Майозайм : инструкция по применению

Извлекаемая из каждого флакона доза содержит:

активное вещество: алгюкозидаза альфа 50 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, маннитол, натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, вода для инъекций.

Белый или беловатый порошок или спрессованная масса.

Прочие средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушения обмена веществ. Ферменты. Алгюкозидаза альфа.

КодАТС: А16АВ07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе - редкая прогрессирующая и смертельная метаболическая миопатия с предполагаемой глобальной заболеваемостью 1 на 40 000 новорожденных. Болезнь Помпе известна также под следующими названиями: болезнь хранения гликогена 2-го типа (GSD 2), дефицит кислоты мальтазы (AMD) и гликогеноз 2-го типа. Болезнь Помпе относится к лизосомным болезням накопления, и ее причиной является дефицит естественной лизосомальной гидролазы, кислой алглюкозидазы альфа, которая расщепляет лизосомальный гликоген до глюкозы.

Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях, особенно сердечных, дыхательных и скелетных мышцах, что приводит к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессивной мышечной слабости, в том числе нарушению дыхательной функции.

Клиническая картина болезни Помпе может быть описана в виде спектра заболеваний, которые варьируют от быстро прогрессирующей формы в инфантильном периоде (появление симптомов заболевания Помпе обычно в течение первого года жизни и очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни) до менее быстро прогрессирующей формы с поздним началом.

Форма болезни Помпе с проявлением в раннем возрасте характеризуется массовым отложением гликогена в сердце и скелетных мышцах и всегда приводит к быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии.

Как правило, смерть происходит в результате сердечной и/или респираторной недостаточности в возрасте до одного года.

В ретроспективном исследовании у больных с ранним началом болезни Помпе (n = 168), средний возраст на момент появления симптомов составил 2,0 месяца и средний возраст смерти составил 9,0 месяцев.

Вероятность выживания пациентов в соответствии с графиком Каплан-Мейер до возраста 12, 24 и 36 месяцев составили 26%, 9% и 7%, соответственно.

Описана также нетипичная более медленно прогрессирующая форма инфантильного начала болезни Помпе. Она характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и, следовательно, более длительным временем жизни.

Форма болезни Помпе с поздним началом проявляется в младенчестве, детстве, юности или даже взрослом возрасте и гораздо менее быстро прогрессирует, чем инфантильная форма. Как правило, данная форма болезни Помпе характеризуется наличием достаточного уровня активности фермента, что исключает развитие кардиомиопатии. Однако приблизительно у 4% пациентов с поздним началом болезни Помпе выявляется некоторое вовлечение сердца.

У пациентов с поздним началом болезни Помпе обычно присутствует прогрессирующая миопатия, преимущественно проксимальных мышц тазового и плечевого пояса, а также различной степени поражения дыхательных мышц, что в конечном счете, приводит к глубокой недостаточности и/или необходимости респираторной поддержки.

Скорость прогрессирования заболевания сильно варьирует от случая к случаю и не поддается прогнозу. У некоторых пациентов наблюдается быстрое ухудшение функций скелетной и дыхательной мышц, приводящее к потере подвижности и дыхательной недостаточности. У других пациентов болезнь прогрессирует не так быстро. Наблюдаются также случаи разной скорости ухудшения состояния скелетных и дыхательных мышц.

Механизм действия

Считается, что Майозайм восстанавливает лизосомальную активность алглюкозидазы в результате чего стабилизируется или восстанавливается функция сердца и скелетных мышц (в том числе дыхательных мышц). Из за гемато-энцефалического барьера и размера белковых молекул, проникновение алглюкозидазы альфа в центральную нервную систему невозможно.

Клиническая эффективность и безопасность

Инфантильная форма болезни Помпе, клиническое испытание у пациентов в возрасте 6 месяцев или менее.

Безопасность и эффективность Майозайма оценивали в ключевом, рандомизированном, открытом, исторически контролируемом клиническом испытании среди 18 пациентов, не находящихся на ИВЛ, в возрасте 6 месяцев и менее на начало лечения. В качестве группы сравнения (n = 42) использовались ретроспективно оцениваемые истории болезни нелеченых пациентов с ранним началом болезни Помпе.

Пациенты были рандомизированы по режиму дозирования препарата 20 мг/кг или 40 мг/кг один раз в две недели в течение 52 недель. После как минимум 52 недель, 16 из этих 18 пациентов были перенесены в расширенное исследование для продолжения лечения в той же дозе общей продолжительностью до трех лет (150 недель).

