Ноксафил : инструкция по применению

Белого или практически белого цвета суспензия, могут просматриваться полутвердые от полупрозрачного до белого цвета частички.

1 мл суспензии содержит посаконазола (микронизированного) 40 мг;

действующее вещество: posaconazole;

вспомогательные вещества: полисорбат-80, симетикон, натрия бензоат (Е 211), натрия цитрата дигидрат, кислоты лимонной моногидрат, глицерин, ксантановая камедь, раствор глюкозы, титана диоксид (Е 171), ароматизатор вишневый искусственный, вода очищенная.

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. КОД ATX: J02A С04.

Ноксафил показан к применению при лечении следующих грибковых инфекций у взрослых:

инвазивный аспергиллез у пациентов с заболеванием, резистентным к амфотерицину В или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных препаратов;

фузариоз у пациентов с заболеванием, резистентным к амфотерицину В, или у пациентов с непереносимостью амфотерицина В;

хромобластомикоз и мицетома у пациентов с заболеванием, резистентным к итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью итраконазола;

кокцидиоидомикоз у пациентов с заболеванием, резистентным к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных препаратов;

орофарингеальный кандидоз: в качестве терапии первой линии у пациентов с тяжелым заболеванием или с подавленным иммунитетом, у которых ожидается недостаточная реакция на местную терапию.

Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения в течение 7 дней предшествующего лечения эффективными противогрибковыми препаратами в терапевтических дозировках.

Ноксафил также показан к применению для профилактики инвазивных грибковых инфекций у пациентов следующих групп:

пациенты, получающие химиотерапию с целью индукции ремиссии по поводу острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС), которая, предположительно, приведет к продолжительной нейтропении, и пациенты, входящие в группу повышенного риска развития инвазивных грибковых инфекций;

реципиенты трансплантатов стволовых гематопоэтических клеток (ТСГК), получающие высокодозовую иммуносупрессивную терапию по поводу реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), и находящиеся в группе повышенного риска развития инвазивных грибковых инфекций.

Способ применения и дозировка

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения грибковых инфекций или проведения поддерживающей терапии у пациентов групп повышенного риска, которым в качестве профилактики показан посаконазол. Рекомендованная дозировка приведена в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендованная дозировка согласно показаниям

Показания	Доза и продолжительность терапии
Пациенты с резистентными инвазивными грибковыми инфекциями или непереносимостью других препаратов	200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. У пациентов, которые переносят обычную пищу или жидкие нутрицевтики, Ноксафил можно применять по 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время или сразу после приема пищи или жидких нутрицевтиков. Длительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Орофарингеальныйкандидоз	Начальная доза 200 мг (5 мл) один раз в день в первый день приема, затем 100 мг (2,5 мл) один раз в день в течение 13 дней. Каждую дозу Ноксафила необходимо принимать во время или сразу же после приема пищи либо жидкого нутрицевтика для пациентов, которые не переносят пищу, для усиления орального всасывания и обеспечения достаточного воздействия препарата.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций	200 мг (5 мл) три раза в день. Каждую дозу ноксафила необходимо принимать во время или сразу же после приема пищи либо жидкого нутрицевтика для пациентов, которые не переносят пищу, для усиления орального всасывания и обеспечения достаточного воздействия препарата.Продолжительность лечения зависит от длительности нейтропении или иммуносупрессии. Для пациентов с острым миелобластным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактический прием Ноксафила необходимо начинать за несколько дней до предположительного возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов свыше 500 клеток на мм3.

При пропуске приема очередной дозы препарата необходимо принять пропущенную дозу как можно быстрее, затем вернуться к привычной схеме приема. Не принимайте двойную дозу лекарства, чтобы восполнить пропущенный прием.

В отношении пациентов с тяжелой дисфункцией желудочно-кишечного тракта (например, тяжелая диарея) фармакокинетические данные ограничены. Пациентов с тяжелой диареей или рвотой необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения грибковых инфекций.

Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.

Применение при нарушении функции почек. Нарушение функции почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому рекомендации по коррекции дозировки отсутствуют.

