Тасигна капсулы : инструкция по применению

Основные физико-химические свойства

Капсулы 150 мг: красные матовые капсулы с черными, расположенными по оси надписями «NVR» и «BCR», содержимое капсул - порошок белого или желтоватого цвета.

Капсулы 200 мг: светло-желтые матовые капсулы с красными, расположенными по оси надписями «NVR» и «ТК1», содержимое капсул - порошок белого или желтоватого цвета.

1 капсула 150 мг содержит 165,45 мг нилотиниба гидрохлорида моногидрата, что соответствует 150 мг нилотиниба безводного основания;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), печатные чернила черные.

1 капсула 200 мг содержит 220,6 мг нилотиниба гидрохлорида моногидрата, что соответствует 200 мг нилотиниба безводного основания;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), печатные чернила красные.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX: L01XE08.

Показания

У пациентов, которые получали лечение препаратом Тасигна в течение не менее трех лет и достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа лечение может быть прекращено (см. раздел Способ применения и дозы).

У пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали лечение иматинибом и в дальнейшем были переведены на препарат Тасигна и принимали его в течение не менее трех лет, и достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа, лечение может быть прекращено (см. раздел Способ применения и дозы).

Повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ. Препарат Тасигна следует применять дважды в сутки, с интервалом примерно 12 часов; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы проглатывают целыми, запивая водой. Нельзя есть, по крайней мере, за 2 часа до приема дозы и, по меньшей мере, в течение 1 часа после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной чайной ложки яблочного пюре. Другие пищевые продукты, кроме яблочного пюре, не должны быть использованы.

Если есть клинические показания, Тасигна может назначаться в комбинации с препаратами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоэтин или G-CSF, а также с гидроксимочевиной или анагрелидом.

У пациентов с Ph+ ХМЛ необходимо контролировать ответ на терапию Тасигной как рутинно, так и при любых изменениях терапии, для выявления субоптимального ответа, потери ответа на лечение, ненадлежащего соблюдения терапии пациентом или возможных лекарственных взаимодействий. Результаты мониторинга должны определять соответствующее лечение.

Дозирование у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ

Рекомендуемая доза Тасигны составляет 300 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.

Дозирование у пациентов со впервые диагностированным Рh+ ХМЛ-ХФ, которые достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа (МО 4,5)

Можно рассматривать прекращение лечения у соответствующих критериям пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые получали лечение препаратом Тасигна в дозе 300 мг два раза в день в течение не менее трех лет, если глубокий молекулярный ответ устойчиво сохранялся в течение не менее одного года, непосредственно предшествующего прекращению терапии. Отмена препарата Тасигна должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. раздел Меры предосторожности).

У пациентов, соответствующих критериям прекращения лечения препаратом Тасигна, следует контролировать уровни транскриптов BCR-ABL и выполнять полный анализ крови с лейкоцитарной формулой ежемесячно в течение одного года, а затем каждые 6 недель в течение второго года, и каждые 12 недель в дальнейшем. Мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL должен выполняться с помощью количественного диагностического теста, который был утвержден для измерения уровней молекулярного ответа по Международной шкале (IS) с чувствительностью не менее МО4.5.

Для пациентов, которые теряют МО4.0, но не БМО во время фазы без лечения, уровни транскрипции BCR-ABL следует контролировать каждые 2 недели, пока уровни BCR-ABL не возвратятся в диапазон между МО4.0 и МО4.5. Пациенты, которые поддерживают уровни BCR-ABL между БМО и МО4.0 в течение как минимум 4 последовательных измерений, могут вернуться к первоначальному графику мониторинга.

Пациенты, утратившие БМО, должны повторно начать лечение в течение 4 недель, когда, как известно, не произошла потеря ремиссии. Лечение препаратом Тасигна должно быть повторно начато в дозе по 300 мг два раза в день, или в сниженной дозе 400 мг один раз в день, если этому пациенту доза была снижена до прекращения лечения. У пациентов, которым повторно начато лечение препаратом Тасигна, следует контролировать уровни транскриптов BCR-ABL ежемесячно до восстановления БМО (см. раздел Меры предосторожности).

Дозирование у пациентов с Рh+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к предыдущей терапии, включая иматиниб

Рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.

Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа (МО 4,5) при лечении препаратом Тасигна после предварительной терапии иматинибом

Можно рассматривать прекращение лечения у соответствующих критериям пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые получали лечение препаратом Тасигна в течение не менее трех лет, если глубокий молекулярный ответ устойчиво сохранялся в течение не менее одного года, непосредственно предшествующего прекращению терапии.

Отмена препарата Тасигна должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. раздел Меры предосторожности).

У пациентов, соответствующих критериям прекращения лечения препаратом Тасигна, следует контролировать уровни транскриптов BCR-ABL и выполнять полный анализ крови с лейкоцитарной формулой ежемесячно в течение одного года, затем каждые 6 недель в течение второго года, и каждые 12 недель в дальнейшем. Мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL должен выполняться с помощью количественного диагностического теста, который должен быть проверен для измерения уровней молекулярного ответа по Международной шкале (IS) с чувствительностью не менее МО4.5.

