Описание
Капсулы с прозрачной желтой крышечкой и натуральным прозрачным корпусом, с логотипом Новартиса черного цвета на крышечке и надписью «IGP110.50» синего цвета под двумя синими полосами на корпусе.
Состав
Действующие вещества
Одна капсула содержит 143 мкг индакатерола малеата (эквивалентно 110 мкг индакатерола), и 63 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 50 мкг гликопиррония).
Целевая высвобождаемая доза (доза, доставляемая из мундштука ингалятора) эквивалентна 85 мкг индакатерола и 43 мкг гликопиррония.
Вспомогательные вещества
Наполнение капсулы: лактозы моногидрат, магния стеарат.
Компоненты оболочки капсулы: гипромеллоза, вода очищенная, каррагинан, калия хлорид, краситель тартразин (Е 102), чернила черные (шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, вода очищенная, краситель железа оксид черный (Е 172), чернила синие (шеллак, индигокармин (Е 132), титана диоксид, пропиленгликоль).
Показания
Поддерживающая бронходилатирующая терапия для облегчения симптомов и снижения частоты обострений у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Дозы и способ применения
Общая целевая категория пациентов
Рекомендуемая доза Ультибро Бризхайлера принимается путем ингаляции содержимого одной капсулы (110/50 мкг действующих веществ) с использованием ингалятора Бризхайлер 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести может применяться стандартная рекомендуется доза Ультибро Бризхайлера. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведение гемодиализа, Ультибро Бризхайлер должен применяться только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. См. также разделы Меры предосторожности и Клиническая фармакология.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести может применяться стандартная рекомендуется доза Ультибро Бризхайлера. Данных о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не получено. См. также раздел Клиническая фармакология.
Дети (до 18 лет)
Ультибро Бризхайлер не применяется для лечения детей в возрасте до 18 лет.
Пожилые пациенты (75 лет и старше)
У пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше может применяться стандартная рекомендуется доза Ультибро Бризхайлера.
Способ применения
Капсулы Ультибро Бризхайлер предназначены только для ингаляций через рот с помощью специального устройства - ингалятора Бризхайлер. Капсулы Ультибро Бризхайлер нельзя глотать (см. также раздел Передозировка).
Ингаляцию Ультибро Бризхайлера проводят ежедневно один раз в сутки в одно и то же время дня. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более одной дозы препарата в сутки.
Капсулы Ультибро Бризхайлер должны храниться в блистере для защиты от влаги и извлекаться непосредственно перед использованием (см. также раздел Фармацевтическая информация).
Пациентов необходимо инструктировать о том, как правильно применять препарат. Пациентов, у которых не наступает улучшение дыхания, следует спросить, не глотают ли они капсулы вместо того, чтобы использовать их для ингаляции.
Противопоказания
Ультибро Бризхайлер противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к индакатеролу или гликопирронию, которые входят в состав Ультибро Бризхайлер, а также к любому из вспомогательных веществ.
Меры предосторожности
Ультибро Бризхайлер нельзя применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими другие бета-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия - классы лекарственных средств, к которым относятся компоненты препарата Ультибро Бризхайлер (см. раздел Взаимодействия).
Бронхиальная астма
В связи с отсутствием данных по применению Ультибро Бризхайлера у больных с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.
При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.
Не предназначен для купирования приступов
Ультибро Бризхайлер не предназначен для лечения приступов бронхоспазма.
Гиперчувствительность
На фоне применения индакатерола или гликопиррония, которые входят в состав препарата Ультибро Бризхайлер, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отека (включает затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы, кожной сыпи, препарат необходимо отменить и подобрать другую терапию.
Парадоксальный бронхоспазм
Как и при применении других ингаляционных препаратов, при использовании Ультибро Бризхайлера могут возникать случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма Ультибро Бризхайлер должен быть немедленно отменен и назначена другая терапия.
Антихолинергические эффекты, связанные с применением гликопиррония
Как и другие антихолинергические препараты, Ультибро Бризхайлер необходимо использовать с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.
Пациенты должны быть проинформированы о симптоматике, сопутствующей острому приступу закрытоугольной глаукомы, и о необходимости прекратить применение Ультибро Бризхайлера, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих симптомов.
Пациенты с тяжелым нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, лекарственное средство Ультибро Бризхайлер должно применяться только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел Клиническая фармакология). Данные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления нежелательных реакций на лекарственное средство.