Применение при нарушении функции печени. Ограниченные данные о влиянии печеночной недостаточности (включая цирроз печени класса С по классификации Чайлд - Пью) на фармакокинетику посаконазола демонстрируют увеличение времени полувыведения посаконазола по сравнению с лицами с нормальной функцией печени, однако не позволяют предположить, что необходима коррекция дозировки. Рекомендуется проявлять осторожность в связи с возможностью увеличения экспозиции в плазме.

Использование для лечения детей. Безопасность и эффективность препарата при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Поэтому посаконазол не рекомендуется использовать для лечения пациентов в возрасте младше 18 лет.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременный прием с субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, холофантрином или хинидином, так как это может привести к повышению концентрации этих медицинских препаратов в плазме, что, в свою очередь, ведет к удлинению интервала QTc и, редко, возникновению пируэтной желудочковой тахикардии. Одновременный прием с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин), которые в основном метаболизируются CYP3A4, так как повышение концентрации этих препаратов в плазме крови может вызывать развитие рабдомиолиза. Одновременный прием алкалоидов спорыньи.

Гиперчувствителъностъ. Информация относительно перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями отсутствует. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении посаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях наблюдались нечастые реакции со стороны печени (например, от незначительного до умеренного повышение уровня АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит) во время лечения посаконазолом. Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях нормализацию функциональных показателей наблюдали без прекращения терапии. В редких случаях во время лечения посаконазолом были отмечены тяжелые реакции печени с летальным исходом.

При лечении посаконазолом пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность, так как клинический опыт в этих случаях ограничен и существует возможность того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме могут быть выше.

Мониторинг функции печени. Пациенты, у которых во время лечения Ноксафилом, наблюдались аномальные значения функциональных тестов печени, должны проходить постоянный мониторинг на предмет развития более тяжелых поражений печени. Обращение с пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, функциональные пробы печени и общий билирубин). В случае если клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени, следует рассмотреть необходимость прекращения приема ноксафила.

Удлинение интервала QTc. Некоторые азольные соединения приводят к удлинению интервала QTc. Ноксафил не следует применять вместе с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал QTc. Следует соблюдать осторожность при применении Ноксафила у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, а именно:

При врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc

Кардиомиопатии, особенно, при наличии сердечной недостаточности

Синусовой брадикардии

Наличии симптоматических аритмий

Одновременном использовании с лекарственными препаратами, приводящими к удлинению интервала QTc.

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Токсичность винкристина: одновременное применение азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, с винкристином, связано с нейротоксичными и другими серьезными побочными реакциями, такими как судороги, периферическая нейропатия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической непроходимости кишечника. Необходимо ограничивать прием азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, у которых нет альтернатив противогрибкового лечения (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия).

Посаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен использоваться только в исключительных случаях во время лечения другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми CYP3A4.

Рифабутин. Необходимо избегать одновременного использования с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.

Антибактериальные препараты рифамицина (рифампицин, рифабутин), некоторые противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. При сочетании с этими препаратами концентрации посаконазола могут значительно снижаться; поэтому необходимо избегать одновременного использования этих препаратов с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.

Лекарственный препарат содержит глюкозу (около 1,75 г в 5 мл суспензии), поэтому его не следует принимать пациентам с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (2,3 мг) в 5 мл.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола:

Посаконазол метаболизируется посредством УДФ-глюкуронирования (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Поэтому ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, некоторые антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови, соответственно.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmах (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») посаконазола на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или похожих индукторов (например, рифампицин), если только польза от их применения не превышает риск для пациента. Смотри также ниже информацию относительно влияния посаконазола на концентрации рифабутина в плазме.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmах и AUC на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmах и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или похожих индукторов (например, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если только польза от их применения не превышает риск для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы: концентрации посаконазола в плазме (Сmах и AUC) сокращались на 39 % при приеме посаконазола с циметидином (400 мг два раза в день) вследствие снижения абсорбции, возможно, являющегося вторичным на фоне снижения выработки соляной кислоты. Необходимо избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов Нг-рецепторов.