Пациенты, утратившие МО 4,0 (подтверждено двумя последовательными измерениями с интервалом не менее 4 недель, демонстрирующими утрату МО 4,0), или утратившие БМО, должны повторно начать лечение в течение 4 недель, пока, как известно, не произошла потеря ремиссии.

Лечение препаратом Тасигна должно быть повторно начато в дозе 300 мг или 400 мг два раза в день. У пациентов, которым повторно начато лечение препаратом Тасигна, следует контролировать уровни транскриптов BCR-ABL ежемесячно до достижения предыдущего большого молекулярного ответа или восстановления МО 4,0 (см. раздел Меры предосторожности).

Рекомендации по наблюдению и коррекции дозы

Перед началом терапии Тасигной рекомендуется сделать ЭКГ, которую следует повторить через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала применения Тасигны необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови следует периодически контролировать в течение курса терапии, особенно у пациентов с риском возникновения таких нарушений электролитного баланса.

Имеются сообщения о повышении уровня общего холестерина в сыворотке крови во время терапии Тасигной (см. Меры предосторожности). Следует определять липидный профиль до начала лечения Тасигной, через 3 и 6 месяцев после начала лечения и не реже 1 раза в год при длительной терапии.

Имеются сообщения о повышении уровня глюкозы крови при лечении Тасигной (см. Меры предосторожности). Уровень глюкозы крови следует оценивать до начала терапии Тасигной и контролировать во время лечения.

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли, перед началом терапии рекомендуется коррекция клинически значимой дегидратации и лечение высокого уровня мочевой кислоты.

Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения Тасигны и/или в уменьшении дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

* АКН = абсолютное количество нейтрофилов.

В случае развития клинически значимой, умеренной тяжести или тяжелой негематологической токсичности, препарат следует отменить с возможным возобновлением в дозе 400 мг один раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать снова увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью лечения) дважды в сутки.

Повышенный уровень сывороточной липазы

При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз

При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Если прием дозы пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но продолжать обычное применение следующих доз препарата.

Дети и подростки (до 18 лет)

Эффективность и безопасность применения у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Применение в педиатрической практике не рекомендуется в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет и старше)

Возраст примерно 12% и 30% участников клинических исследований (впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ и Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью к лечению) составлял 65 лет и больше. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышавшей верхнюю границу нормы.

Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Заболевания сердца

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с серьезными заболеваниями сердца.

Нежелательные реакции

Описанный ниже профиль безопасности нилотиниба основан на данных о пациентах со впервые диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ в рандомизированном, открытом, с активным контролем испытании III фазы, и о пациентах с резистентностью или непереносимостью с Ph+ ХМЛ-ХФ ХМЛ-ФА, которые соответствуют основным утвержденным показаниям. Также предоставлена информация о безопасности из двух исследований прекращения лечения препаратом Тасигна и исследования П1 фазы пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе с субоптимальным ответом на иматиниб.

Впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ

Данные, представленные ниже, отражают применение Тасигны в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ в хронической фазе при терапии в рекомендуемой дозе 300 мг дважды в день (n = 279). Средняя продолжительность лечения составила 60,5 месяцев (диапазон 0,1 - 70,8 месяцев).

Очень частыми негематологическими нежелательными реакциями на препарат (НРП) (≥10%) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхней части живота. Большинство из этих НРП были легкими или умеренными по тяжести (степень 1 или 2). Запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, периферические отеки, тошнота, астения, диспепсия и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤10% и >5%), были легкими или умеренными по тяжести, контролируемыми и в большинстве случаев не требовали снижения дозы. Плевральные и перикардиальные выпоты наблюдались у 2% и менее 1% пациентов, соответственно, применявших Тасигну в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, независимо от причинно-следственной связи, получены у 3% пациентов. Изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии при использовании нилотиниба в рекомендуемой дозе 300 мг дважды в сутки составляло 6 мс. В группах применения нилотиниба в дозе 400 мг дважды в сутки и 400 мг 1 раз в сутки изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло, соответственно, 6 мс и 3 мс. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность QTcF не превышала 500 мс, а также не наблюдалось тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Удлинение QTcF от начального уровня, превышающее 60 мс, зафиксировано у 5 пациентов (один из группы лечения 300 мг дважды в сутки и четыре из группы лечения 400 мг дважды в сутки).

Ни в одной из групп в ходе лечения не было пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45%, не было также пациентов со снижением ФВЛЖ на 15% или более от исходной величины.

Не было сообщений о случаях внезапной смерти. В группе применения нилотиниба в дозе 300 мг дважды в сутки гематологические НРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (7%).

Биохимические НРП включали увеличение АЛТ (24%), гипербилирубинемию (16%), увеличение ACT (12%), увеличение липазы (11%), увеличение билирубина в крови (10%), гипергликемию (4%), гиперхолестеринемию (3%) и гипертриглицеринемию (<1%).

10% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций.

Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к лечению Данные, представленные ниже, отражают применение Тасигны в открытом мультицентровом исследовании у 458 пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (n=321) и ХМЛ-ФА (n=137) при наличии резистентности или непереносимости к минимум одной предшествующей терапии, включая иматиниб, при лечении в рекомендуемой дозе 400 мг дважды в день.

Наиболее частыми (>10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими НРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих НРП были легкими или умеренными по тяжести. Алопеция, мышечные спазмы, уменьшение аппетита, артралгия, боль в костях, боли в животе, периферические отеки, астения, боль в верхних отделах живота, сухость кожи и эритема наблюдались менее часто (≤ 10% и >5%) и были легкими и средними по тяжести (степень 1 или 2).

Менее чем у 1% пациентов, применявших Тасигну, развивались плевральные и перикардиальные выпоты, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась менее чем у 1% пациентов. Сообщения о желудочно- кишечных кровотечениях и о кровоизлияниях в ЦНС получены у 1% и <1% пациентов, соответственно.

Интервал QTcF, превышающий 500 мс, зафиксирован у 4 пациентов (<1%). Случаев желудочковой тахикардии типа «пируэт» (временной или стойкой) не наблюдалось. Гематологические НРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) и анемия (14%). Прекращение лечения из-за побочных реакций, отмечено у 16% пациентов в хронической фазе (ХФ) и у 10% пациентов в фазе акселерации (ФА).

Паииенты с Ph+ ХМЛ-ХФ, не достигнувшие при лечении иматинибом молекулярного ответа, со снижением большим или равным 4,5 log

Приведенные ниже данные получены в рандомизированном, открытом исследовании III фазы, в котором взрослым пациентам обоих полов с диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ после двух лет терапии иматинибом была проведена терапия препаратом Тасигна в дозе 400 мг дважды в день, по сравнению с иматинибом 400 мг или 600 мг один раз в день, в течение 48 месяцев. Пациенты, рандомизированные в группу иматиниба, получали такую же дозу иматиниба, как и до рандомизации. Средняя продолжительность экспозиции составила 47,2 месяцев в группе приема Тасигна, 37,0 месяцев и 26,7 месяцев в группе приема иматиниба в когортах в дозах по 400 мг и 600 мг, соответственно.

О побочных реакциях на лекарства сообщили не менее 20% пациентов в группе приема препарата Тасигна, по сравнению с группой иматиниба чаще отмечены головная боль, сыпь и зуд. Большая доля пациентов в группе приема Тасигна сообщила о побочных реакциях, приводящих к прекращению лечения, и о побочных реакциях, требующих коррекции дозы или прерывания лечения, по сравнению с таковыми в группе иматиниба. О повышении билирубина и трансаминаз обычно сообщалось после лечения препаратом Тасигна.

До конечного 48-месячного срока, во время курса лечения наблюдались три смертельных исхода (два в группе Тасигна и один в группе иматиниба). Трое пациентов умерли более чем через 28 суток после прекращения применения препарата в рамках исследования (один в группе Тасигна и два в группе иматиниба).

Продолжительность интервалов QTc> 450 мс наблюдалась у 4 пациентов, получавших препарат Тасигна, на 8 день терапии. Ни у одного из пациентов продолжительность интервалов QTc не превышала 480 мс. Удлинение интервала QTc от начального уровня более чем на 30 мс было зарегистрировано у 8 пациентов (7,9%). Ни у одного пациента не было удлинения интервала QTc, превышающего 60 мс.

Нежелательные реакции на препарат, сообщения о которых были наиболее частыми Негематологические нежелательные реакции на препарат (исключая отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщения о которых были, по крайней мере, у 5% пациентов в каждом клиническом исследовании Тасигны, представлены ниже. Они упорядочены по частоте, начиная с наиболее частых, с использованием следующих правил: очень часто (≥ 1/10) или часто (≥ 1/100, ≤ 1/10). Учитывалась наибольшая частота для любой из групп применения Тасигны в двух исследованиях.

Со стороны метаболизма и питания: часто - снижение аппетита, включая анорексию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, запор, диарея, рвота, боль в верхних отделах живота; часто - боль в животе, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд, алопеция, сухость кожи; часто - эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия; часто - мышечные спазмы, боли в костях, боли в конечностях.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: очень часто - утомляемость, часто - астения, периферические отеки.

Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований

Сообщения о следующих побочных реакциях возникали у пациентов, применявших Тасигну в рекомендуемых дозах в ходе клинических исследований, с частотой менее 5% (часто - ≥ 1/100 и <1/10; нечасто - ≥ 1/1000 и <1/100; частота отдельных явлений указана как неизвестная). Нежелательные реакции на препарат, перечисленные в подгруппе «Изменение лабораторных показателей», включают очень частые реакции (>1/10), не перечисленные выше. Эти нежелательные реакции указаны, исходя из их клинической значимости, и расположены в порядке убывания серьезности в рамках каждой категории, согласно данным двух вышеуказанных клинических исследований.

