Альдуразим : инструкция по применению

Каждый флакон содержит:

активное вещество: 500 ЕД* ларонидазы**

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

*Единица активности (ЕД) равна количеству ларонидазы, необходимому для катализа гидролиза одного микромоля субстрата (4-MUI (4-метилумбеллиферил-альфа-L-идуронид)) в минуту.

**Ларонидаза представляет собой рекомбинантную форму человеческой α-L-идуронидазы, получаемую технологией рекомбинантной ДНК в культуре клеток яичников китайского хомячка (СНО).

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость.

Прочие средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушения обмена веществ. Ферменты. Ларонидаза.

Код АТС: А16АВ05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Причиной болезней накопления мукополисахаридов является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). МПС-I (мукополисахаридоз I) является гетерогенным и поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-L-идуронидазы, лизосомальной гидралазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-L-идуроновой кислоты дерматан сульфата и гепаран сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в разных типах клеток и тканей.

Ферментозаместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После внутривенного введения ларонидаза быстро покидает системный кровоток и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.

Очищенная ларонидаза является гликопротеином с молекулярным весом, составляющим приблизительно 83 килодальтона. После расщепления ларонидазы по N-окончаниям в ее составе обнаруживается 628 аминокислотных остатков. Ее молекула содержит 6 сайтов (участков), связывающихся через аминогруппу (N-группу) с разными по структуре олигосахаридами.

Три клинических испытания были проведены с применением Альдуразима, чтобы оценить его эффективность и безопасность. Одно клиническое исследование сосредотачивалось главным образом на оценке эффекта Альдуразима на системные проявления МПС I в форме слабой сопротивляемости организма, рестриктивной болезни легких, обструкции верхних дыхательных путей, уменьшения подвижности суставов, гепатомегалии и нарушения зрения. Другое исследование главным образом оценивало безопасность и фармакокинетику Альдуразима у больных младше 5 лет, но некоторое исследование эффективности также проводилось. Третье исследование оценивало фармакодинамику и безопасность различных режимов дозирования Альдуразима.

До настоящего времени нет никаких клинических данных, которые демонстрируют благоприятный эффект на неврологическую симптоматику заболевания.

Безопасность и эффективность Альдуразима были оценены в рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании (Фаза 3) – 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя пациенты с полной клинической картиной заболевания были в исследуемой группе, у большинства пациентов тяжесть проявления заболевания было средней степени и только у одного – тяжелой степени. Критериями включения пациентов в исследование являются форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) менее 80% от ожидаемого значения, а также способность стоять в течение 6 минут и пройти . Пациенты получали или 100 ЕД/кг Альдуразима или плацебо каждую неделю в течение в общей сложности 26 недель.

Первичными целями в оценке эффективности были изменениями в проценте от ожидаемого нормального значения ФЖЕЛ, и изменение расстояния в тесте шестиминутной ходьбы (Т6МХ). Все пациенты впоследствии были включены в группу открытого (не слепого) исследования, которая получала 100 ЕД/кг Альдуразима еженедельно неделю в течение дополнительных 3,5 лет (182 недели).

После 26 недель терапии Альдуразимом у пациентов улучшилась дыхательная функция, и способность ходить по сравнению с плацебо.

Группа пациентов, впоследствии включенных в открытое исследование, показала улучшение и/или стабилизацию этих эффектов в группе Альдуразим/Альдуразим до 208 недель терапии и до 182 недель терапии в группе Плацебо/Альдуразим.

1Уменьшение процента от ожидаемой ФЖЕЛ за этот период не является клинически значительным; абсолютные дыхательные объемы легких продолжали увеличиваться соразмерно изменениям в росте в педиатрической группе пациентов.

2Обе группы превысили минимальную клинически значимую разницу (-0.24).

ТОЗ – тест оценки здоровья, ПТОЗ – педиатрический ТОЗ.

Из 26 пациентов с патологическими изменениями объема печени до начала лечения у 22 пациентов (85%) размеры печени нормализовались к концу исследования. Наблюдалось быстрое снижение уровня экскреции ГАГ в моче (цг/мг креатинина) в течение первых 4-х недель и его стабилизация до конца исследования. Уровень ГАГ в моче уменьшился на 77% и 66% в группах Плацебо/Альдуразим и Альдуразим/Альдуразим соответственно; в конце исследования одна треть пациентов (15 из 45) достигла нормального уровня ГАГ в моче.

Чтобы принять во внимание уровень манифестации болезни, использовался сложнооценочный показатель, который суммировал клинически значимые изменения пяти переменных (процент от ожидаемой нормальной ФЖЕЛ, Т6МХ (в метрах), объем движений в плечевом суставе, ИАГ и острота зрения). Общий результат: улучшение состояния у 26 пациентов (58%), никаких изменений у 10 пациентов (22%), и ухудшение состояния у 9 пациентов (20%).