Системные эффекты бета-адреномиметиков
При применении Ультибро Бризхайлера в рекомендованной дозе клинически значимого влияния на сердечно-сосудистую систему не наблюдается. Тем не менее, у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, сердечные аритмии, артериальная гипертензия), у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с нестандартной реакцией на бета2-адреномиметики Ультибро Бризхайлер, как и другие препараты, содержащие бета2-адреномиметики, следует применять с осторожностью.
Как и при применении других препаратов, содержащих ингаляционные бета2-адреномиметики, Ультибро Бризхайлер нельзя использовать чаще или в больших дозировках, чем это рекомендуется.
Влияния бета-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему
Как и другие препараты, содержащие бета2-адреномиметики, Ультибро Бризхайлер у некоторых пациентов может оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему, что выражается в увеличении частоты сердечных сокращений, артериального давления крови и/или появления другой симптоматики. При появлении таких эффектов может потребоваться отмена препарата. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST. Однако клиническая значимость этих изменений не установлена.
В клинических исследованиях Ультибро Бризхайлера при его применении в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QTc не отмечалось (см. раздел Клиническая фармакология).
Гипокалиемия при применении бета-адреномиметиков
У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может возникать значительная гипокалиемия, приводящая к развитию нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение сывороточного уровня калия обычно является преходящим, и не требует восполнения дефицита калия. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть усилена за счет гипоксии и сопутствующей терапией (см. раздел Взаимодействия), что, в свою очередь, может повышать вероятность развития сердечных аритмий.
В клинических исследованиях Ультибро Бризхайлер при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах клинически значимых эффектов в виде гипокалиемии не наблюдалось (см. раздел Клиническая фармакология).
Гипергликемия при применении бета-адреномиметиков
При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. У пациентов с сахарным диабетом при начале терапии Ультибро Бризхайлером следует чаще контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Побочное действие
Профиль безопасности Ультибро Бризхайлера основан на опыте применения как самого препарата, так и его отдельных компонентов при монотерпии.
Резюме профиля безопасности
Данные о безопасности Ультибро Бризхайлера основаны на опыте применения препарата в течение периода до 15 месяцев в рекомендуемой терапевтической дозе (110/50 мкг).
Программа клинической разработки Ультибро Бризхайлера III фазы включала 11 исследований и охватывала выборку из более 10000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени выраженности. Данные о безопасности, полученные в девяти из этих исследований с длительностью терапии 4 недель и более, были объединены в общий пул с включением 4352 пациентов, получавших Ультибро Бризхайлер в дозе 110/50 мкг один раз в сутки.
Профиль безопасности характеризовался типичными антихолинергическими и бета-адренергическими симптомами, обусловленными действием отдельных компонентов, входящих в состав данного комбинированного препарата. Другими наиболее частыми нежелательными реакциями на препарат, связанными с применением данного лекарственного препарата (≥ 3% и более чем плацебо) были головная боль, назофаригит.
Профиль нежелательных реакций у пациентов с ХОБЛ при ингаляции Ультибро Бризхайлера в рекомендованных дозах включал клинически незначимые системные бета2-адреномиметические эффекты. Средняя частота сердечных сокращений изменялась менее чем на один удар в минуту, а тахикардия развивалась нечасто и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTcF была сходной с таковой в группе применения плацебо. Частота заметного удлинения интервалов QTcF (>450 мс) и частота сообщений о гипокалиемии были такими же, как и в группе плацебо.
Табличная сводка нежелательных реакций на препарат, наблюдаемых в клинических исследованиях
Нежелательные реакции на лекарственное средство перечислены в соответствии с системно органными классами (таблица 7-1). Частота нежелательных реакций основана на трех сгруппированных фазы III плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6 и 12 месяцев. Соответствующая категория частоты для каждой нежелательной реакции на препарат, определяется по следующим правилам (CIOMS III): очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редкие (< 1/10000).
Ультибро Бризхайлер характеризовался такими же реакциями на препарат, какие свойственны для его отдельных компонентов при монотерапии. Ультибро Бризхайлер содержит индакатерол и гликопирроний, в связи с чем предполагается, что при применении данного комбинированного препарата будут наблюдаться аналогичные типы и тяжесть нежелательных реакций, как и при монотерпии каждым отдельным компонентом данного препарата.