Инфекции и инвазии: часто - фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит); нечасто - пневмония, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, герпетическая вирусная инфекция, кандидоз (включая кандидоз полости рта), гастроэнтерит; неизвестная частота - сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункулез, дерматофития стоп, реактивация гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто - папиллома кожи; неизвестная частота - папиллома полости рта, парапротеинемия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, эозинофилия, фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения; неизвестная частота - тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: неизвестная частота - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертироз, гипотироз; неизвестная частота - вторичный гиперпаратироз, тироидит.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — гипофосфатемия (включая снижение концентрации фосфора в крови); часто - электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; нечасто - подагра, дегидратация, повышение аппетита, дислипидемия; неизвестная частота - гиперурикемия, гипогликемия.

Со стороны психики: часто - депрессия, бессонница, тревожность; неизвестная частота - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, периферическая нейропатия, гипестезия, парестезия; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт мозга, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, спутанность сознания, гиперестезия; неизвестная частота - цереброваскулярные нарушения, стеноз базилярной артерии, отек мозга, неврит зрительного нерва, летаргия, дизестезия, синдром беспокойных ног.

Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз (включая ксерофтальмию); нечасто - ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза), раздражение глаз, конъюнктивальное кровоизлияние; неизвестная частота - отек диска зрительного нерва, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания поверхности глаза.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго; неизвестная частота - ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердца: часто - стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, трепетание сердца, экстрасистолы, фибрилляцию предсердий, тахикардию, брадикардию), пальпитация, удлинение QT по данным ЭКГ; нечасто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ИБС, шум в сердце, перикардиальный выпот, цианоз; неизвестная частота - нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса.

Со стороны сосудистой системы: часто - гипертензия, приливы; нечасто - гипертонический криз, окклюзионная болезнь периферических артерий, перемежающая хромота, стеноз артерий конечностей, гематома, артериосклероз; неизвестная частота - геморрагический шок, гипотензия, тромбоз, стеноз периферических артерий.Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, фаринголарингеальная боль, раздражение горла; неизвестная частота - легочная гипертензия, свистящее дыхание, орофарингеальная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, диарея, дисгезия, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язва полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, гастрит, чувствительность зубов; неизвестная частота - перфорация язвы желудка и кишечника, ретроперитонеальное кровотечение, рвота кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови); часто - нарушение функции печени, нечасто - гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха; неизвестная частота - холестаз, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ночная потливость, экзема, крапивница, гипергидроз, контузия, акне, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угреподобный); нечасто - эксфолиативная сыпь, медикаментозная сыпь, боль кожи, экхимоз, отек лица; неизвестная частота - псориаз, мультиформная эритема, узловая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фоточувствительность, образование пузырей, дермальная киста, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - скелетно- мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, боль в спине, боль в шее, боль в боку, мышечная слабость; нечасто - мышечно-скелетная скованность, отечность суставов; неизвестная частота - артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, неотложные позывы к мочеиспусканию, ноктурия; неизвестная частота - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - боль в молочных железах, гинекомастия, эректильная дисфункция; неизвестная частота - затвердение в молочной железе, меноррагия, отечность сосков.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто — пирексия, боль в грудной клетке (включая не кардиальную боль в груди), боль, дискомфорт в грудной клетке, общее недомогание; нечасто - отек лица, гравитационный отек, гриппоподобные заболевания, озноб, ощущение изменения температуры тела (включая чувство жара и чувство холода); неизвестная частота - локализованный отек.

Обследование: очень часто - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня липазы, повышение содержания липопротеидов (включая липопротеиды очень низкой и высокой плотности), увеличение общего холестерина, увеличение триглицеридов в крови; часто - снижение уровня гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня инсулина в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, снижение уровня глобулинов; нечасто - повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, снижение глюкозы в крови, снижение числа нейтрофилов; неизвестная частота - повышение уровня тропонина, повышение уровня несвязанного билирубина в крови, снижение уровня инсулина в крови, снижение уровня С-пептида, повышение содержания гормонов паращитовидной железы в крови, повышение уровня калия в крови, снижение числа лейкоцитов.

Изменение лабораторных показателей

Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.

* Показатель не определялся.

Постмаркетинговые исследования

Частота неизвестна - синдром лизиса опухоли.

Прекращение лечения у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа

После прекращения лечения препаратом Тасигна в рамках попытки ремиссии без медикаментозного лечения, симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата (например, миалгия, боль в конечностях, артралгия, боль в костях, боль в спине или костно-мышечная боль) могут наблюдаться у пациентов более часто, чем до прекращения лечения.

Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул Тасигны принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые наблюдались в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. По сообщениям, исходами таких случаев было выздоровление.

В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Беременность, грудное вскармливание, женщины и мужчины репродуктивного возраста

Беременность

Тасигна может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Данные о применении нилотиниба у беременных женщин отсутствуют. При исследовании репродуктивной токсичности на животных (крысы, кролики) обнаружено, что нилотиниб вызывает эмбриотоксичность и / или фетотоксичность (вследствие пренатального воздействия нилотиниба) в дозе равной таковой у человека, которая достигается при приеме максимальной рекомендуемой дозы 400 мг дважды в день.