В открытых 12 месячных исследованиях Фазы II главным образом оценивалась безопасность и фармакокинетика Альдуразима у 20 пациентов младше 5 лет (16 пациентов с тяжелым проявлением заболевания и 4 со средней степенью тяжести проявления заболевания). Планировалось применить Альдуразим 100 ЕД/кг еженедельно инфузионно в течение 52-х недель. Четырем пациентам увеличили дозу до 200 ЕД/кг в течение последних 26 недель исследований из-за повышенного уровня ГАГ на 22-й неделе.

Восемнадцать пациентов полностью прошли исследование. Альдуразим хорошо переносился в обеих дозировках. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50% на 13-й неделе и на 61% к концу исследования. После завершения исследования у всех пациенты уменьшился объем печени, и у 50% (у 9 из 18) нормализовался. Доля пациентов с умеренной левожелудочковой гипертрофией сократилась с 53% (у 10 из 19) до 17% (у 3 из 18), и средняя левожелудочковая масса (учитывая площадь поверхности тела) уменьшилась на 0.9 Z-значений (n=17) (в дискриминантном анализе: показатель, характеризующий отклонение исследуемого объекта от дискриминантной линии – прим. перев.). У нескольких пациентов увеличился рост (n=7) и вес (n=3) по возрастным Z-значениям. У более молодых пациентов (<2.5 года) с тяжелым проявлением заболевания и у 4-х пациентов со средней степенью тяжести динамика показателей умственного развития была в норме, тогда как у старших пациентов с тяжелым проявлением заболевания показатели не изменились, или изменились незначительно.

Фаза IV исследования проводилась для оценки фармакодинамических эффектов на уровень ГАГ в моче, объем печени, и Т6МХ различных режимов дозирования Альдуразима. В открытом 26-недельном исследовании 33 пациента с МПС I получили 1 из 4-х режимов дозирования Альдуразима: 100 ЕД/кг в/в каждую неделю (рекомендуемый режим дозирования), 200 ЕД/кг в/в каждую неделю, 200 ЕД/кг в/в каждые 2 недели и 300 ЕД/кг в/в каждые 2 недели. Никаких преимуществ режимы дозирования выше рекомендуемого не показали. 200 ЕД/кг в/в каждые 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, не имеющих возможности проводить инфузии еженедельно; однако нет никаких данных об эквивалентности долговременной клинической эффективности этих двух режимов дозировки.

Этот лекарственный препарат был разрешен к применению только при "Исключительных Обстоятельствах".

Это означает, что из-за редкости заболевания не было возможности получить полную информацию об этом препарате.

Европейское Агентство по Медицинским препаратам (ЕАМП) рассмотрит любую новую информацию и обновит это описание препарата по мере необходимости.

Фармакокинетика

Определение фармакокинетических показателей проводилось на 1-ой, 12-ой и 26-ой неделе после внутривенного введения ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг массы тела при продолжительности инфузии, составляющей 240 минут.

С течением времени наблюдалось увеличение Сmax (максимальной плазменной концентрации). По мере продолжения лечения происходило уменьшение объема распределения, по-видимому, связанное с образованием антител и/или уменьшением размеров печени. Фармакокинетический профиль пациентов младше 5 лет соответствовал профилю пациентов старшего возраста с меньшей степенью тяжести заболевания.

Ларонидаза является протеином, поэтому ожидается, что она будет метаболически разлагаться с путем пептидного гидролиза. В связи с этим не ожидается, что нарушение функции печени окажет влияние на фармакокинетику ларонидазы в клинически значимой степени. Выделение ларонидазы почками рассматривается как малозначимый путь выведения. Смотри раздел "Режим дозирования и способ применения".

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные с помощью исследований по фармакологии безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз и репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека. Не ожидается наличия у препарата генотоксического или канцерогенного действия.

Показания к применению

Альдуразим показан для проведения долгосрочной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоз I (МПС-I, недостаточности альфа-l-идуронидазы) для лечения не-неврологических проявлений этого заболевания (см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказания

Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилактические реакции) на активное вещество или любой дополнительный ингредиент препарата (см. разделы "Особые указания и меры предосторожности" и "Побочные эффекты").

Способ применения и дозы

Лечение Альдуразимом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС-I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Альдуразима должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.

Рекомендованный режим дозирования Альдуразима: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг массы тела в виде внутривенной инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/час, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые пятнадцать минут, максимально до 43 ЕД/кг/час. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3-4 часов. Для получения информации о проведении премедикации смотри раздел "Особые указания и меры предосторожности", а для получения дополнительных инструкций смотри раздел "Инструкции по использованию и обращению с препаратом".

Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов старше 65 лет не определялись, в связи с чем для пациентов этих возрастных групп не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования.

Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не определялись, в связи с чем не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования у таких пациентов.с чем не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования у таких пациентов.

Инструкции по применению и обращению

Каждый флакон Альдуразима предназначен только для однократного использования. Для приготовления инфузионного раствора концентрат должен быть разведен с соблюдением правил асептики инфузионным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%). Ведение разведенного раствора Альдуразима рекомендуется проводить через систему для внутривенных инфузий с вмонтированным в линию фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Асептическое приготовление раствора Альдуразима для инфузии:

Любое количество неиспользованного препарата или расходные материалы должны уничтожаться в соответствии с требованиями, имеющимися в данной стране.

Меры предосторожности

При лечении Альдуразимом может развиться реакция на введение препарата (РВП), определяемая как любой патологический эффект с момента начала инфузии и до конца дня, когда проводилась инфузия (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые РВП могут протекать в тяжелой форме (см. ниже).

При применении Альдуразима больные должны находиться под постоянным контролем. Обо всех случаях РВП, отсроченных реакциях и возможных иммунологических реакциях необходимо сообщать. Титр антител должен регулярно проверяться и фиксироваться.

Тяжелые РВП наблюдались у больных с существующими тяжелыми состояниями с вовлечением верхних дыхательных путей, поэтому у таких пациентов лечение Альдуразимом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий.

Риск возникновения РВП выше у пациентов с острой сопутствующей патологией. В этом случае перед применением Альдуразима состояние больного следует тщательно оценивать.

По данным Фазы III клинических испытаний, почти у всех пациентов ожидается выявление антител IgG к ларонидазе, главным образом в течение 3 месяцев после начала лечения.

У таких пациентов Альдуразим следует применять с осторожностью.

В клинических исследованиях при возникновении признаков РВП снижение скорости введения и премедикация антигистаминными препаратами/антипиретиками (парацетамол или ибупрофен) обрывало развитие РВП, позволяя продолжить лечение.

Так как накопленный опыт возобновления лечения после длительного прерывания невелик, то необходимо проявлять осмотрительность из-за теоретически повышенного риска развития реакции гиперчувствительности на фоне прерванного лечения.

В начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется премедикация (антигистаминные и/или жаропонижающие средства) приблизительно за 60 минут до начала инфузии для минимизации возможности возникновения РВП. Если есть клинические показания, то назначение премедикации необходимо рассмотреть, как возможность. В случае слабой или умеренной РВП должно быть рассмотрено применение антигистаминных и антипиретических препаратов и/или снижение скорости введения лекарственного средства до 1/2 скорости введения лекарственного средства, при которой возникла реакция.

В случае однократной тяжелой РВП инфузия должна быть остановлена до исчезновения симптомов, можно применить антигистаминные препараты и парацетамол/ибупрофен. Инфузия может быть возобновлена с замедлением скорости введения лекарственного средства в 1/2 – 1/4 скорости введения, при которой возникла реакция.

В случае рецидивной умеренной РВП или попытки возобновления лечения после единственной тяжелой РВП необходимо применить премедикацию (антигистаминные и парацетамол/ибупрофен и / или кортикостероиды) и замедление скорости инфузии лекарственного средства до 1/2 – 1/4 скорости, при которой возникла РВП,

Как и для любого белкового препарата для внутривенного применения, в случае применения Альдуразима возможны тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа. Если возникает такая реакция, необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее лечение. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты проведения неотложной терапии.

Лекарственное средство содержит натрий, а также назначается в виде раствора, разведенного раствором 0.9% хлористого натрия для инфузии. Это необходимо иметь в виду у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Какие-либо исследования по изучению взаимодействий не проводились. Основываясь на метаболизме предполагается, что ларонидаза взаимодействует в реакциях с участием цитохрома Р450.

Альдуразим не должен применяться одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска интерференции с переносом ларонидазы в клетки.

Влияние на фертильность, применение при беременности и кормлении грудью

Есть неполные данные по использованию Альдуразима у беременных женщин. Экспериментальные исследования на животных не показали прямых или косвенных неблагоприятных воздействий на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому Альдуразим может использоваться в период беременности только при однозначных показаниях.

Ларонидаза экскретируется с молоком матери. Поскольку нет никаких данных по воздействию на новорождённых, рекомендуется прекратить кормление грудью во время лечения Альдуразимом.

Побочное действие

Большинство побочных эффектов в клинических испытаниях были классифицированы как РВП, наблюдались у 53% пациентов в Фазе III исследований (лечение в течение 4 лет) и у 35% пациентов в 5 исследованиях (до 1 года лечения). Некоторые РВП были серьезными.

