,5 мг варденафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. |
| Седативные | |
| Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. | Ритонавир в комбинации с клоразепатом, диазепамом, эстазоламом и флуразепамом может увеличить плазменные концентрации последних, поэтому, такая комбинация противопоказана.Мидазолам интенсивно метаболизируется при участии фермента CYP3A4. Одновременное применение с Норвиром может привести к значительному повышению концентрации этого бензодиазепина. Взаимодействие Норвира с бензодиазепинами в случае их одновременного применения не изучалось. На основании данных других CYP3A4-ингибиторов при применении перорального мидазолама ожидаются значительно более высокие плазменные концентрации. Поэтому, не следует комбинировать Норвир с пероральным мидазоламом, а также необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Норвира и парентерального мидазолама.По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно допустить возможность увеличения плазменной концентрации в 3-4 раза. При одновременном применении Норвира с парентеральным мидазоламом лечение нужно осуществлять в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощи в случае возникновения дыхательной недостаточности и/или длительной седации пациента. Следует рассмотреть вопрос коррекции дозы мидазолама, особенно при введении более одной дозы препарата. |
| Триазолам | Параллельный прием ритонавира и триазолама может привести к повышению плазменных концентраций последнего, поэтому противопоказан. |
| Петидин(метаболит - норпетидин) | Из-за риска повышения концентрации метаболита (норпетидина), обладающего как анальгетической, так и ЦНС-стимулирующей активностью, одновременное применение петидина и ритонавира противопоказано. Увеличенные концентрации норпетидина повышают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог). |
| Альпразолам | Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама. Ингибирующее действие ритонавира исчезает после его применения в течение 10 дней. Следует соблюдать осторожность в первые дни одновременного применения альпразолама с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства - до начала метаболизма альпразолама. |
| Буспирон | Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства ингибирует CYP3A и, в результате, повышает плазменные концентрации буспирона. В случае одновременного применения ритонавира с буспироном следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные эффекты препаратов. |
| Снотворные средства | |
| Золпидем | Следует с осторожностью применять комбинацию препаратов золпидем и ритонавир и тщательным образом контролировать пациента на случай избыточного седативного эффекта. |
| Прекращение курения | |
| Бупропион | Бупропион, в основном, метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение бупропиона и ритонавира снижает уровни последнего. Полагают, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал ингибирование CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендованную дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от длительного) применения малых доз ритонавира (200 мг два раза в день в течение двух дней) не наблюдалось. В результате данного наблюдения можно допустить, что снижение концентрации бупропиона начинается через, несколько дней после начала введения ритонавира. |
| Стероиды | |
| Ингаляционный, инъекционный или интраназальный флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон | Не рекомендован одновременный прием ритонавира и флутиказона или других глюкокортикоидов, которые метаболизируются при участии фермента CYP3A4 если потенциальная польза лечения не превышает риск системного действия кортикостероидов, таких как синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. Следует рассмотреть альтернативы флутиказону пропионату, будесониду и инъекционному триамцинолону при долгосрочном лечении. |
| Дексаметазон | Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства ингибирует CYP3A и, в результате, повышает плазменные концентрации дексаметазона. В случае одновременного применения ритонавира с дексаметазоном следует тщательным образом контролировать терапевтические и побочные эффекты препаратов. |
| Преднизолон | В случае одновременного применения ритонавира с преднизолоном рекомендуется тщательным образом контролировать терапевтические и побочные эффекты препаратов. AUC метаболита и преднизолона возрастает на 37 % и 28 % через 4 и 14 дней применения ритонавира, соответственно. |
При комбинации ритонавира с дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность лекарственного взаимодействия не исключается.
Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учесть возможность усиления терапевтических и токсических эффектов из-за вытеснения сопутствующих препаратов из связи с белками.
Ритонавир, дозированный в качестве фармакокинетического усилителя
Важная информация относительно взаимодействия лекарственных препаратов с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя, содержится в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы.
Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-рецепторов.
Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Подробную информацию по влиянию одновременного применения средств, снижающих кислотность, смотри в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. Основываясь на исследованиях лекарственного взаимодействия ритонавира - усилителя ингибиторов протеазы (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно модифицирует эффективность ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, несмотря на небольшие изменения экспозиции (приблизительно 6-18%).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ритонавир, используемый как фармакокинетический усилитель
Фармакокинетическое усиление ритонавиром основано на том, что ритонавир является мощным ингибитором метаболизма, опосредованного CYP3A. Степень усиления связана с путем метаболизма одновременно используемого ингибитора протеазы и влиянием одновременно используемого ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма одновременно используемого ингибитора протеазы, как правило, достигается при приеме доз ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг дважды в сутки и зависит от одновременно принимаемого ингибитора протеазы. Для получения дополнительной информации о влиянии ритонавира на метаболизм одновременно используемого ингибитора протеазы обратитесь к инструкции ингибитора протеазы (Pls), который принимается совместно с ритонавиром.