Применение Тасигны во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется. Если в случае необходимости препарат все же используют во время беременности или беременность наступает во время применения лекарственного средства, женщина должна быть проинформирована о возможном риске для плода. Если беременность запланирована во время фазы свободной ремиссии, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной необходимости ре-инициации продолжения лечения Тасигной во время беременности (см. разделы «Способ применения» и «Меры предосторожности»).

Данные исследований на животных

Нилотиниб не инициировал тератогенность, но проявлял эмбрио- и фетотоксические свойства при использовании доз, которые были токсичны для материнского организма. Регистрировали увеличение постимплантационной смертности как при исследовании репродуктивной токсичности на самках и самцах, так и при изучении эмбриотоксичности на беременных самках. При проведении исследований по влиянию нилотиниба на эмбриотоксичность регистрировали эмбриональную смертность и влияние на плод (в основном уменьшение массы тела плодов и висцеральную и скелетную вариабельность) у крыс и увеличение количества резорбций и скелетную вариабельность у кроликов. Доза нилотиниба, установленная для самок экспериментальных животных как NOAEL (без нежелательных эффектов), была меньше или равна используемой для человека 800 мг / сутки.

Пероральное введение нилотиниба самкам крыс с 6 суток беременности до 21-22 суток после родов при изучении пре- и постнатального развития потомства вызывало токсические эффекты на материнский организм (уменьшение потребления пищи и, связанное с этим, снижение массы тела) и удлинению продолжительности беременности при использовании дозы 60 мг/кг. Введение препарата в данной дозе самкам приводило к уменьшению массы тела крысят и изменению ряда физических параметров развития (более ранне по срокам развертывание ушной раковины, прорезывание зубов и открытие глаз). Дозой NOAEL в данном исследовании для самок и их потомства была доза 20 мг/кг, которую вводили в организм матери.

Грудное вскармливание

Резюме риска

Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения Тасигной и в течение 2 недель после последней дозы, поскольку нельзя исключить риск для ребенка.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста

Контрацепция

Женщины

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использование эффективного метода контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% беременности) в период лечения Тасигной и в течение 2 недель после прекращения лечения Тасигной.

Фертильность

Влияние нилотиниба на фертильность у мужчин и женщин неизвестно. В исследованиях на животных не выявлено влияния на число/подвижность сперматозоидов и на фертильность самцов и самок крыс при использовании самой высокой исследуемой дозы, примерно в 5 раз превышающей дозу, рекомендуемую у человека.

Миелосупрессия

Лечение с применением Тасигны часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3/4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI СТС]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, в частности, у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует выполнять каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения препарата Тасигна или снижением дозы.

Удлинение интервала ОТ

Полученные в исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT). В исследовании фазы III с участием пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ изменение среднего значения, усредненного по времени интервала QTсF в стадии равновесия, которое наблюдалось в группе нилотиниба по 300 мг дважды в сутки, составило 6 мс от исходного. В рекомендованной дозе 300 мг дважды в сутки ни у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения QTsF, превышающего 480 мс, а также явлений тахикардии типа «пируэт».

В исследовании фазы II у пациентов с ХМЛ в хронической фазе и в фазе акселерации с резистентностью или непереносимостью иматиниба, при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение среднего значения, усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло, соответственно, 5 мс и 8 мс от исходного. Значение QTcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов).

В исследовании с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, усредненное по времени среднее значение изменения QTcF за вычетом плацебо, составило 7 мс от исходного уровня. (ДИ ± 4 мс.) Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов тахикардии типа «пируэт» (временной или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна применяют неправильно - вместе с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT. Поэтому следует избегать применения препарата вместе с пищей и одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать QT. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может подвергать пациентов риску летального исхода.

Тасигну следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:

- с синдромом пролонгации QT;

- с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.

- принимающих противоаритмические лекарственные препараты или другие вещества, удлиняющие интервал QT.

Внезапная смерть

В ходе клинических исследований получено сообщение о редких случаях (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или в фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, применявших Тасигну и имевших в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции препарата в пациенто-годах, установленный показатель частоты спонтанных сообщений «внезапная смерть» составляет 0,02% на пациенто-год. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования фазы III при впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ.

Сердечно-сосудистые события

Сообщения о сердечно-сосудистых событиях поступали в ходе рандомизированного исследования фазы Ш применения нилотиниба у пациентов с вновь диагностированным ХМЛ, а также наблюдались в постмаркетинговых сообщениях. В клиническом исследовании при медианной продолжительности терапии, равной 60,5 месяцев, тяжелые и очень тяжелые сердечно-сосудистые события включали заболевание периферических артерий (1,4% и 1,1% при 300 мг и 400 мг 2 раза в день, соответственно), ИБС (2,2% и 6,1% при 300 мг и 400 мг 2 раза в день, соответственно) и ишемические цереброваскулярные события (1,1% и 2,2% при 300 мг и 400 мг 2 раза в день, соответственно). При возникновении острых симптомов или проявлений сердечнососудистых событий, пациенту следует немедленно обратиться к медицинскому специалисту. В ходе лечения Тасигной следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, контролировать факторы сердечно-сосудистого риска и активно управлять ими в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями (см. Способ применения и дозы, негематологическая токсичность).