С увеличением продолжительности лечения количество РВП уменьшилось. Самыми частыми побочными эффектами были: головная боль, тошнота, боль в животе, высыпания, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы крови, повышение температуры тела, реакции в месте введения препарата, повышение АД, снижение насыщения крови кислородом, тахикардия и озноб.

Побочные эффекты (ПЭ) Альдуразима, выявленные в Фазе III исследований, и их проявление в общей сложности у 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше при сроке лечения до 4 лет приводятся ниже. Используются следующие категории частоты: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10). Из-за небольшого количества участвовавших в исследовании больных, побочный эффект, сообщаемый для одного больного, рассматривался как частый.

*MedDRA – система международной медицинской терминологии.

У единственного пациента с ранее перенесенным заболеванием дыхательной системы развилась тяжелая реакция на введение препарата через три часа после начала инфузии (на 62-ой неделе лечения): крапивница и обструкции дыхательных путей, потребовалась трахеостомия. Пациент показал положительную реакцию на IgE.

После выхода препарата на рынок были выявлены следующие РВП: повышение температуры тела, озноб, рвота, отдышка, эритема и цианоз, некоторые из этих реакций были высокой степени тяжести. У нескольких пациентов с тяжелым МПС I с поражением верхних дыхательных путей и легких развилась тяжелая РВП: бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица.

У нескольких пациентов, получавших Альдуразим, наблюдалось кровоизлияние.

Применение в педиатрии

Побочные реакции (легкой и средней степени тяжести) во время Фазы II исследований развились в общей сложности у 20 пациентов в возрасте до 5 лет с тяжелой формой фенотипа МПС I с продолжительностью лечения Альдуразимом до 12 месяцев (см. ниже).

В исследовании Фазы IV 33 пациента с МПС I получали препарат в 1 из 4 режимов дозирования: 100 ЕД/кг внутривенно один раз в неделю (рекомендуемый режим), 200 ЕД/кг внутривенно один раз в неделю, 200 ЕД/кг внутривенно один раз в две недели и 300 ЕД/кг внутривенно один раз в две недели. У группы с рекомендуемым режимом дозирования частота ПЭ и РВП была наименьшей. Тип РВП был тем же что и в других клинических исследованиях.

Иммуногенность

Почти у всех пациентов выработались антитела IgG к ларонидазе. У большинства пациентов антитела выработались в течение 3 месяцев после начала лечения; появление антител у больных возрастом до 5 лет с более тяжелым проявлением МПС I возникало в основном в течение 1 месяца (в среднем в течение 26 дней, у больных в течение 5 лет и более – в течение 45 дней).

К концу Фазы III исследований (или при преждевременном прекращении исследования), у 13 из 45 пациентов не обнаруживались антитела реакцией радиоиммунопреципитации (РИП), включая 3 пациентов у которых антитела не выявились вообще. Пациенты с отсутствием или низким уровнем антител показали стойкое снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как пациенты с высокими титрами антител показали вариабельное снижение уровня ГАГ в моче. Клиническое значение этого эффекта неизвестно, так как не выявлено зависимостей между уровнем антител IgG и клинической эффективностью лечения.

Кроме того 60 пациентов в Фазе II и III исследований были обследованы на нейтрализующий эффект in vitro. Четыре пациента (трое – на стадии Фазы III исследований и один – на стадии Фазы II) показали низкий и крайне низкий уровень ингибирования энзиматической активности ларонидазы in vitro, который, как выяснилось, не влиял на клиническую эффективность и/или снижение уровня ГАГ в моче.

Наличие антител оказалось не связано с возникновением РВП, хотя появление РВП обычно совпадало с появлением антител IgG. Ситуация с IgE не исследована полностью.

Передозировка

Случаи передозировки не зафиксированы.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Никакие исследования по влиянию на способность к вождению транспорта и управлению

механизмами не проводились.

Несовместимость

В отсутствии исследований совместимости данный медицинский препарат не следует принимать совместно с другими лекарственными препаратами.

Форма выпуска и упаковка

Флаконы из прозрачного стекла гидролитического класса 1 вместимостью 5 мл, укупоренные пробкой из силиконизированного хлорбутилкаучука и алюминиевой крышкой с открывающимся полипропиленовым колпачком типа flip-off. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2°С – 8°С).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Невскрытые флаконы:

3 года.

Готовый раствор:

С точки зрения микробиологической безопасности продукт следует использовать немедленно. Если этого не сделано, за условия хранения до введения отвечает потребитель, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2° до 8°С в защищенном от света месте.

Не использовать по истечении срока хранения.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Джензайм Европа Б.В., Гуимиир 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды

Производитель

Джензайм Лтд., Холлэнде Роуд 37, Хаверхилл, Суффолк СВ9 8PU, Великобритания