Основной конечной точкой была доля пациентов, которые были живы и не нуждались в искусственной вентиляции легких. Тем не менее, выживаемость пациентов без ИВЛ не была записана для исторической группы, не получающей лечения, и поэтому сравнение этих групп не возможно. После 52 недель лечения все 18 из получавших Майозайм пациентов были живы, 15 из этих 18 пациентов были живы и не нуждались в ИВЛ, в то время как 1 из 42 пациентов в необработанной исторической группе был жив в 18 месяцев. Двое больных умерли и не вошли в расширенное исследование. После 104 недель лечения, все 16 пациентов, которые вошли в расширенное исследование были живы, и 10 из этих 16 пациентов не нуждались в ИВЛ. В конце исследования (с отдельными пациентами длительность лечения составила от 60 до 150 недель; Средний период наблюдения составил период 119 недель) 14 из 16 пациентов были живы и 9 из 16 пациентов были живы и не нуждались в ИВЛ. Еще один пациент умер после окончания исследования, а другой после выхода из исследования.

Было сделано сравнение кривых выживаемости от момента установления диагноза по сравнению с нелеченой исторической группой с использованием регрессионного анализа Кокса. У получавших Майозайм пациентов продемонстрировано увеличение выживаемости по сравнению с выживанием в нелеченой исторической группе (Таблица 2).

Таблица 2: Результаты для конечной точки выживание с помощью регрессионной модели Кокса

Эхокардиографические индексы кардиомиопатии улучшились, что определено измерением с получением уменьшенной массы левого желудочка (МЛЖ). После 52 недель лечения, МЛЖ снизилась по сравнению с исходным значением у всех 14 пациентов, и находилась в пределах нормы у 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечения МЛЖ в дальнейшем понижалась у 8 больных. В 104 недель лечения оценка МЛЖ была доступна для 8 пациентов, у 5 из которых она оказалась в пределах нормы.

Путем измерения возрастного эквивалента оценки двигательной активности Alberta Infant Motor Scale (AIMS) было показано улучшение показателей двигательной активности у 7 из 18 пациентов во время исследования, при последней оценке двигательной активности пациенты были способны ходить самостоятельно (индивидуальная продолжительность лечения от 52 до 130 недель; средняя продолжительность наблюдения период 94 недель). Еще четверо пациентов показали улучшение двигательной активности в процессе исследования и по последней оценке в исследовании могли самостоятельно сидеть (индивидуальная продолжительности лечения от 78 до 130 недель, средний период наблюдения составил период 110 недель), но не могли функционально использовать ноги. Оставшиеся 7 пациентов не имели клинически значимых двигательных улучшений, были не в состоянии поддерживать достижения в движении и были очень ограничены в движении на момент последней оценки в исследовании (с индивидуальной длительностью лечения от 52 до 142 недель; средняя продолжительность наблюдения - 103 недели).

После 52 недель лечения 14 из 18 пациентов (77,8%) сохранили или улучшили соотношение вес/возраст в перцентилях (выше 3-го перцентиля), 14 из 15 пациентов (93,3%) были выше 3-го перцентиля для роста и 12 из 15 пациентов (80,0%) были выше 3-го перцентиля для окружности головы. Во время второго года лечения, 15 из 17 пациентов дополнительно улучшили вес/возраст перцентиль (для конкретного пациента продолжительность лечения, составила от 78 до 142 недель; Средний период наблюдения составил период 111 недель), 10 из 16 пациентов дополнительно улучшили рост/-возраст перцентиль (с индивидуальной продолжительностью лечения от 90 до 130 недель; средняя продолжительность наблюдения период ИЗ недель) и 11 из 15 пациентов дополнительно улучшили показатели отношения окружности головы к возрасту (с индивидуальной продолжительностью лечения от 90 до 130 недель; средняя продолжительность наблюдения период 110 недель). К 104 неделе лечения, все 13 пациентов по имеющимся данным поддерживали или улучшали вес/возраст перцентили (выше 3-й перцентили), все 12 пациентов по имеющимся данным были выше 3-й перцентили по росту, и все 12 пациентов по имеющимся данным были выше 3-й перцентили для окружности головы.

Анализы эффективности не выявили значимых различий между двумя группами режима дозирования по отношению к выживаемости, выживаемости без ИВЛ, уменьшением массы левого желудочка, увеличению роста и улучшению двигательной активности. На основании этих результатов рекомендуется режим дозирования 20 мг/кг веса раз в 2 недели.

Раннее начало проявления болезни Помпе; клиническое испытание у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет

Во втором открытом клиническом исследовании оценились безопасность и эффективность терапии Майозаймой у 21 пациента с преимущественно типичной формой инфантильного начала болезни Помпе, которым было от 6 месяцев до 3,5 лет в начале лечения. Пациенты получали 20 мг/кг препарата Майозайм раз в две недели в течение 52 недель, за исключением 8 пациентов, получавших 40 мг/кг после по крайней мере 26 недель терапии. После 52 недель все пациенты продолжали терапию в течение более трех лет (168 недель с медианой 121 недель).