Подобным образом прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг ежедневно) снижает значения Сmах и AUC в течение 10 дней по сравнению с приемом только посаконазола. По возможности следует избегать одновременного приема посаконазола с ингибиторами протонной помпы

Фосампренавир. Комбинированное применение фосампренавира с посаконазолом может вести к уменьшению концентрации посаконазола в плазме. При необходимости одновременного применения рекомендуется вести тщательный мониторинг грибковых инфекций. Повторное применение фосампренавира и посаконазола (700 мг два раза в день в течение 10 дней) снижало Сmах и AUC посаконазола (200 мг в 1-й день, 200 мг два раза в день во 2-й день, 400 мг два раза в день в течение 8 дней) на 21 % и 23% соответственно. Влияние посаконазола на концентрации фосампренавира, когда фосампренавир применяется с ритонавиром, неизвестно.

Влияние посаконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Посаконазол является ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3А4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, как это видно ниже на примере такролимуса, сиролимуса, атазанавира и мидазолама. При одновременном внутривенном введении субстратов CYP3A4 и приеме посаконазола необходимо соблюдать меры предосторожности, возможно, потребуется снижение дозы субстрата CYP3A4. При одновременном использовании посаконазола с субстратами CYP3A4, принимаемыми перорально, для которых повышение концентраций в плазме может быть связано с неприемлемыми нежелательными явлениями, необходимо вести тщательный мониторинг концентраций субстратов CYP3A4 в плазме и/или нежелательных явлений и при необходимости изменить дозировку. Было проведено несколько исследований на здоровых добровольцах, подверженных большему воздействию посаконазола по сравнению с пациентами, принимающими такую же дозу препарата. Воздействие посаконазола на субстраты CYP3A4 у пациентов, возможно, немного ниже, чем у здоровых добровольцев, и предположительно, этот эффект будет варьировать у разных пациентов вследствие различной подверженности пациентов воздействию посаконазола. Может также наблюдаться вариабельное воздействие на уровни субстратов CYP3A4 в плазме при одновременном приеме с посаконазолом у одного пациента, если посаконазол не принимается строго стандартизированным образом, с пищей, принимая во внимание значительное влияние пищи на абсорбцию посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цисаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цисаприда, пимозида, халофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышенным концентрациям в плазме этих лекарственных препаратов, ведущим к удлинению интервала QTc и, редко, к случаям пируэтной желудочковой тахикардии.

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повысить концентрации в плазме алколоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к эрготизму. Одновременный прием посаконазола и алкалоидов спорыньи противопоказан.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, главным образом метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин, аторвастатин). Применение посаконазола (50 мг, 100 мг и 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней) повышало Сmах и AUC симвастатина (40 мг однократно) в среднем в 7,4-11,4 раза, и в 5,7-10,6 раза, соответственно. Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови могут вызывать развитие рабдомиолиза. Противопоказан одновременный прием посаконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые главным образом метаболизируются CYP3A4.

Алкалоиды барвинка.

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, с винкристином, связано с серьезными побочными реакциями (см. раздел Меры предосторожности). Посаконазол может повышать концентрации в плазме алкалоидов барвинка, что может привести к развитию нейротоксических и других серьезных побочных реакций. Поэтому необходимо ограничивать прием азольных фунгицидов, в том числе посаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, у которых нет альтернатив противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышает Сmах и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Необходимо избегать одновременного использования посаконазола и рифабутина, если польза для пациента не превышает риск (смотри также выше информацию относительно влияния рифабутина на концентрацию посаконазола в плазме крови). При одновременном приеме данных лекарственных препаратов рекомендуется вести тщательный мониторинг общего анализа крови и нежелательных явлений, связанных с повышенными концентрациями рифабутина (например, увеит).