Задержка жидкости

Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отек легких и перикардиальный выпот, наблюдались нечасто (0,1% - 1%) в исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ. Подобные явления отмечались в постмаркетинговых сообщениях. Неожиданное быстрое увеличение веса следует тщательно исследовать. При появлении признаков тяжелой задержки жидкости в ходе лечения нилотинибом необходимо установить причину задержки жидкости и лечить пациента соответствующим образом (см. Способ применения и дозы/Рекомендации по наблюдению и коррекции дозы).

Реактивация вирусного гепатита В

Возможна реактивация вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса, после прохождения пациентами курса лечения ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, такими как нилотиниб. В некоторых случаях при применении препаратов из группы ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы реактивация гепатита В вызывала острую печеночную недостаточность или фульминантный гепатит, которые в свою очередь приводили к необходимости трансплантации печени или к летальному исходу.

Пациенты должны быть обследованы на наличие гепатита В до начала терапии нилотинибом. Пациентов, которые уже принимают препарат нилотиниб, следует проверить на наличие гепатита В для определения хронического вирусоносительства. Перед началом терапии пациентам с серопозитивным статусом гепатита В (включая пациентов в активной фазе заболевания) и пациентам с позитивными результатами тестирования на гепатит В во время терапии нилотинибом необходима консультация специалиста в области заболеваний печени и имеющего опыт лечения гепатита В. У носителей вируса гепатита В, которым требуется лечение нилотинибом, необходимо тщательно контролировать появление жалоб и симптомов активного гепатита В на протяжении всего лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Особый контроль паииентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа

Критерии прекращения лечения

Можно рассматривать возможность прекращения лечения у соответствующих критериям пациентов, у которых подтверждены типичные BCR-ABL транскрипты, е13а2/Ь2а2 или е14а2/Ь3а2. Пациенты должны иметь типичные BCR-ABL транскрипты, чтобы иметь возможность количественного анализа BCR-ABL уровней, оценки глубины молекулярного ответа, и определения возможной потери молекулярной ремиссии после прекращения лечения препаратом Тасигна.

Контроль пациентов, прекративших лечение

Контроль уровней BCR-ABL транскриптов у пациентов, соответствующих критериям для прекращения лечения, следует осуществлять с помощью количественных диагностических методов, валидированых для количественного определения уровней молекулярного ответа с чувствительностью не менее МО 4,5. Уровни BCR-ABL транскриптов следует оценивать до и в период прекращения лечения (см. раздел Способ применения и дозы).

Утрата большого молекулярного ответа (БМО) или подтвержденная утрата МО 4,0 (двумя последовательными измерениями с интервалом не менее 4 недель, демонстрирующими утрату МО 4,0), влечет за собой начало повторного лечения в течение 4 недель, пока, как известно, не произошла потеря ремиссии (см. раздел Способ применения и дозы). Для пациентов, которые не смогли достичь БМО после трехмесячного начала лечения, необходимо провести тестирование мутации BCR-ABL киназы.

Лабораторные исследования и мониторинг

В исследовании Ш фазы у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ у 1,1% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба 2 раза в день, наблюдалось повышение уровня общего холестерина 3/4 степени, однако такой степени повышения уровня холестерина не было в группе пациентов, принимавших 300 мг нилотиниба 2 раза в день. Рекомендуется определение липидного профиля до начала лечения Тасигной, через 3 и 6 месяцев после начала лечения и не реже 1 раза в год при длительной терапии. Если требуется применение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (липидснижающего препарата), пожалуйста, до начала лечения внимательно изучите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», так как некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также метаболизируются CYP3A4.

В исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ регистрировали повышение уровня глюкозы % степени у 6,9% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба 2 раза в день и у 7,2% пациентов, получавших 300 мг нилотиниба 2 раза в день. Рекомендуется проверка уровней глюкозы до начала лечения Тасигной, а по клиническим показаниям также контроль во время лечения (см. Способ применения и дозы). Если результаты анализа указывают на необходимость терапии, врачи должны следовать местным стандартам лечения и практическим руководствам.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует избегать назначения Тасигны вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется, по возможности, прервать терапию Тасигны. Если временное прерывание применения Тасигны невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT.

Одновременное применение Тасигны с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения у пациентов, применяющих Тасигну, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4.

Влияние пищи

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна нельзя принимать вместе с пищей. Препарат следует применять через 2 часа после еды. Не следует принимать пищу, по крайней мере, в течение одного часа после приема дозы.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять.

Не следует использовать более одной чайной ложки яблочного пюре. Другие пищевые продукты, кроме яблочного пюре, не должны быть использованы.

Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба привело к увеличению AUC, соответственно, на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmах нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22%, соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АЛТ и/или ACT, который более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышает верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы.