Ритонавир, используемый как антиретровирусное средство
Ритонавир - это пероральный пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз. Ингибирование протеазы ВИЧ делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и низкой подавляющей активностью против аспартилпротеаз человека.
Ритонавир был первым ингибитором протеазы (утвержденным в 1996 году), эффективность которого была доказана в исследовании с клинически значимыми конечными точками. Однако, в связи со свойством ритонавира ингибировать метаболизм его использование в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы является преимущественным в клинической практике.
Влияние на электрокардиограмму
Интервал QTcF оценивался в рамках рандомизированного перекрестного исследования с контролем плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в сутки) при участии 45 здоровых взрослых субъектов с 10 измерениями в течение 12 часов в день 3. Максимальное среднее (95 % верхний доверительный предел) отличие в показателях QTcF от наблюдавшихся в случае плацебо составляло 5,5 (7,6) для ритонавира 400 мг два раза в сутки. Экспозиция, ритонавира в день 3 приблизительно в 1,5 раза превышала наблюдаемую для дозы в 600 мг два раза в сутки в равновесном состоянии. Ни у одного из субъектов не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мсек в сравнении с базовым уровнем, либо интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимое пограничное значение в 500 мсек.
Умеренное пролонгирование интервала PR также отмечалось у субъектов, получавших ритонавир в том же исследовании в день 3. Средние изменения в сравнении с исходной длительностью интервала PR различались от 11,0 до 24 мсек в течение 12 часов после приема дозы. Максимальный интервал PR составлял 252 мсек, блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось.
Резистентность
Резистентные к ритонавиру изоляты ВИЧ-1 были выделены in vitro и изолированы от пациентов, получавших лечение терапевтическим дозами ритонавира.
Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь ассоциируется с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Аккумулирование других мутаций в гене протеазы (включая позиции 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом, по мере накопления мутаций, ассоциируемых с резистентностью к ритонавиру, из-за перекрестной резистентности может снижаться чувствительность к другим ингибиторам протеазы. Следует обращаться к Краткой характеристике лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или официальным постоянным обновлениям, чтобы получить специфическую информацию о мутациях протеазы, ассоциируемых со сниженным ответом на указанные препараты.
Клинические фармакодинамические данные
Эффекты ритонавира (в виде монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) в отношении биологических маркеров активности заболевания, например, числа СЭ4-клеток и вирусной РНК, оценивались в нескольких исследованиях при участии пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Наиболее важными являются приведенные ниже исследования.
Использования взрослыми пациентами
Контролируемое исследование, завершенное в 1996 году, в котором ритонавир использовался в качестве дополнительной терапии для пациентов, инфицированных ВИЧ-1, предварительно получавших лечение аналогами нуклеозида и имевших исходный уровень СЭ4-клеток < 100 клеток/мкл, продемонстрировало снижение смертности и количества СПИД-определяющих событий. Среднее изменение уровней РНК ВИЧ через 16 недель по сравнению с исходным уровнем составляло -0,79 log10 (максимальное среднее снижение: 1,29 log10) в группе приема ритонавира против -0,01 log10 в контрольной группе. Наиболее часто используемыми нуклеозидами в этом исследовании были зидовудин, ставудин, диданозин и зальцитабин.
В исследовании, завершенном в 1996 году, в котором участвовали инфицированные пациенты с более ранней стадией ВИЧ-1 (CD4 = 200-500 клеток/мкл), ранее не получавшие антиретровирусную терапию, ритонавир в комбинации с зидовудином или в качестве монотерапии снизил вирусную нагрузку в плазме крови и повысил число СЭ4-клеток. Среднее изменение уровней РНК ВИЧ через 48 недель по сравнению с базовым уровнем составляло - 0,88 log10 в группе приема ритонавира против -0,66 log10 в группе приема ритонавира и зидовудина, против -0,42 log10 в группе приема зидовудина.
Возможность продолжения лечения ритонавиром следует оценивать по вирусной нагрузке в связи с возможностью развития резистентности.