Первичной конечной точкой основного исследования взята доля выживших пациентов. После 52 недель терапии, 16 из 21 пациентов (76,2%), получавших Майозайм, были живы. После 104 недель лечения, 14 из 21 пациентов (66,7%) были живы, и 1 пациент был еще жив, но вышел из исследования. Эти пропорции были сохранены до конца исследования (для отдельного пациента продолжительность лечения от 1 до 168 недель; средняя продолжительность наблюдения 109 недель). В исторической популяции нелеченых пациентов 5 из 47 пациентов (10,6%), для которых имелись данные, были живы в возрасте 30 месяцев (2,5 года).

Выживаемость леченых пациентов сравнивалась с выживаемостью в подобной исторической популяции нелеченых пациентов, используя анализ регрессии пропорциональных рисков Кокса (Таблица 3).

Таблица 3: Результаты конечных точек выживания с помощью регрессионной модели Кокса

Дополнительные данные об эффективности показали, что из 16 пациентов, которые были свободны от ИВЛ в начале исследования, 7 остались в прежнем состоянии после 104 недель лечения. Остальные 9 пациентов либо погибли (5 пациентов) либо стали нуждаться в ИВЛ (4 больных). Все 5 пациентов, которые находились на ИВЛ изначально, по-прежнему нуждались в вентиляции на протяжении всего исследования (4 больных выжили после 104-ой недели, один пациент умер).

После 52 недель лечения, масса левого желудочка (МЛЖ) снизилась по сравнению с исходным значением у всех 12 пациентов по имеющимся данным, и была в пределах нормы у 6 из 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 недель) лечения МЛЖ понижалась у 9 из 12 пациентов. На 104 неделе лечения оценка МЛЖ была доступна для 10 пациентов, у 9 из которых она снизилась до нормальных пределов

После 52 недель лечения, у 3 из 8 пациентов по имеющимся данным улучшились двигательные функции по сравнению с исходным уровнем. Шесть из 11 больных по имеющимся данным продолжали делать успехи в улучшении моторных функций после 52 недель (продолжительность лечения конкретного пациента, от 58 до 168 недель; средний период наблюдения составил 121 недель), в том числе 3 пациента, наблюдаемых амбулаторно и 3 больных с оценкой функциональных навыков сидения при последнем наблюдении. У остальных 5 пациентов не было никаких существенных улучшений моторики за 52 недели (у отдельных пациентов длительность лечения составила от 104 до 168 недель; средняя продолжительность наблюдения 140 недель), в том числе у 4 пациентов не было существенных двигательных навыков в любом из положений, 1 пациент с только функциональным навыком сидения при последнем наблюдении.

Подавляющее большинство пациентов с ранним началом болезни Помпе, прошедших лечение Майозаймом, продемонстрировали улучшение сердечной функции, а также стабилизацию или улучшение параметров роста.

Тем не менее, двигательные и дыхательные ответы на терапию были, более разнообразными. Пациенты с ранним началом болезни Помпе, которые продемонстрировали улучшение движения, имели лучшие показатели двигательной функции и низкое содержание гликогена в четырехглавой мышце в начале исследования. Следует отметить, что больных с лучшими результатами подвижности стабильно демонстрировали улучшение параметров роста и веса, в то время как подавляющее большинство пациентов, независимо от степени улучшения двигательных функций или их показателей в начале терапии, показали остановку кардиомиопатии в соответствии с изменениями в МЛЖ оцененных в Z-баллах.

Совокупность данных позволяет предположить, что ранняя диагностика и лечение на ранней стадии заболевания может иметь решающее значение для достижения наилучших результатов у пациентов с ранним развитием заболевания.

Болезнь Помпе с поздним началом; решающее клиническое исследование

Безопасность и эффективность препарата Майозайм оценивалась в случайном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном на 90 пациентах с поздним началом болезни Помпе, которые были в возрасте от 10 до 70 лет на момент начала лечения и все проходили ферментозаместительную терапию. Пациенты были разделены в соотношении 2:1 и получали 20 мг/кг препарата Майозайм (n = 60) или плацебо (n = 30) раз в две недели в течение 78 недель (18 месяцев).

Итоговой оценкой эффективности лечения было пройденное расстояние (в метрах) за 6 минут (6 MWT) и FVC% (форсированная жизненная емкость легких) в положении сидя. После 78 недель пациенты, получавшие Майозайм показали улучшение показателя 6MWT и стабилизацию легочной функции, которая измерялась FVC в % от прогнозируемого значения по сравнению с группой плацебо. Расстояние 6 MWT увеличилось в среднем на 15,0 метров для больных, проходивших лечение Майозайм, и уменьшился в среднем на 7,5 метра для пациентов в группе плацебо, различия между группами статистически значимы (р = 0,0283). Процент от нормы изменился в среднем на 0,0 для больных, получавших лечение Майозаймом, и медиана FVC уменьшилась на 3% в группе плацебо, что свидетельствует о статистически значимом эффекте лечения (р = 0,0026). Полученные результаты приведены в Таблице 4.