Метаболизм нилотиниба происходит, преимущественно, в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Сывороточная липаза

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.

Тотальная гастрэктомия

Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, принимавших Тасигну. Рекомендации по мониторингу см. в разделе «Способ применения и дозы».

Лактоза

Поскольку капсулы содержат лактозу, Тасигна не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследования влияния нилотиниба на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие нежелательные реакции, влияющие на способность безопасно управлять автотранспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Нилотиниб метаболизируется в печени ферментом CYP3A4, который, как ожидается, является основным фактором окислительного метаболизма. Нилотиниб также является субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYP3A4 и/или Pgp.

В исследовании фазы I нилотиниб назначали в комбинации с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP3A4), при этом оба препарата оказывали слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов, AUC иматиниба увеличивалось на 18-39%, a AUC нилотиниба - на 18-40%. Биодоступность нилотиниба у здоровых лиц повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Также можно ожидать повышения экспозиции нилотиниба и при его одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.

Препараты, которые могут снижать кониентраиию нилотиниба в сыворотке крови

У здоровых лиц при применении индуктора CYP3A4 рифампицина в дозе 600 мг в сутки в течение 12 дней, системная экспозиция (AUC) нилотиниба была снижена примерно на 80%. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм нилотиниба, снижая, таким образом, его плазменные концентрации. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты.

Нилотинибу свойственна pH-зависимая растворимость: при повышении pH растворимость снижается. У здоровых лиц при применении эзомепразола по 40 мг в сутки в течение 5 дней, желудочный pH был значительно повышенным, но абсорбция нилотиниба снизилась лишь умеренно (снижение на 27% Сmах и на 34% AUC0-∞). В случае необходимости Тасигну можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протонной помпы.

У здоровых лиц при применении фамотидина через 10 часов после и за 2 часа до однократного приема Тасигны в дозе 400 мг не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики нилотиниба. Таким образом, при необходимости совместного приема препарата с Н2-блокатором, последний может назначаться приблизительно за 10 часов до либо приблизительно через 2 часа после приема дозы Тасигны.

Прием антацида (гидроксид алюминия/магния/симетикон) за 2 часа до или через 2 часа после однократного приема Тасигны в дозе 400 мг также не влияет на фармакокинетику нилотиниба. Таким образом, при необходимости, антацид может назначаться приблизительно за 2 часа до или приблизительно через 2 часа после приема Тасигны.

Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб

In vitro нилотиниб является конкурентным ингибитором CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1, с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мкМ). Исследования индукции энзимов показывают, что нилотиниб можно рассматривать как индуктор in vitro активности CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. В исследовании лекарственных взаимодействий между препаратами с участием здоровых добровольцев при применении однократных доз 25 мг варфарина (который является чувствительным субстратом для CYP2C9) и 800 мг нилотиниба по результатам измерения протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО) каких-либо изменений фамакокинетических параметров или фармакодинамики варфарина выявлено не было. Данных в отношении условий, достигаемых при равновесном состоянии, получено не было. Результаты этого исследования указывают на то, что при применении варфарина в дозе 25 мг клинически значимое взаимодействие между нилотинибом и варафарином маловероятно. Ввиду отсутствия данных в отношении равновесного состояния, после начала терапии нилотинибом, как минимум, в течение первых 2 недель рекомендуется контролировать показатели фармакодинамического действия варфарина (МНО или ПВ).

У больных ХМЛ назначение нилотиниба по 400 мг 2 раза в день в течение 12 дней увеличило системную экспозицию перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) в 2,6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате при совместном применении с нилотинибом может возрастать системная экспозиция других лекарственных средств, метаболизируемых преимущественно CYP3A4 (например, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы). Совместное применение с нилотинибом может потребовать соответствующее наблюдение и корректировку дозы препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (напр., альфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, фентанила, сиролимуса и такролимуса). См. Меры предосторожности.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал ОТ

Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид, но не ограничиваясь только ими).

Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации в сыворотке крови

В случае применения вместе с пищей, абсорбция нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать потребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Нилотиниб — мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Аbl онкопротеина Всг- Аbl, действующего в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкозных клетках. Препарат прочно связывается в центре связывания АТФ, формируя, таким образом, мощный ингибитор свободного типа Всг-Аbl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматинибу мутирующих форм Всг-Аbl. Вследствие такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкозных клетках, полученных от пациентов с ХМЛ. На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни.

Тасигна мало влияет или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (SRC), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit, CSF-1R, DDR) и эфринрецепторных киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после приема внутрь в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).

Киназный профиль нилотиниба (IC50 для фосфорилирования, нМ)

Данные клинических исследований по впервые диагностированному ХМЛ в хронической фазе

Открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы было проведено с целью определения эффективности нилотиниба по сравнению с иматинибом у 846 взрослых пациентов с цитогенетически подтвержденным недавно диагностированным миелолейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе. Диагноз пациентам был поставлен не более шести месяцев до включения, и ранее терапия у них не проводилась, за исключением гидроксимочевины и/или анагрелида. Пациенты были рандомизированы 1:1:1 на получающих 300 мг нилотиниба два раза в день (n = 282), 400 мг нилотиниба два раза в день (n = 281) и 400 мг иматиниба один раз в день (n = 283). Рандомизация была стратифицирована по шкале оценки риска Sokal на момент постановки диагноза.