Циклоспорин. У пациентов с трансплантатом сердца, принимающих стабильные дозы циклоспорина, прием посаконазола в дозе 200 мг один раз в день повышал концентрации циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В ходе исследования клинической эффективности были зафиксированы случаи, когда повышенные концентрации циклоспорина приводили к серьезным нежелательным явлениям, включая нефротоксичность и один случай лейкоэнцефалопатии со смертельным исходом. Перед началом лечения посаконазолом пациентов, которые уже принимают циклоспорин, дозу циклоспорина необходимо снизить (например, примерно до трех четвертых текущей дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершении следует тщательным образом контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Сmах и AUC такролимуса (однократная доза 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследования клинической эффективности были зафиксированы клинически значимые взаимодействия, которые приводили к госпитализации и/или прекращению приема посаконазола. Перед началом лечения посаконазолом у пациентов, которые уже принимают такролимус, дозу такролимуса необходимо снизить (например, примерно до одной трети текущей дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершении следует тщательным образом контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Сиролимус. Неоднократный пероральный прием посаконазола (400 мг дважды в день в течение 16 дней) повышал Сmах и AUC сиролимуса (однократная доза 2 мг) в среднем в 6,7 и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5) соответственно, у здоровых субъектов. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, однако ожидается, что оно будет отличаться ввиду различной подверженности воздействие посаконазола. Не рекомендуется одновременно принимать посаконазол и сиролимус, по мере возможности следует избегать его. Если одновременный прием является неизбежным, рекомендуется существенно снизить дозу сиролимуса во время начала приема посаконазола, а также вести на протяжении лечения тщательный мониторинг концентрации сиролимуса в цельной крови. Необходимо измерение концентраций сиролимуса в крови после начала, на протяжении одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом. При необходимости нужно изменить дозу сиролимуса. Следует отметить, что соотношение между концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме посаконазола. В результате минимальные концентрации сиролимуса, находящиеся в обычном терапевтическом диапазоне, могут снизиться до субтерапевтических уровней. Следовательно, нужно ориентироваться на минимальные концентрации верхнего терапевтического диапазона и уделять особое внимание клиническим признакам и симптомам, результатам лабораторных анализов и биопсии тканей.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Так как ингибиторы протеазы ВИЧ являются субстратами CYP3A4, предполагается, что посаконазол повышает концентрации в плазме этих антиретровирусных агентов. После одновременного перорального приема посаконазола (400 мг дважды в день) и атазанавира (300 мг один раз в день) в течение 7 дней здоровыми субъектами Сmах и AUC атазанавира увеличились в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. После одновременного перорального приема посаконазола (400 мг дважды в день) с атазановиром и ритонавиром (300/100 мг один раз в день) в течение 7 дней здоровыми субъектами Сmах и AUC атазановира увеличивались в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Назначение посаконазола при терапии атазановиром или атазановиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение уровня билирубина в плазме. Необходимо вести тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения токсичности и побочных эффектов на протяжении всего периода одновременного приема посаконазола и антиретровирусных агентов, являющихся субстратами CYP3A4.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые CYP3A4. В ходе исследования здоровых добровольцев посаконазол (200 мг один раз в день на протяжении 10 дней) повысил значение AUC мидазолама (0,05 мг/кг) на 83 % после внутривенного введения. В ходе другого исследования здоровых добровольцев неоднократный пероральный прием посаконазола (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивал значения Сmах и AUC внутривенно введенного мидазолама (0,4 мг единичная доза) в среднем в 1,3 и 4,6 раза (диапазон от 1,7 до 6,4 раз) соответственно. Посаконазол в дозе 400 мг два раза в день в течение 7 дней увеличил значения Сmах и AUC внутривенно введенного мидазолама в среднем в 1,6 и 6,2 раза (диапазон от 1,6 до 7,6 раз) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали значения Сmах и AUC перорально принятого мидазолама (2 мг единичная пероральная доза) в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, перорально принятый посаконазол (200 мг или 400 мг) продлевал средний период полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при одновременном приеме.

Ввиду риска длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу при одновременном приеме посаконазола и любого бензодиазепина, метаболизируемого CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, альпразолам).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). На протяжении одновременного приема посаконазола рекомендуется вести постоянное наблюдение на предмет развития нежелательных явлений и токсичности, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Может потребоваться изменение дозы блокаторов кальциевых каналов.

Дигоксин. Прием других азолов связан с повышением концентрации дигоксина. Следовательно, посаконазол может повышать концентрации дигоксина в плазме, поэтому необходимо вести наблюдение концентраций дигоксина в начале или после прекращении лечения посаконазолом.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном приеме посаконазола и глипизида понижалась концентрация глюкозы. У пациентов, страдающих диабетом, рекомендуется вести наблюдение концентрации глюкозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Информация по использованию посаконазола беременными женщинами является недостаточной. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для человека неизвестен.

Женщинам, которые могут забеременеть, во время лечения необходимо использовать эффективные контрацептивные препараты. Посаконазол не следует использовать во время беременности, если польза для матери явно не превышает риск для плода.