Таблица 4: Изменение от исходного состояния: показатели эффективности в плацебо-контролируемом исследовании

Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические испытания и анализы

Было проведено 3 независимых, открытых, одиночных исследования с Майозаймом, инициированных исследователями:

Эти три исследования с Майозаймом (с последующим лечением не менее 3 лет в двух исследованиях и медианой 23 месяцев в другом исследовании) продемонстрировали стабилизацию или улучшение двигательной функции и стабилизацию легочной функции.

В описанном выше исследовании 69 пациентов в Нидерландах, проходившие лечение Майозаймом показали улучшение мышечной силы. Функции мышц улучшились у пациентов, независимых от инвалидной коляски и с менее выраженной мышечной слабостью.

В двух дополнительных открытых клинических исследованиях с Майозаймом с наблюдением в течение 24 месяцев, десять пациентов с тяжелым поздним началом болезни Помпе (от умеренной до тяжелой двигательной недостаточности и вспомогательной вентиляции) показали вариабельное изменение двигательных и дыхательных функций, в основном, в форме умеренного улучшения (AGLU03105, AGLU04107).

Открытое клиническое исследование оценило безопасность и эффективность Майозайма у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе, которые находились в возрасте от 5 до 15 лет на момент начала лечения (AGLU02804). Пациенты получали 20 мг/кг препарата Майозайм раз в две недели в течение 26 недель. Все пациенты были амбулаторными и не нуждались в ИВЛ, за исключением одного пациента, который нуждался в ночной не инвазивной вентиляции легких. Из 3 пациентов со значительным поражением легких при базовом скрининге (процент прогнозируемой FVC в положении сидя в диапазоне от 58-67%), два продемонстрировали клинически значимые улучшения в FVC (+ 11,5% и + 16,0%) в положении сидя к 26 неделе. Оценки моторной функции дали разрозненные результаты.

Десять пациентов со сложным поздним началом болезни Помпе ( 10/10 находящихся в инвалидном кресле, 9/10 ИВЛ-зависимые ), в возрасте 9-54 лет, проходили лечение в рамках открытой программы с алгюкозидазой альфа и получали 20-40 мг / кг раз в две недели для различных периодов времени от 6 месяцев до 2,5 лет. Респираторные улучшения, наблюдаемые у пациентов, включали клинически значимое улучшение в FVC 35% у одного пациента, и значительное сокращение времени поддержки ИВЛ в часах у 2 больных. Преимущества лечения по двигательной функции, в том числе восстановления утраченных двигательных навыков, наблюдались у некоторых пациентов. Только один пациент перестал нуждаться в инвалидной коляске. В этой группе больных переменный успех был также замечен в отношении двигательной функции.

Регистр болезни Помпе

Медицинским специалистам рекомендуется регистрировать больных, которым поставлен диагноз болезни Помпе в . Данные пациента будет анонимно собраны в этом регистре. Целями "Регистра болезни Помпе» является расширение понимания болезни Помпе и контроль пациентов и их реакции на ферментозаместительную терапию в течение долгого времени, с конечной целью улучшения клинических результатов для этих пациентов.

Фармакокинетика

Раннее начало болезни Помпе.

В пилотном исследовании с участием 18 пациентов фармакокинетика алгюкозидазы альфа была оценена у 15 пациентов с ранним началом болезни Помпе (все в возрасте меньше 6 месяцев в момент начала лечения), которые получали дозы 20 мг/кг или 40 мг/кг алгюкозидазы альфа в течение 4 и 6,5 часовой инфузии, соответственно.

Распределение и выведение

После первой и шестой инфузии препарата Майозайм, средние максимальные концентрации в плазме (Сmах) находились в интервалах от 178,2 до 263,7 мкг/мл в группах 20мг/кг и 40мг/кг соответственно. Средняя площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC∞) находилась в интервалах от 977,5 до 1.872,5 мкг*ч/мл в группах 20мг/кг и 40мг/кг соответственно. Средний плазменный клиренс (CL) составлял 21,4 мл/ч/кг, а средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 66,2 мл/кг для обеих групп с небольшой индивидуальной вариабельностью в группах (15% и 11%, соответственно). Средний период полувыведения из плазмы (t1/2) составлял 2,75 часа для обеих групп.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика была пропорциональна дозе и не изменялась с течением времени.