Первичной конечной точкой эффективности был большой молекулярный ответ (БМО) через 12 месяцев.

Частота БМО через 3, 6, 9 и 12 месяцев составила 8,9%, 33,0%, 43,3% и 44,3% для нилотиниба 300 мг два раза в день, 5,0%, 29,5%, 38,1% и 42,7% для нилотиниба 400 мг два раза в день и 0,7%, 12,0%, 18,0% и 22,3% для иматиниба 400 мг один раз в день.

Частота БМО через 12, 24, 36, 48 и 60 месяцев представлена в таблице.

Частота БМО

Соотношение пациентов, у которых молекулярный ответ был < 0,01% и < 0,0032% по международной шкале в разных временных точках представлено в таблице. Молекулярный ответ < 0,01% и < 0,0032% соответствует снижению > 4 log и на > 4,5 log соответственно, BCR-ABL транскриптов от стандартизированного исходного показателя.

Соотношение пациентов, с молекулярным ответом ≤ 0,01% (снижение 4 log) и ≤ 0,0032% (снижение 4,5 log)

Полный цитогенетический ответ (ПЦО) был определен как 0% Ph+ метафаз в костном мозге на основании оценки как минимум 20 метафаз.

Частота ПЦО через 12 месяцев и через 24 месяца указана в таблице.

Частота лучших полных цитогенетических ответов (ПЦО)

Прогрессия к фазе акселерации (ФА) или бластный криз (БК) в ходе лечения определяется как время от даты рандомизации до первого документально подтвержденного прогрессирования заболевания до фазы акселерации или бластного криза, или смерти, связанной с ХМЛ. Прогрессия до ФА или БК в ходе лечения наблюдалась, в общей сложности, у 17 пациентов: у 2 пациентов из группы нилотиниба 300 мг два раза в день, 3 пациентов из группы нилотиниба 400 мг два раза в день, и 12 пациентов из группы иматиниба 400 мг один раз в день. Расчетное количество пациентов без прогрессии до ФА или БК через 48 месяцев составляет 99,3%, 98,7% и 95,2%.

После 2-летнего анализа новых случаев прогрессии к ФА/БК зарегистрировано не было.

В общей сложности 50 пациентов умерли во время лечения или в ходе наблюдения после прекращения лечения (18 в группе 300 мг нилотиниба дважды в день, 10 в группе нилотиниба 400 мг дважды в день, 22 в группе иматиниба 400 мг один раз в день). Двадцать шесть (26) из этих 50 смертей были связаны с ХМЛ (6 в группе 300 мг нилотиниба дважды в день, 4 в группе нилотиниба 400 мг дважды в день, 16 в группе иматиниба 400 мг один раз в день).

Фармакокинетика

Всасывание

После применения нилотиниба пиковая концентрация достигается в течение 3 часов; абсорбция составляет примерно 30%. Абсолютная биодоступность нилотиниба не определена. По сравнению с раствором нилотиниба для приема внутрь (pH 1,2 - 1,3), относительная биодоступность капсул нилотиниба составляет около 50%. При приеме с пищей по сравнению с приемом натощак Сmах и AUC увеличивается на 112% и 82%, соответственно. При приеме через 30 минут или 2 часа после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29% и 15%, соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48% и 22% у пациентов, перенесших, соответственно, тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка. Подтверждена биоэквивалентность нилотиниба в однократной дозе 400 мг, когда использовали 2 капсулы по 200 мг, высыпая содержимое каждой капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре, в сравнении с однократным приемом 2 интактных капсул по 200 мг.

Распределение

Соотношение «кровь/плазма» для нилотиниба составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, по данным экспериментов in vitro, около 98%.

Биотрансформация

Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен нилотинибом. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Выведение

После однократного приема здоровыми добровольцами нилотиниба, меченого радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с калом. 69% дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии дозозависимая; в дозах свыше 400 мг 1 раз в сутки увеличение системной экспозиции становится менее дозозависимым. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при приеме 400 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг 1 раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при приеме 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации нилотиниба в течение 12 месяцев были, соответственно, примерно на 15,7% и на 14,8% выше при приеме 400 мг дважды в сутки по сравнению с приемом 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось.

Характеристики пациентов

Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение сывороточной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было примерно 2-кратным при применении один раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки. Кажущийся период полувыведения, определенный на основе многодозовой фармакокинетики при приеме один раз в сутки, составил примерно 17 часов. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики нилотиниба была от умеренной до высокой.

3 года. Препарат нельзя использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы 150 мг: по 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке.

Капсулы 200 мг: по 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке. По 14 капсул в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаусерштрассе, СН-4332 Штейн, Швейцария.