Таблица 7-1 Суммарный процент случаев нежелательных реакций на 52 неделе (плацебо-контролируемой группы пациентов с ХОБЛ), рассчитанный методом Каплана-Мейера
| Нежелательные реакции на лекарственный препарат | Индакатерол/ гликопирроний 110/50 мкг один раз в сутки N=1106 (95 % CI) | Плацебо N=748 (95 % cd | Категория частоты | |||||
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||||||
| Инфекции верхних дыхательных путей | 16.96(14,53, 19.74) | 19.64(16.67, 23.06) | Очень частые | |||||
| Назофарингит | 9.03(7.26, 11.20) | 8.78(6.77, 11.37) | Частые | |||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 2.86(1.91, 4.29) | 1.49(0.80, 2.75) | Частые | |||||
| Синусит | 1.8(1.11,2.93) | 1.54(0.82, 2.88) | Частые | |||||
| Ринит | 1.86(1.16, 2.99) | 2.98(1.16, 2.99) | Частые | |||||
| Нарушения со стороны иммунной системы | ||||||||
| Гиперчувствительность | 2.06(1.31, 3.21) | 1.90(1.04, 3.47) | Частые | |||||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||||||||
| Гипергликемия и сахарный диабет | 1.65(0.92, 2.95) | 2.42(1.46, 4.00) | Частые | |||||
| Психические расстройства | ||||||||
| Бессонница | 0.81(0.37, 1.76) | 0.98(0.44, 2.21) | Нечастые | |||||
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||||||
| Головокружение | 1.74(1.05, 2.88) | 0.95(0.42, 2.14) | Частые | |||||
| Головная боль | 3.24(2.28, 4.60) | 2.66(1.64, 4.29) | Частые | |||||
| Парестезия | 0.09(0.01, 0.64) | (0) | Редкие | |||||
| Нарушения со стороны органа зрения | ||||||||
| Глаукома * | 0.19(0.05, 0.75) | (0) | Нечастые | |||||
| Нарушения со стороны сердца | ||||||||
| Ишемическая болезнь сердца | 0.67(0.32, 1.41) | 0.78(0.29, 2.12) | Нечастые | |||||
| Фибрилляция предсердий | 0.8(0.33, 1.95) | 0.24(0.03, 1.68) | Нечастые | |||||
| Тахикардия | 0.39(0.15, 1.04) | 0.7(0.29, 1.66) | Нечастые | |||||
| Сердцебиение | 0.73(0.34, 1.56) | 1.38(0.68, 2,80) | Нечастые | |||||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||||||
| Кашель | 6.84(5.38, 8.68) | 5;94(4.30, 8.17) | Частые | |||||
| Боль в ротоглотке, включая першение в горле | 2.95(2.05, 4.23) | 2.71(1.70, 4.29) | Частые | |||||
| Носовое кровотечение | 0.28(0.09, 0.85) | 0.24(0.03, 1.68) | Нечастые | |||||
| Парадоксальный бронхоспазм | 0.18(0.05, 0.73) | 0.51(0.16, 1.64) | Нечастые | |||||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||||||
| Диспепсия | 2.29(1.49, 3.51) | 2.25(1.32, 3.81) | Частые | |||||
| Зубной кариес | 1.39(0.79, 2.44) | 0.97(0.43, 2.19) | Частые | |||||
| Сухость во рту | 0.64(0.31, 1.34) | 0.45(0.14, 1.39) | Нечастые | |||||
| Гастроэнтерит | 0.28(0.06, 1.18) | 0.97(0.43, 2.18) | Нечастые | |||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||||||
| Зуд/сыпь | 0.56(0.25, 1.25) | 0.91(0.37, 2.24) | Нечастые | |||||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||||||
| Скелетно-мышечные боли | 0.92(0.47, 1.81) | 1.3(0.60, 2.78) | Нечастые | |||||
| Мышечные спазмы | 0.85(0.41,1.73) | 0.44(0.14, 1.37) | Нечастые | |||||
| Боль в конечностях | 0.74(0.37, 1.47) | 0.14(0.02, 0.98) | Нечастые | |||||
| Миалгия | 0.57(0.25, 1.26) | 0.53(0.17, 1.70) | Нечастые | |||||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||||||
| Обструкция мочевого пузыря и задержка мочи | 1.03(0.52, 2.03) | (0) | Частые | |||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||||||
| Лихорадка* | 1.96(1.26, 3.05) | 1.47(0.79, 2.72) | Частые | |||||
| Боль в грудной клетке | 1.85(1.13, 3.02) | 1.5(0.77, 2.92) | Частые | |||||
| Периферические отеки | 0.65(0.28, 1.48) | 1.09(0.51, 2.33) | Нечастые | |||||
| Повышенная утомляемость | 0.83(0.41, 1.68) | 0.54(0.20, 1.43) | Нечастые | |||||
Из 1106 пациентов, получавших Ультибро Бризхайлер, 946 (86%) подвергались воздействию в течение не менее 26 недель, и 447 (40%) подвергались воздействию в течение не менее 52 недель. Из 748 пациентов, получавших плацебо, 588 (79%) подвергались воздействию в течение не менее 26 недель, и 339 (45%) подвергались воздействию в течение не менее 52 недель.