Фармакокинетика алгюкозидазы альфа также была оценена в ходе отдельного исследования у 21 пациента с ранним началом болезни Помпе (все в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет в начале лечения), которые получили дозы 20 мг / кг алгюкозидаза альфа. У 12 пациентов с имеющимися данными AUC∞ и Сmах были приблизительно эквивалентны тем, которые наблюдались в группе 20 мг / кг дозы в пилотном исследовании. Время полувыведения составляло около 2-3 часов, что также было схоже с данными пилотного исследования.

Позднее начало болезни Помпе

Фармакокинетика алглюкозидазы альфа была исследована у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе , в возрасте от 6 до 15 лет, которые получали дозу препарата 20 мг/кг каждые 2 недели. Отличий между фармакокинетикой алглюкозидазы альфа у групп больных с поздним и ранним началом болезни обнаружено не было.

Фармакокинетика алгюкозидазы альфа изучалась у 32 пациентов с поздним началом болезни Помпе в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, возраст пациентов варьировал от 21 до 70 лет, они получали 20 мг/кг Майозайм каждые 2 недели. AUC∞ и Сmах были схожи на 0, 12 и 52 неделях оценки фармакокинетики алглюкозидазы альфа , что свидетельствует о том, что данные параметры не зависят от продолжительности терапии (Таблица 5).

Распределение и выведение

Таблица 5: фармакокинетика алглюкозидазы альфа после 1-го введения и после 12 и 52 недель терапии

Никаких доказательств того, что IgG антитела к алгюкозидазе альфа повлияли на фармакокинетику, не было. Верхнее значение клиренса, нижние значения AUC∞ и Сmах наблюдались у 5 пациентов, которые дали положительный результат на тест ингибирования клеточного захвата фермента. Тем не менее, очевидной ассоциации между ингибированием поглощения и первичной конечной точкой эффективности нет (см раздел «Меры предосторожности»).

Доклинические данные о безопасности

В соответствие с доклиническими данными, основанными на традиционных исследований безопасности и токсичности после однократного и повторного введений, особой опасности для человека нет. Неблагоприятного действия на эмбриональное развитие у мышей и кроликов и влияния на фертильность у мышей не наблюдалось. У кроликов после введения препарата Майозайм в дозе 10-40 мг / кг / день совместно с дифенгидрамином наблюдалось увеличение числа выкидышей и ранних родов.

Этот эффект отчасти объясняется токсическим действием на материнский организм, так как наблюдалось значительное снижение потребления корма и увеличение веса тела.

Майозайм показан для долгосрочной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (дефицит кислой алглюкозидазы альфа).

Майозайм используется для взрослых и педиатрических пациентов без ограничения возраста.

Лечение препаратом Майозайм должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или других наследственных метаболических или нервно-мышечных заболеваний.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза алгюкозидазы альфа составляет 20 мг/кг массы тела один раз в 2 недели.

Отклик пациента на терапию следует регулярно оценивать путем всесторонней оценки всех клинических проявлений заболевания.

Дети и пожилые пациенты

Свидетельств необходимости корректировки дозы у детей и пожилых людей нет.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность Майозайм у больных с почечной или печеночной недостаточностью не были оценены, никаких конкретных режимов дозирования рекомендовано быть не может.

Способ применения

Майозайм следует вводить в виде внутривенной инфузии.

Инфузионные растворы следует вводить постепенно. Рекомендуется начинать инфузию со скоростью 1 мг/кг в час постепенно увеличивая скорость введения на 2 мг/кг в час каждые 30 минут при отсутствии признаков связанных с инфузией реакций (ИСР). Максимальная скорость инфузии составляет 7 мг/кг в час. Связанные с инфузией реакций описаны в разделе «Побочное действие».

Инструкции по применению и обращению

Препарат Майозайм должен быть восстановлен водой для инъекций, затем разведен раствором натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, только после этого можно осуществлять введение препарата путем внутривенной инфузии. Восстановление и разведение должно проводиться в соответствии правилами клинической практики с соблюдение условий асептики.

В связи с белковой природой продукта, формирование частиц может происходить в восстановленном растворе и окончательных инфузионных мешках. Поэтому при проведении инфузии рекомендуется использовать фильтр с низкой пропускной способностью белков и размером пор 0,2 микрон. Было показано, что фильтр с размером пор 0,2 микрон удаляет видимые частицы и его использование не приводит к значительной потере белка или активности.

Рассчитать необходимое количество флаконов препарата для восстановления, вынуть из холодильника, оставить при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. Каждый флакон Майозайма предназначен только для однократного использования.

Использование правил асептики

Восстановление

Каждый флакон препарата Майозайм 50 мг восстанавливают 10,3 мл воды для инъекций. Воду для инъекций следует добавлять медленно, по капле на стенку флакона с препаратом, осторожно наклоняя и поворачивая флакон, но ни переворачивая и не встряхивая, избегая попадания воды непосредственно на лиофилизат. Восстановленный объем составляет 10,5 мл с содержанием действующего вещества 5 мг/мл и имеет вид прозрачного бесцветного или бледно-желтого раствора, который может содержать частицы белка в виде тонких белых нитей или прозрачных волокон. Не допускается использование препарата в случае обнаружения посторонних частиц (помимо указанных выше) или не соответствия цвета раствора. Значение pH восстановленного раствора составляет приблизительно 6,2.