Посаконазол выделяется с молоком кормящих крыс. Выделение посаконазола в грудное молоко человека не исследовалось. После начала лечения посаконазолом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

В связи с тем, что при применении посаконазола отмечались побочные реакции (например, головокружение, сонливость, и т.д.), которые потенциально могут оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами/работать с механизмами, при активностях такого рода необходимо соблюдать осторожность.

Безопасность посаконазола была оценена у > 2400 пациентов и здоровых добровольцев, участвовавших в клинических исследованиях, а также на основании данных, полученных после начала продаж. Самыми распространенными серьезными нежелательными явлениями были тошнота, рвота, диарея, лихорадка и повышенный уровень билирубина. Для каждой системы органов побочные реакции указаны в порядке снижения частоты возникновения, с использованием следующей классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 2. Побочные реакции по классам систем органов и частоте*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системыЧасто:Нечасто:Редко:	нейтропениятромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенкигемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости, кровотечение
Нарушения со стороны иммунной системыНечасто:Редко:	аллергические реакции реакция гиперчувствительности
Нарушения со стороны эндокриннойсистемыРедко:	недостаточности надпочечников, уменьшение уровня гонадотропина
Нарушения со стороны обмена веществ и питанияЧасто:Нечасто:	электролитный дисбаланс, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемиягипергликемия, гипогликемия
Нарушения психикиНечасто:Редко:	необычные сновидения, спутанность сознания, нарушения сна психотические расстройства, депрессия
Нарушения со стороны нервной системыЧасто:Нечасто:Редко:	парестезия, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзиясудороги, нейропатия, гипоэстезия, тремор, афазия, бессонницаинсульт, энцефалопатия, периферическая нейропатия, обморок
Нарушения со стороны органа зренияНечасто:Редко:	затуманенное зрение, фотофобия, снижение остроты зрения диплопия, скотома
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушенияРедко:	ухудшение слуха
Нарушения со стороны сердцаНечасто:Редко:	синдром удлинения интервала QT§, патологические изменения на ЭКГ§, пальпитация,брадикардия, наджелудочковые экстрасистолы, тахикардия пируэтная желудочковая тахикардия, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудовЧасто:Нечасто:Редко:	гипертензия гипотензия, васкулит эмболия легких, тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны дыхательнойсистемы, органов грудной клетки и средостенияНечасто:Редко:	кашель, носовое кровотечение, икота, заложенность носа, плевральная боль в грудной клетке, тахипноэлегочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаОчень часто:Часто:Нечасто:Редко:	тошнотарвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, дискомфорт в аноректальной области панкреатит, вздутие живота, энтерит, дискомфорт в эпигастральной области, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отек полости рта желудочно-кишечное кровотечение,кишечная непроходимость
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейЧасто:Нечасто:Редко:	повышенные значения функциональных проб печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, щелочной фосфатазы, ГГТ) повреждение гепатоцитов,гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, патологическое изменение функции печени печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, болезненность печени (при пальпации), астериксис
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейЧасто:Нечасто:Редко:	сыпь, зудязвы ротовойполости, облысение, дерматит, эритема, петехиисиндром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто:	боль в спине, боль в области шеи, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейНечасто:Редко:	острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина в кровипочечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит
Нарушения со стороны половых органов и молочной железыНечасто:Редко:	расстройство менструального цикла боль в молочной железе
Общие расстройства и нарушения в месте введенияЧасто:Нечасто:Редко:	лихорадка, астения, утомляемость отеки, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в грудной клетке, непереносимость препарата, ощущение тревоги, воспаление слизистой оболочки отек языка, отек лица
Лабораторные и инструментальные данныеНечасто:	изменения концентрации лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологические изменения на рентгенограмме грудной клетки

* Побочные реакции наблюдались при применении суспензии для приема внутрь, таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и концентрата для приготовления раствора для инфузий.

см. раздел «Меры предосторожности».

Связанные с лечением серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось с частотой 1 % каждое у пациентов с инвазивными микозами, включали изменения концентрации других лекарственных средств, повышение активности печеночных ферментов, тошноту, сыпь и рвоту. Серьезные побочные реакции, зарегистрированные (с частотой 1 % каждая) у пациентов, которые применяли посаконазол с целью профилактики, включали билирубинемию, повышение активности печеночных ферментов, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту.