Использование пациентами детского возраста
В открытом исследовании, завершенном в 1998 году, с участием ВИЧ-инфицированных клинически стабильных детей после 48 недель лечения отмечалось значительное различие (р = 0,03) в определяемых уровнях РНК в пользу тройной схемы лечения (ритонавир, зидовудин и ламивудин).
В исследовании, завершенном в 2003 году, 50 инфицированных ВИЧ-1 детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, не получавших ранее ни ингибитора протеазы, ни ламивудина, принимали ритонавир 350 или 450 мг мг/м2 каждые 12 часов совместно с зидовудином 160 мг/м2 каждые 8 часов и ламивудином 4 мг/кг каждые 12 часов. В анализе всей выборки, включающей в себя всех пациентов, первоначально отобранных для исследования, 72 % и 36 % пациентов достигли снижения уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови до < 400 копий/мл через 16 и 104 недели соответственно. Ответ был идентичен при обоих режимах дозирования и не зависел от возраста пациента.
В исследовании, завершенном в 2000 году, 76 инфицированных ВИЧ-1 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, ранее не получавших ни ингибитора протеазы, ни ламивудина и/или ставудина, принимали ритонавир 350 или 450 мг/м2 каждые 12 часов совместно с ламивудином и ставудином. В анализе всей выборки, включающей в себя всех пациентов, первоначально отобранных для исследования, 50 % и 57 % пациентов из групп приема доз в 350 и 450 мг/м2 соответственно достигли снижения уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови до < 400 копий/мл через 48 недель.
Фармакокинетика
Всасывание
Не существует парентеральной лекарственной формы ритонавира, поэтому степень всасывания и абсолютная биодоступность не были определены. Фармакокинетика ритонавира в рамках схем лечения с многократными дозами исследовалась не натощак при участии ВИЧ- инфицированных взрослых добровольцев. При многократном дозировании накапливание ритонавира происходит немного меньше, чем прогнозировалось на основании назначения однократной дозы, в связи с течением времени и дозозависимым увеличением видимого клиренса (C1/F). Минимальные концентрации ритонавира со временем снижаются, возможно вследствие ферментативной индукции, но, как оказывается, стабилизируются к концу 2-й недели. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) оставалось постоянным в течение приблизительно 4 часов при увеличении дозы. Почечный клиренс в среднем составлял менее чем 0,1 л/ч и был относительно постоянным в рамках всего диапазона дозирования.
Фармакокинетические параметры, изучавшиеся при использовании различных схем дозирования ритонавира в виде монотерапии, приводятся в таблице ниже. Концентрации ритонавира в плазме крови после приема однократной дозы в виде таблетки 100 мг идентичны значениям, характерным для мягкой желатиновой капсулы 100 мг, принимаемой после еды.
Схемы дозирования ритонавира
| 100 мг один раз в сутки | 100 мг два раза в сутки1 | 200 мг один раз в сутки | 200 мг два раза в сутки | 600 мг два раза в сутки | |
| Сmах (мкг/мл) | 0,84 ± 0,39 | 0,89 | 3,4 ± 1,3 | 4,5 ± 1,3 | 11,2 ± 3,6 |
| Ctrough (мкг/мл) | 0,08 ± 0,04 | 0,22 | 0,16 ± 0,10 | 0,6 ± 0,2 | 3,7 ± 2,6 |
| AUG12 или 24(мкгч/мл) | 6,6 ± 2,4 | 6,2 | 20,0 ± 5,6 | 21,92 ± 6,48 | 77,5 ± 31,5 |
| T1/2 (ч) | ~5 | ~5 | ~4 | ~8 | От ~3 до 5 |
| Cl/F (л/ч) | 17,2 ± 6,6 | 16,1 | 10,8 ± 3,1 | 10,0 ± 3,2 | 8,8 ± 3,2 |
1 Значения представлены как геометрические средние. Примечание: ритонавир принимался после еды для всех указанных схем.
Эффект приема пищи на пероральное всасывание
Пища немного снижает биодоступность таблетки Норвир. Прием одной дозы 100 мг в виде таблетки Норвир вместе с пищей с умеренным содержанием жиров (857 ккал, 31 % калорий от жира) или с высоким содержанием жира (907 ккал, 52 % калорий от жира) ассоциировался со средним снижением значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и Сmах ритонавира на 20-23 %.