После восстановления рекомендуется незамедлительное разведение содержимого флаконов.

Разведение

Полученный после восстановления раствор препарата Майозайм содержит 5 мг алглюкозидазы альфа в 1 мл. Полученный после восстановления объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (эквивалентно 50 мг алглюкозидазы альфа) из каждого флакона.

Медленно отобрать необходимое количество восстановленного раствора из каждого восстановленного флакона в соответствии с рассчитанной дозой для пациента. Рекомендуемая конечная концентрация аглюкозидазы альфа в инфузионных емкостях составляет от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл. Из инфузионной емкости удаляют воздух и эквивалентный отобранному количеству восстановленного раствора объем раствора натрия хлорида для инъекций 0,9%, который будет далее замещен восстановленным раствором препарата Майозайм. Медленно вводят восстановленный раствор препарата Майозайм непосредственно в раствор натрия хлорида для инъекций 0,9%. Осторожно переворачивают инфузионную емкость или разминают инфузионный мешок с целью перемешивания разведенного раствора. Следует избегать встряхивания или интенсивного взбалтывания инфузионной емкости.

Готовый инфузионный раствор следует вводить незамедлительно после приготовления.

Любой не использованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Опасная для жизни гиперчувствительность (анафилактические реакции) к активной субстанции или к другим компонентам препарата. В случае неудачи проведения провокационная пробы, описанной в разделах «Меры предосторожности» и «Побочное действие».

Реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции

Серьезные и опасные для жизни анафилактические реакции, включая анафилактический шок, были зарегистрированы как у детей, так и у пациентов и с поздним началом болезни во время инфузий Майозайма (см раздел «Побочное действие»). В связи с риском тяжелых связанных с инфузией препарата реакций должны быть приняты соответствующие меры безопасности, в том числе оборудование для сердечно-легочной реанимации должно быть легко доступно при введении Майозайма. В случае тяжелой реакции гиперчувствительности или анафилактической реакции следует немедленно прекратить инфузию Майозайма и назначить соответствующее лечение. Необходимо соблюдать современные протоколы скорой помощи при анафилактических реакциях.

Связанные с инфузией реакции

Примерно у половины педиатрических пациентов и у 28% пациентов с поздними клиническими проявлениями заболевания, получавших Майоозайм в клинических исследованиях, были выявлены связанные с инфузией реакции (ИСР). ИСР определяются как любые нежелательные явления, происходящие во время инфузии или в течение часа после инфузии. Некоторые реакции были тяжелыми. Тенденция к более частым симптомам ИСР наблюдается у детей, получавших более высокую дозу (40 мг/кг). Дети, у которых определяются высокие титры антител IgG, находятся в группе риска развития более частых ИСР. Пациенты в острой фазе инфекционных заболеваний (например, пневмония или сепсис) на момент инфузии Майозайма находятся в большей опасности развития ИСР. Особое внимание должно быть уделено клиническому состоянию пациента до введения Майозайма. Пациенты должны быть тщательно проверены, и обо всех случаях ИСР, отсроченных реакциях и возможных иммунологических реакциях следует сообщать держателю маркетинговой лицензии.

При повторном введении препарата Майозайм пациентам, у которых возникли ИСР (в частности анафилактические реакции) следует соблюдать особые меры предосторожности. Умеренные и преходящие реакции могут не требовать лечения или прекращения инфузии. Снижение скорости инфузии, временное прерывание инфузии, или предварительная премедикация, как правило, с пероральным приемом антигистаминных и/или жаропонижающих препаратов и/или кортикостероидов, эффективны при большинстве реакций. ИСР может произойти в любое время в течение инфузии препаратом Майозайм или до 2 часов после инфузии. Вероятность выше при высокой скорости инфузии.