* нежелательные реакции на лекарственный препарат, наблюдаемые при применении комбинированного препарата Ультибро Бризхалер, но не выявленные при монотерапии отдельными его компонентами.
Побочные реакции на лекарственное средство согласно спонтанным сообщениям и литературным данным (частота не установлена)
О следующих нежелательных реакциях на лекарственный препарат Ультибро Бризхайлер сообщалось за период после выхода препарата на рынок . Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту, которая, таким образом, относится к категории «не известно». Нежелательные реакции перечислены по классам системы органов. В пределах каждого класса системы органов, нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица 7-2 Нежелательные реакции согласно спонтанным сообщениям и литературным данным (частота не известна)
| Нарушения со стороны иммунной системы |
| Ангионевротический отек |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Дисфония |
Описание отдельных побочных реакций
Из нежелательных явлений, типичных для антихолинергических препаратов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,64% в группе применения Ультибро Бризхайлера по сравнению с 0,45% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения Ультибро Бризхайлера это нежелательное явление отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было. Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.
Некоторые серьезные нежелательные явления, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве нежелательных реакций на лекарственный препарат на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения Ультибро Бризхайлера реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 2,06%, (1,9% в группе применения плацебо) и 0,67% (0,78% в группе применения плацебо), соответственно.
Взаимодействия
Взаимодействия, связанные с применением Ультибро Бризхайлера
При совместном применении ингалируемых через рот индакатерола и гликопиррония в равновесных условиях для каждого препарата фармакокинетика (ФК) каждого из этих отдельных действующих веществ не изменялась.
Специальных исследований взаимодействия Ультибро Бризхайлера с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям Ультибро Бризхайлера основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из его компонентов при монотерапии.
Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом
В исследованиях, проведенных в условиях in vitro, было показано, что индакатерол при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике, обладает очень слабой способностью участвовать в метаболических взаимодействиях с лекарственными препаратами (см. раздел Клиническая фармакология - Биотрансформация/метаболизм и выведение).
Бета-адреноблокаторы
Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, Ультибро Бризхайлер не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтительно использовать кардиоселективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.
Препараты, способные удлинять интервал QTc
Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении Ультибро Бризхайлера у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, так как они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии (см. раздел Меры предосторожности).
Симпатомиметические препараты
Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений(см. раздел Меры предосторожности).
Гипокалиемия
Одновременное применение с производными метилксантина, стероидами или не калийсберегающими диуретиками, может усиливать возможный гипокалиемический эффект бета2-адреномиметиков (см. раздел Меры предосторожности).
Лекарственные взаимодействия на метаболическом уровне и на уровне молекулярных транспортеров
Ингибирование ключевых факторов, обусловливающих клиренс индакатерола - CYP3A4 и P-gp, не оказывает влияния на безопасность индакатерола при его применении в терапевтических дозах. Исследования лекарственных взаимодействий выполнялись с применением сильны и селективных ингибиторов CYP3A4 и P-gp (т.е., кетоконазола, эритромицин, верапамил и ритонавир). Верапамил использовался в качестве прототипа ингибитора P-gp и вызывал возрастание показателя AUC в 1,4-2 раза, а показателя Сmах в 1,5 раза. Совместное назначение эритромицина с индакатеролом вызывало повышение показателя AUC в 1,4-1,6 раза, а показателя Сmах в 1,2 раза. Комбинированное ингибирование P-gp и CYP3A4 под действием сильного двойного ингибитора кетоконазола вызвало 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и Сmах индакатерола соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (также является ингибитором одновременно изофермента CYP3A4 и P-gp), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1,8 раз, однако Сmах оставалось неизменным. В своей совокупности данные свидетельствуют о том, что системный клиренс зависит от изменения активности как P-gp, так и CYP3A4, а 2-кратное возрастание AUC, вызванное сильным двойным ингибитором кетоконазолом, отражает влияние максимального комбинированного ингибирования. Величина возрастания экспозиции вследствие лекарственных взаимодействий не влечет за собой какой-либо угрозы безопасности, учитывая опыт безопасного применения индакатерола в клинических исследованиях длительностью до одного года в дозах 600 мкг.
Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием
Результаты исследований in vitro показали, что гликопирроний вероятно не ингибирует и не индуцирует метаболизм других лекарственных средств, а также оказывает влияния на процессы, в которых участвуют молекулярные переносчики лекарственных средств. Метаболизм, в котором участвует множество ферментов, играет второстепенную роль в выведении гликопиррония (см. раздел Клиническая фармакология - Биотрансформация/метаболизм и выведение). Маловероятно, что ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония обусловит значимые изменения его системной экспозиции.
Антихолинергические препараты
Совместное применение Ультибро Бризхайлера с препаратами, содержащими ингаляционные антихолинергические средства, не исследовалось. В связи с этим, как и в отношении других препаратов, содержащих антихолинергические средства, такое совместное применение не рекомендуется.
Циметидин или другие ингибиторы транспорта органических катионов
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспорта органических катионов, который предположительно влияет на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Учитывая величину таких изменений, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.
Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание и фертильность
Женщины детородного возраста
Особых рекомендаций для женщин детородного возраста нет.
Беременность
Данных о применении Ультибро Бризхайлера у беременных не имеется. Аналогично, данные по применению у беременных индакатерола или гликопиррония также отсутствуют.
В исследовании эмбриофетального развития на крысах влияния Ультибро Бризхайлера в любых применяемых дозах на эмбрион или плод выявлено не было. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при подкожном введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты определенного варианта изменения скелета у кроликов. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония, тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинами, которым было проведено кесарево сечение.
Потенциальный риск для человека не установлен. В связи с отсутствием клинических данных по применению Ультибро Бризхайлера у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли индакатерол и/или гликопирроний в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение Ультибро Бризхайлера у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
Фертильность
Информация, связанная с идакатеролом и гликопирронием
Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.
Роды и родоразрешение
Информация, связанная с идакатеролом
Как и другие бета-адреномиметики, Ультибро Бризхайлер может угнетать процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.
ПередозировкаИнформация, касающаяся Ультибро Бризхайлера
В исследовании на здоровых добровольцах с применением однократных доз Ультибро Бризхайлера, в 4 раза превышающих терапевтические (четырехкратный прием доз по 110/50 мкг с интервалом один час между приемом каждой дозы), было показано, что Ультибро Бризхайлер хорошо переносится и не оказывает значимого влияния на частоту сердечных сокращений, длину интервала QTc, содержание калия в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.
У пациентов, страдавших ХОБЛ, дозы Ультибро Бризхайлера, достигавшие 600/100 мкг, применялись ингаляционно в течение двух недель, при этом препарат не оказывал значимого влияния на частоту сердечных сокращений, интервал QTc, уровень глюкозы в крови и уровень калия в сыворотке крови. Через 14 суток после применения Ультибро Бризхайлера в дозах 300/100 и 600/100 мкг наблюдалось возрастание числа желудочковых эктопий, однако низкая частота развития и малая выборка пациентов (N=49 и N=51 в группах, соответственно получавших Ультибро Бризхайлер в дозах 600/100 мкг и 300/100 мкг, не позволяют сделать достоверный анализ. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений).
Предполагается, что передозировка Ультибро Бризхайлера характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки антихолинергических препаратов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. В тяжелых случаях пациентов необходимо госпитализировать. В случае необходимости для купирования бета2-адреномимутических эффектов возможно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов. Использовать кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.
Информация, связанная с идакатеролом
У пациентов, страдающих ХОБЛ, однократные дозы по 3000 мкг сопровождались умеренным повышением частоты сердечных сокращений, повышением систолического артериального давления и увеличением интервала QTc.
Информация, связанная с гликопирронием
У пациентов, страдающих ХОБЛ, многократное гликопиррония в виде ингаляций через рот в суммарных дозах 100 и 200 мкг один раз в сутки на протяжении 28 дней переносились хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%).
Пиковые уровни в плазме крови суммарная системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 120 мкг гликопиррония) у здоровых добровольцев были соответственно примерно в 50 и в 6 раз выше, чем пиковые уровни и суммарная системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении рекомендуемой дозы (50 мкг один раз в сутки) гликопиррония, и переносились хорошо.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакотерапевтическая группа: адренергические средства в комбинации с антихолинергическими.
Код ATX: R03AL04.