Распределение
Кажущийся объем распределения (Vb/F) ритонавира составляет приблизительно 20-40 л после однократной дозы в 600 мг. Связывание ритонавира с беками плазмы человека составляет приблизительно 98-99% и является постоянным в рамках диапазона концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим альфа-1 кислым гликопротеином (AAG), так и с человеческим сывороточным альбумином (HSA) при сопоставимом сродстве.
Исследования распределения в тканях с использованием 14С-меченного ритонавира на крысах показали, что наибольшие концентрации ритонавира отмечаются в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе. Отношение распределения в тканях и плазме, равное примерно 1, согласно измерениям в лимфатических узлах крыс, предполагает, что ритонавир распределяется в лимфатических тканях. Ритонавир в минимальной степени проникает в головной мозг.
Метаболизм
Отмечалось, что ритонавир интенсивно метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно семейством изоферментов CYP3A, и в меньшей степени - изоформой CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием человеческих печеночных микросом, показали, что, в первую очередь, ритонавир подвергается окислительному метаболизму. У человека обнаружено четыре метаболита ритонавира. Основным является метаболит изопропилтиазолового окисления окислительный (М-2), антивирусная активность которого идентична таковой у исходного соединения. Однако AUC метаболита М-2 составляла всего 3 % от значения AUC исходного соединения.
Низкие дозы ритонавира показали значительный эффект в отношении фармакокинетики других ингибиторов протеазы (и прочих продуктов, метаболизируемых CYP3A4), при этом другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.
Выведение
Исследования с участием человека и использованием меченного изотопом ритонавира продемонстрировали, что выведение ритонавира происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоизотопной метки обнаруживались в кале, при этом, ожидается, что часть радиоактивности обусловлена неабсорбированным ритонавиром. В этих исследованиях выведение почками не было определено в качестве основного пути выведения ритонавира. Это согласовывалось с наблюдениями в исследованиях на животных.
Особые группы пациентов
Не отмечалось клинически значимых различий в значениях AUC или Сmах между мужчинами и женщинами. Фармакокинетические параметры ритонавира не были статистически значимо ассоциированными с массой тела или безжировой массой тела. Содержание ритонавира в плазме крови пациентов в возрасте 50-70 лет при приеме дозы в 100 мг в комбинации с лопинавиром или в большей дозе без других ингибиторов протеазы схоже с наблюдавшимся у более молодых взрослых субъектов.
Пациенты с нарушением функции печени
После многократного приема ритонавира здоровыми добровольцами (500 мг дважды в сутки) и субъектами с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг дважды в сутки) воздействие ритонавира после нормализации дозы значительно не различалось между двумя группами.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетические параметры ритонавира не изучались у пациентов с нарушением функции почек. Тем не менее, так как почечный клиренс ритонавира незначителен, не ожидается никаких изменений в общем значении клиренса в организме пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетические параметры ритонавира в равновесном состоянии оценивались у ВИЧ-инфицированных детей старше 2 лет, получавших дозы в диапазоне от 250 мг/м2 два раза в сутки до 400 мг/м2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, достигнутые после приема 350- 400 мг/м2 два раза в сутки пациентами детского возраста, были сопоставимы с концентрациями, зафиксированными у взрослых субъектов, получавших 600 мг (приблизительно 330 мг/м2) два раза в сутки. Во всех группах дозирования пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м2) происходил приблизительно в 1,5-1,7 раза быстрее у пациентов детского возраста старше 2 лет, чем у взрослых субъектов.
Фармакокинетические параметры ритонавира в равновесном состоянии оценивались у ВИЧ-инфицированных детей младше 2 лет, получавших дозы в диапазоне от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира в этом исследовании сильно варьировали и были немного меньшими, чем у взрослых субъектов, получавших 600 мг (приблизительно 330 мг/м2) два раза в сутки. Во всех группах дозирования пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м2) снижался с возрастом при медианных значениях в 9,0 л/ч/м2 у детей младше 3 месяцев, 7,8 л/ч/м2 у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/ч/м2 у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев.
Фармацевтические характеристики
Основные физико-химические свойства
Белые или практически белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением логотипа компании Abbott и “NK” с одной стороны.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
Упаковка
По 30 таблеток в пластиковом флаконе, 1 флакон вместе с инструкцией по применению упакован в картонную коробку.
Категория отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия
Abbvie Deutschland GmbH & Со. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.
Владелец регистрационного удостоверения
Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцарская Конфедерация
Нейхофштрассе 23, 6341 Баар, Швейцария.
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH (Switzerland)
Neuhofstrasse 23 CH-6341 Baar, Switzerland.