Нечастые и единичные серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось в течение клинических испытаний посаконазола, включали адреналовую недостаточность, панкреатит, аллергические и/или реакции гиперчувствительности.

Кроме этого, редкие случаи двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) были отмечены у пациентов, применявших посаконазол.

Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, главным образом, у пациентов, которые получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата или реакции "трансплантат против хозяина".

В случае появления какой-либо из перечисленных побочных реакций, а также реакций, не указанных в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу.

В ходе клинических испытаний пациенты, получавшие посаконазол в дозах до 1600 мг/сут, не испытывали нежелательных реакций, отличных от реакций, о которых сообщали пациенты, принимавшие препарат в меньших дозах. Случайная передозировка была отмечена у одного пациента, который принимал 1200 мг два раза в сутки в течение 3 суток. Исследователь нежелательных реакций не отметил.

Посаконазол не выводится при гемодиализе.

Специальное лечение в случае передозировки посаконазола отсутствует. Возможно поддерживающее лечение.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Посаконазол ингибирует фермент ланостерол-14-альфа-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология. Посаконазол in vitro продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: вида Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), вида Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также видов Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные позволяют предположить, что посаконазол проявляет активность против Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на настоящем этапе клинические данные слишком ограничены для оценки эффективности посаконазола против этих возбудителей.

Резистентность. Были идентифицированы клинические изоляты с пониженной чувствительностью к посаконазолу. Основной механизм развития резистентности представляет собой замещение в белке-мишени, СYP51.

Сочетание с другими противогрибковыми препаратами. Использование комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать как эффективность посаконазола, так и эффективность других препаратов; однако в настоящее время доказательств того, что комбинированная терапия приносит дополнительную пользу, нет.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция. Посаконазол всасывается со средним tмaкc, равным 3 часам (пациенты после приема пищи). Фармакокинетика посаконазола линейная после приема однократных и многократных доз до 800 мг, если препарат принимается с пищей с высоким содержанием жиров. При получении пациентами и здоровыми добровольцами доз препарата свыше 800 мг дальнейшего повышения усвоения препарата не наблюдалось. При приеме на голодный желудок значения AUC повышались меньше, чем в пропорциональном отношении к дозе свыше 200 мг. У здоровых добровольцев при приеме на голодный желудок оказалось, что разделение общей ежедневной дозы препарата (800 мг) на четыре приема по 200 мг по сравнению с разделением на два приема в день по 400 мг повышает усвоение посаконазола в 2,6 раза.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении у здоровых добровольцев. Абсорбция посаконазола значительно повышалась при приеме 400 мг посаконазола (один раз в день) во время или сразу же после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 грамм жира) по сравнению с приемом до еды, значения Сmах и AUC увеличивались примерно на 330 % и 360 % соответственно. AUC посаконазола в 4 раза больше при приеме с пищей с высоким содержанием жиров (~ 50 граммов жира) и примерно в 2,6 раза больше при приеме с нежирной пищей или жидкими нутрицевтиками (14 граммов жира) по сравнению с приемом на голодный желудок (смотри разделы 4.2 и 4.5).

Распределение. Посаконазол медленно всасывается и медленно выводится, имеет большой объем распределения (1774 литра) и в большой степени связывается с белком (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки.

Метаболизм. Посаконазол не имеет значимых циркулирующим метаболитов и изменение его концентраций ингибиторами ферментов CYP450 является маловероятным. Большинство циркулирующих метаболитов представляют собой конъюгированные глюкурониды посаконазола, наблюдаются лишь небольшие количества окислительных (посредством CYP450) метаболитов. Метаболиты, выводимые с мочой и фекалиями, составляют примерно 17 % принятой меченной радиоактивным изотопом дозы.