Фармакологические свойства
Механизм действия
Ультибро Бризхайлер
Индакатерол и гликопирроний при их совместном применении в составе препарата Ультибро Бризхайлер оказывают взаимно усиливающийся эффект, благодаря тому, что они обладают разными механизмами действия, воздействуя на разные рецепторы и пути, и обеспечивая расслабление гладкой мускулатуры. Вследствие различий в плотности распределения бета2-адренорецепторов и М3-рецепторов в центральных и периферических отделах дыхательных путей, бета2-адреномиметики более эффективно расслабляют дистальные отделы дыхательных путей (меньшего калибра), а антихолинергический компонент более эффективно воздействует на проксимальные (большего калибра) отделы дыхательных путей. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех отделах дыхательных легких у человека, наиболее оптимальным путем может быть использование комбинации бета2-адреномиметика и блокатора мускариновых холинорецепторов.
Индакатерол
Индакатерол является бета2-адреномиметиком ультра-длительного действия, предназначенным для приема один раз в сутки. Фармакологические эффекты бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, как минимум частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Исследования in vitro показали, что стимулирующее действие индакатерола на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. Схожим профилем селективности обладает формотерол.
После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие в легких. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов человека, и оказывает эффекты, достигая наномолярных концентраций. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и продолжительное действие.
Бета2-адренорецепторы доминируют среди адренорецепторов в гладкомышечных клетках бронхов, а в сердце у человека доминируют бета1-адренорецепторы. Тем не менее, в сердце человека бета1-адренорецепторы могут достигать 10% - 50% от общего числа адренорецепторов. Точная функция бета2-адренорецепторов в сердце не установлена, однако их присутствие создает вероятность того, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики будут оказывать влияние на сердце.
Гликопирроний
Гликопирроний представляет собой ингаляционный м-холиноблокаторов (антихолинергическое средство) длительного действия, предназначенный для поддерживающей бронходилатационной терапии с применением один раз в сутки у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Парасимпатические нервы в дыхательных путях представляют собой основной нервный путь, отвечающий за бронхоконстрикцию, а холинергический тонус является ключевым обратимым компонентом обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Действие гликопиррония опосредовано блокадой бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.
В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1-5). Известно, что в легких у человека только подтипы М1-3 обладают определенной физиологической функцией. Гликопиррония бромид является блокатором мускариновых рецепторов, который обладает высокой аффинностью именно к рецепторам данных трех подтипов. В исследованиях конкурентного связывания было установлено, что гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении Ml и М3 подтипов рецепторов человека, по сравнению с М2 подтипом рецепторов человека. Он обеспечивает быстрое возникновение эффекта, что констатировано на основании наблюдаемых кинетических параметров связывания и диссоциации с рецепторами, а также на основании результатов клинических исследований с ингаляционным применением препарата.
Большая продолжительность действия препарата может быть частично обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным терминальным периодом полувыведения гликопиррония после его ингаляционного применения с помощью специального ингалятора гликопиррония, по сравнению с внутривенным введением (см. раздел Клиническая фармакология - выведение). Фармакокинетические параметры, наблюдаемые в легких крыс после ингаляции гликопиррония бромида, также доказывают данную точку зрения.
Фармакодинамика
Основные фармакодинамические эффекты
Эффект комбинации индакатерола и гликопиррония в препарате Ультибро Бризхайлер наступает быстро - в течение 5 минут после применения (см. табл. 12-2). Данный эффект сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24-х часового интервала дозирования (см. рис. 12-1 и 12-2).
Средний эффект бронходилатации, наблюдаемый по результатам измерения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 26 неделе терапии, выражался в повышении данного показателя в среднем на 0,32 л по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 0,11 л по сравнению с пациентами, получавшими отдельно индакатерол, гликопиррония бромид или тиотропиума бромид (разница 0,11 л, для каждого сравнения) (серия спирометрических тестов).
В течение периода терапии признаков тахифилаксии к Ультибро Бризхайлеру по сравнению с плацебо, а также по сравнению с отдельными компонентами препарата, не наблюдалось.
Вторичные Фармакодинамические эффекты
Системные побочные эффекты ингаляционной терапии с применением бета2-адреномиметиков и блокаторов мускариновых холинорецепторов являются результатом активации системных бета2-адренорецепторов и блокады мускариновых холинорецепторов после системной абсорбции препаратов. Профиль побочных эффектов Ультибро Бризхайлера исследовался на здоровых пациентах и на пациентах, страдающих ХОБЛ.
Влияние на частоту сердечных сокращений
Влияния на частоту сердечных сокращений у здоровых добровольцев исследовали посредством применения одной дозы Ультибро Бризхайлера 440/200 мкг, которую применяли в четыре этапа с интервалом один час между приемами, и сравнивали с плацебо, 600 мкг индакатерола, 200 мкг гликопиррония и 200 мкг сальметерола.