У пациентов с долгим сроком болезни Помпе, возможно наличие нарушений сердечной и дыхательной функции, которые предрасполагают их к более высокому риску тяжелых осложнений после инфузии. Таким образом, эти пациенты должны контролироваться более тщательно во время терапии препаратом Майозайм.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у большинства пациентов в течение 3 месяцев лечения были выявлены антитела IgG к алгюкозидазе альфа. Таким образом, сероконверсия ожидаема у большинства пациентов, получавших Майозайм. Тенденция к образованию более высоких титров антител IgG наблюдалась у детей, проходивших лечение более высокими дозами Майозайм (40 мг/кг). Корреляции между началом ИСР и временем образования Ig G антител не наблюдалось. Ограниченное число оцененных IgG-положительных пациентов дали положительный результат на ингибиторное действие в испытании in vitro. В связи с редкостью состояния и ограниченным опытом на сегодняшний день, влияние образования антител IgG на безопасность и эффективность лечения в настоящее время полностью не установлены. Вероятность неблагоприятного исхода и развития высоких и устойчивых IgG титров антител проявляется больше среди CRIM-негативных пациентов (перекрестный реактивный иммунологический материал; пациентов, у которых нет эндогенного белка кислой алглюкозидазы альфа выявляемого Вестерн-блоттингом), чем среди CRIM- положительных пациентов (пациенты, у которых эндогенный белок кислой алглюкозидазы альфа был обнаружен методом Вестерн-блотгинга). Тем не менее, высокие и устойчивые титры антител IgG также возникали у некоторых CRIM-положительных пациентов. Причина плохого клинического исхода и развивающихся высоких и устойчивых титров IgG антител считается многофакторной. Титры антител IgG следует регулярно контролировать.

Пациенты, которые испытывают реакции гиперчувствительности, могут быть также испытаны на IgE антитела к алгюкозидазе альфа и другие медиаторы анафилаксии. Пациенты с IgЕ антителами к алглюкозидазе альфа находятся в группе риска для возникновения ИСР при повторном лечении Майоозаймом (см. раздел «Побочное действие»).

Таким образом, эти пациенты должны контролироваться более тщательно в ходе лечения Майозаймом. Некоторые IgE положительные пациенты успешно повторно прошли курс лечения Майозаймом, используя медленную скорость инфузии при более низких начальных дозах и по-прежнему получали Майозайм под тщательным клиническим наблюдением.

Иммуноопосредованные реакции

Были зарегистрированы тяжелые кожные реакции, в том числе язвенные и некротические поражения кожи, которые возможно были опосредованы иммунной реакцией к алглюкозидазе альфа. Наблюдался нефротический синдром у нескольких больных Помпе, получавших алгюкозидазу альфа и имевших высокий титр IgG антител (≥ 102400). Почечная биопсия у этих больных показала отложения иммунных комплексов. Состояние пациентов улучшилось после прерывания лечения. Поэтому рекомендуется выполнять периодический анализ мочи у пациентов с высоким титром антител IgG. При лечении алгюкозидазой альфа пациенты должны контролироваться на признаки и симптомы системных иммунноопосредованных реакций, затрагивающих кожу и другие органы. Если иммунноопосредованные реакции происходят, следует рассматривать возможность прекращения введения алгюкозидазы альфа и начала необходимого лечения.

Риски и преимущества повторного введения алгюкозидазы альфа после возникновения реакций иммунной системы должны быть рассмотрены. Некоторые пациенты успешно возобновили лечение и продолжали получать алгюкозидазу альфа под пристальным клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция

Пациенты с болезнью Помпе подвергаются риску респираторных инфекций в связи с прогрессирующим влиянием болезни на дыхательные мышцы. Иммуносупрессивные агенты использовались в экспериментальной выборке небольшого количества пациентов, чтобы уменьшить или предотвратить образование антител к алгюкозидазе альфа. Фатальные и опасные для жизни инфекции дыхательных путей были отмечены у некоторых пациентов из этой группы. Поэтому лечение пациентов с болезнью Помпе иммуносупрессантами может дополнительно увеличить риск развития серьезных инфекций дыхательных путей.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку алгюкозидаза альфа является рекомбинантным человеческим белком, то цитохром Р450 опосредованные лекарственные взаимодействия представляются маловероятными.

Влияние на фертильность, применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет данных об использования алгюкозидазы альфа у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Майозайм не следует использовать во время беременности, кроме случаев крайней необходимости

Грудное вскармливание

Алгюкозидаза альфа может выделяться в материнском молоке. Из за отсутствия доступных данных о действии алгюкозидазы альфа на новорожденных рекомендуется прекратить грудное вскармливание при лечении Майозаймом.

Фертильность

Нет клинических данных о воздействии алгюкозидазы альфа на фертильность. Доклинические данные не выявили каких либо существенных неблагоприятных влияний на фертильность.

Краткое описание профиля безопасности

Пациенты с ранним обнаружением болезни Помпе

В клинических испытаниях 39 детей получили лечение Майозаймом более трех лет (168 недель с медианой 121 недель). Побочные реакции, выявленные у по крайней мере 2 больных, приведены в таблице 1 по классу системы органов. Побочные реакции были в основном от легкой до умеренной интенсивности, и почти все происходили во время инфузии или в течение 2 часов после инфузии (связанные с инфузией реакции, ИСР). Были зарегистрированы серьезные реакции, включая крапивницу, хрипы, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальной отек и гипертензия.