Выведение из организма. Посаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (t 1/2) составляет 35 часов (от 20 до 66 часов). После приема 14С-посаконазола радиоактивность преимущественно обнаруживалась в фекалиях (77 % меченной радиоактивным изотопом дозы), причем главный компонент является исходным соединением (66 % меченной радиоактивным изотопом дозы). Почечный клиренс является незначительным путем элиминации, с мочой выводится 14 % меченной радиоактивным изотопом дозы (< 0,2 % меченной радиоактивным изотопом дозы является исходным соединением). Стабилизация наступает после 7-10 дней многократного приема препарата.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (< 18 лет). После применения посаконазола в суточной дозе 800 мг, распределенной на несколько приемов, для лечения инвазивных грибковых инфекций средняя минимальная концентрация препарата в плазме для 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг/мл) была сравнима с таким показателем у 194 пациентов в возрасте 18-64 лет (817 нг/мл). Фармакокинетические данные для детей младше 8 лет отсутствуют. В исследованиях по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации посаконазола у подростков (13-17 лет) было сравнимо с таким у взрослых (≥ 18 лет).

В исследовании из 136 пациентов с нейтропенией в возрасте от И месяцев до 17 лет, получавших лечение посаконазолом в форме суспензии для приема внутрь, в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделенной на три приема, приблизительно 50% достигли заранее определенной цели (7-й день Cavg от 500 нг/мл до 2500 нг/мл).

В целом, уровни воздействия имели тенденцию быть выше у старших пациентов (от 7 до < 18 лет), чем у младших (от 2 до < 7 лет).

Пол. Фармакокинетические показатели посаконазола для мужчин и женщин аналогичны. Пожилые пациенты (> 65 лет), У пожилых пациентов (24 пациента в возрасте > 65 лет) отмечено увеличение Сmах в плазме крови (на 26 %) и AUC (на 29 %) по сравнению с более молодыми пациентами (24 пациента в возрасте 18-45 лет). Однако в клинических исследованиях профиль безопасности посаконазола у лиц молодого возраста и пожилых был сходным.

Раса. У пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы наблюдалось незначительное снижение (на 16 %) значений Сmах и AUC посаконазола. Однако профиль безопасности посаконазола для пациентов негроидной и европеоидной рас был сходным.

Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного приема препарата легкая и умеренная почечная недостаточность (n = 18, С1cr ≥ 20 мл/мин/ 1,73 м2) не оказывали влияния на фармакокинетические показатели посаконазола; следовательно, изменение дозы препарата не является необходимым. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 6, С1cr < 20 мл/мин/1,73 м2) значение AUC посаконазола очень сильно варьировало [> 96 % CV (коэффициент вариации)] по сравнению с другими группами пациентов с заболеваниями почек [< 40% CV]. Однако так как выведение посаконазола через почки является незначительным, влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетические показатели посаконазола маловероятно и

изменение дозировки препарата не рекомендуется. Посаконазол не удаляется при гемодиализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. После однократного приема посаконазола в дозе 400 мг внутрь пациентами с легкой (класс А по Чайлд - Пью), умеренной (класс В по Чайлд - Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд - Пью) печеночной недостаточностью (шесть на группу) среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раза выше по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. Концентрация не связанного с белками посаконазола не определялась, и нельзя исключить возможности того, что она увеличивается больше, чем наблюдаемое 60 % увеличение общего значения AUC. Период полувыведения (t1/2) удлинялся примерно с 27 часов до ~ 43 часов в соответствующих группах. Изменение дозы препарата для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или тяжелой степени тяжести не рекомендуется, однако необходимо соблюдать осторожность при лечении ввиду возможного повышения уровня препарата в плазме.

Закрытый флакон: 2 года. После первого открытия флакона: 4 недели. Не используйте после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать!

105 мл суспензии для приема внутрь во флаконе емкостью 123 мл (янтарное стекло, тип IV), закрытом пластмассовой крышкой, защищенной от открывания детьми (полипропилен), мерная ложка (полистирол) с 2 отметками: 2,5 мл и 5 мл. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную коробку.

По рецепту.

Производитель, местонахождение

Патеон Инк., 111 Консьюмерс Драйв, Уитби, Онтарио, Канада LIN 5Z5.

Patheon Inc., 111 Consumers Drive, Whitby, Ontario, Canada LIN 5Z5.

и

Сенекси HSC, 2 рю Луи Пастер, 14200 Эрувиль Сен Клер, Франция. Cenexi HSC, 2 rue Louis Pasteur, 14200 Herouville Saint Clair, France.

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Вейштрассе 20 СН-6000, Люцерн 6, Швейцария. Schering-Plough Central East AG, Weystrasse 20 CH-6000, Lucerne 6, Switzerland.