Пациенты с поздним началом болезни Помпе

В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель, 90 больных с поздним началом болезни Помпе, в возрасте от 10 до 70 лет, получали лечение Майозаймом или плацебо в соотношении 2:1. В целом, количество пациентов, испытывающих побочные реакции и серьезные побочные реакции, было сопоставимо между двумя группами. Наиболее частыми наблюдаемыми побочными реакциями, были ИСР. Чуть больше пациентов в группе Майозайм, чем в группе плацебо испытали ИСР (28% против 23%). Большинство из этих реакций были несерьезные, от легкой до умеренной интенсивности и прошли самостоятельно. Побочные реакции, по меньшей мере у 2 пациентов приведены в таблице 1. Серьезными неблагоприятными реакциями, у 4 больных, получавших Майозайм были: отек Квинке, дискомфорт в груди, в горле, несердечная боль в груди и суправентрикулярная тахикардия. Реакции у 2 из этих пациентов были IgE-опосредованной реакцией гиперчувствительности.

Список побочных реакций

Таблица 1: Побочные реакции (выявленные по крайней мере у 2 больных) и побочные реакции, выявленные после продаж препарата, программ расширенного доступа и неконтролируемых клинических испытаний, согласно Классу Системы Органов, представлены частотные категории: очень частые (≥ 1 /10), частые (≥ 1 /100 до < 1/10), средней частоты(≥ 1 / 1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000) и неизвестные, (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В связи с небольшой численностью пациентов, неблагоприятные реакции, отмеченные у 2 пациентов, классифицируются как общие. В каждом частотном случае, побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

1 - реакции выявлены у 39 пациентов с болезнью Помпе в раннем возрасте в 2 клинических исследованиях.

2- реакции выявлены у 60 пациентов с болезнью в позднем возрасте в плацебоконтролируемом клиническом испытании.

3 - реакции были выявлены более часто у пациентов с поздним развитием болезни в плацебо-группе, чем в группе, получавшей Майозайм.

4 - Дополнительные побочные реакции после продаж, программ расширенного доступа и неконтролируемых клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Небольшое количество пациентов (< 1%) в клинических испытаниях и после продаж испытали анафилактический шок и/или остановку сердца во время инфузии Майозайма, которые требовали экстренной помощи.

Реакции обычно происходили вскоре после начала инфузии. У пациентов проявлялись различные симптомы, преимущественно со стороны дыхательной, сердечнососудистой системы и кожи.

Периодические реакции, включающие гриппоподобное заболевание или комбинации симптомов, таких как лихорадка, озноб, миалгия, артралгия, боль или усталость происходили после инфузии и оставались, как правило, в течение нескольких дней, у некоторых пациентов, получавших алгюкозидазу альфа. Большинство пациентов успешно возобновили лечение алглюкозидазой альфа, используя меньшие дозы препарата и/или с премедикацией противовоспалительными препаратами, кортикостероидами, и продолжали проходить лечение под тщательным клиническим наблюдением.

Пациенты с умеренной до тяжелой или рецидивирующей ИСР были протестированы на алгюкозидаза альфа специфические антитела IgE; некоторые пациенты дали положительный результат в том числе те, кто испытал анафилактическую реакцию.

Нефротический синдром, а также тяжелые кожные реакции, включая язвенные и некротические поражения кожи, возможно, иммуноопосредованные, были выявлены при использовании алгюкозидазы альфа.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важно. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск для лекарственного средства. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальные системы отчетности.

Данных о передозировке алгюкозидазы альфа нет. В клинических исследованиях были использованы дозы до 40 мг/кг массы тела.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследований о воздействии Майозайма на способность управления автомобилем и работы с механизмами не проводилось. Головокружение отмечалось в качестве реакции на инфузию, что может повлиять на способность управлять и использовать автомобиль в день инфузии.

Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Форма выпуска и упаковка

По 50 мг лиофилизата во флакон из прозрачного стекла гидролитического класса 1 (ЕФ) вместимостью 20 мл, укупоренный пробкой из силиконизированного бутилкаучука и крышкой типа «флип-офф» с защитой от несанкционированного доступа. По одному флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре от 2°С до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Закрытый флакон: 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок хранения после восстановления: рекомендуется вводить раствор Майозайма незамедлительно после восстановления.

Максимальный срок хранения восстановленного раствора составляет 24 часа при условии соблюдения диапазона температур хранения 2°С-8°С и защиты от света и микробиологической контаминации.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Джензайм Европа Б.В., Нидерланды.

Производитель

Джензайм Ирландия Лтд., Ирландия.

Претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять

Представительство АО «Sanofi-Aventis Groupe» Французская Республика в Республике Беларусь (Беларусь): 220004, Минск, ул. Димитрова, 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11.