Максимальное, скорректированное по времени увеличение частоты сердечных сокращений при применении Ультибро Бризхайлера по сравнению с плацебо составило +5,69 ударов в минуту, а максимальное снижение составило -2,51 ударов в минуту. В целом, влияние на частоту сердечных сокращений в динамике по времени не свидетельствовало о наличии стойкого фармакодинамического эффекта Ультибро Бризхайлера.
При сравнении Ультибро Бризхайлера с индакатеролом и гликопирронием по отдельности значимого эффекта на частоту сердечных сокращений не наблюдалось, тем не менее после ингаляции 200 мкг сальматерола она несколько возрастала (максимальная разница составляла 11 ударов в минуту).
Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ исследовалась при применении доз Ультибро Бризхайлера, превышавших терапевтические и достигавших 150/100, 300/100 и 600/100 мкг. Значимых влияний Ультибро Бризхайлера на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоту сердечных сокращений, измеренную через 30 минут, 4 часа и 24 часа, не выявлено.
Интервал ОТ
Компоненты препарата Ультибро Бризхайлер (индакатерол и гликопирроний) в клинических дозах не обладают способностью удлинять QT-интервал. Детальное исследование интервала QT (исследование TQT) у здоровых добровольцев при ингалируемых дозах индакатерола, достигающих 600 мкг, не выявило клинически значимого влияния на интервал QT. В исследовании TQT также и при ингаляционном применении гликопиррония в дозе 400 мкг не наблюдалось удлинения интервала QT.
Влияние Ультибро Бризхайлера на интервал QTc исследовали на здоровых добровольцах после ингаляции препарата в дозе 440/200 мкг, разделенных на 4 приема с интервалами между приемами в один час. Наибольшая скорректированная по времени разница по отношению к плацебо составляла 4,62 мс (90% ДИ 0,40, 8,85 мс), наибольшее скорректированное по времени снижение составляло -2,71 мс (90% ДИ -6,97, 1,54 мс), что доказывало отсутствие значимого влияния Ультибро Бризхайлера на интервал QT, как это ожидалось на основании данных о свойствах отдельных компонентов, входящих в состав данного препарата.
У пациентов ХОБЛ Ультибро Бризхайлер в дозах до 600/100 мкг также не оказывал значимого влияния на интервал QTc при многократных оценках ЭКГ, выполненных в период с 15 минуты до 24 часа после приема препарата. В группе пациентов, у которых Ультибро Бризхайлер применялся в дозе 600/100 мкг, у несколько большей доли участников наблюдалось удлинение интервала QTc свыше 450 мс. Чисто заметных изменений интервала QTcF в сравнении с исходным этапом (>30 мс) было схожим во всех группах активной терапии (Ультибро Бризхайлер 600/100 мкг, 300/100 мкг, 150/100 мкг и индакатерол 300 мкг), но при этом было ниже в группе плацебо.
Уровень калия в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови
У здоровых добровольцев после применения Ультибро Бризхайлер в дозе 440/200 мкг, влияние на уровень калия в сыворотке крови был крайне мал (максимальная разница -0,14 ммоль/л по сравнению с плацебо). Максимальный эффект на уровень глюкозы в крови составлял 0,67 ммоль/л. При сравнении Ультибро Бризхайлера в дозе 440/200 мкг с сальметеролом в дозе 200 мкг, влияние первого на уровень калия в сыворотке крови (максимальная разница 0,21 ммоль/л) и уровень глюкозы в крови было меньшим (максимальная разница соответственно 0,21 и 1,19 ммоль/л).
Фармакокинетика (ФК)
Абсорбция
После ингаляции Ультибро Бризхайлера среднее время достижения максимальных концентраций в плазме крови индакатерола и гликопиррония бромида в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно.
По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении Ультибро Бризхайлера 110/50 мкг, соответствует дозе, доставляемой при применении индакатерола в отдельности. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при ингаляционном применении Ультибро Бризхайлера 110/50 мкг соответствует или может быть незначительно ниже системной экспозиции при ингаляции индакатерола в дозе 150 мкг в отдельности.
Абсолютная биодоступность индакатерола при применении Ультибро Бризхайлера 110/50 мкг составляет от 47% до 66%, гликопиррония - около 40%.
Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при ингаляционном применении Ультибро Бризхайлера в дозе 110/50 мкг соответствует системной экспозиции при ингаляции гликопиррония в дозе 50 мкг в отдельности.
Индакатерол
Медиана времени достижения пиковой концентрации индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций.
Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата один раз в сутки. Равновесное состояние достигалось в течение 12-15 дней. При ингаляции препарата в дозе от 75 до 600 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней средний коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) препарата в течение 24 часов на 14-й или 15-й дни по сравнению с 1 днем,
составляет от 2,9 до 3,8.
Гликопирроний
После ингаляции через рот с помощью ингалятора гликопирроний быстро абсорбируется и достигает пиковых концентраций в плазме крови через 5 минут после применения.
Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида обусловлено абсорбцией в легких, и 10% - абсорбцией в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность гликопиррония после его приема внутрь согласно оценкам составляет примерно 5%.
На фоне регулярных ингаляций один раз в сутки равновесное фармакокинетическое состояние гликопиррония у пациентов с ХОБЛ достигается в течение одной недели терапии. Равновесные средние максимальные и минимальные концентрации гликопиррония в плазме крови при его приеме один раз в сутки в дозе 50 мкг составляли соответственно 166 пкг/мл и 8 пкг/мл. При приеме один раз в сутки доз по 100 и 200 мкг, равновесная экспозиция гликопиррония (показатель AUC в течение интервала дозирования) была примерно в 1,4-1,7 раз выше, таковой, достигаемой после первого приема препарата. Данные о выделении с мочой в равновесном состоянии по сравнению с условиями после приема первой дозы свидетельствует о том, что в диапазоне применяемых доз 25-200 мкг системное накопление препарата не зависит от дозы.
Распределение
Индакатерол
После внутривенной инфузии объем распределения (Vz) индакатерола составлял от 2361 до 2557 л, что указывает на широкое распределение данного вещества. В условиях in vitro связывание с белками сыворотки крови и связывание с белками плазмы крови составляло соответственно 94,1-95,3% и 95,1-96,2%.
Гликопирроний
После внутривенного введения равновесный объем распределения (Vss) гликопиррония составлял 83 л, а объем распределения в терминальной фазе (Vz) составлял 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляционного приема (Vz/F) составлял 7310 л, что отражает наличие значительно более медленной элиминации вещества после его ингаляционного приема. В условиях in vitro связывание гликопиррония с белками плазмы крови составляло примерно 38% - 41% при концентрациях от 1 до 10 нг/мл. Эти концентрации были как минимум в 6 раз выше, чем равновесные средние пиковые уровни, достигаемые в плазме крови при режиме дозирования 50 мкг один раз в сутки.
Биотрансформация/метаболизм
Индакатерол
В исследовании ADME (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение) при приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол являлся основным компонентом сыворотки и в течение 24 часов составлял приблизительно 1/3 от суточного показателя AUC данного вещества. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. Другие преобладающие метаболиты также были представлены фенольными О-глюкуронидами индакатерола и гидроксилированным индакатеролом. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.
Исследования in vitro показали, что UGT1A1 является единственной изоформой уридин-дифосфат глюкуронил трансферазы (УДФ, UGT), которая участвует в метаболизме индакатерола с формированием фенольного О-глюкуронида. При инкубации с рекомбинантными изоферментами CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4 обнаружены окисленные метаболиты. Установлено, что CYP3A4 является доминирующим изоферментом, ответственным за гидроксилирование индакатерола. Исследования in vitro также показали, что индакатерол является субстратом с низким сродством для выводящего насоса Р-гликопротеина (P-gp).
Гликопирроний
Исследования метаболизма в условиях in vitro показали наличие одинаковых метаболических путей для гликопиррония бромида у человека и животных. Специфических метаболитов, свойственных только для человека не обнаружено. Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9).
Исследования in vitro показали, что в окислительную биотрансформацию гликопиррония свой вклад вносит целый ряд изоферментов CYP. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз.
После ингаляции системная экспозиция М9 в среднем достигала такого же порядка, как и экспозиция исходного вещества. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC исходного вещества) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤ 0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от принятой дозы.
Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать любой из исследованных изоферментов цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
Выведение
Индакатерол
В клинических исследованиях, в которых осуществлялся сбор мочи, количество экскретируемого с мочой в неизмененном виде индакатерола составляло в целом менее 2% от всей принятой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки играет незначительную роль (приблизительно 2-6% системного клиренса) в выведении индакатерола из системной циркуляции.
В исследовании ADME на людях, где индакатерол принимался внутрь, фекальный путь выведения преобладал над путем выведения с мочой. У человека индакатерол выводился с калом преимущественно в неизмененном виде (54% от принятой дозы) и, в меньшей степени выводился в виде гидроксилированных метаболитов индакатерола (23% от дозы). Баланс по массе достигался при экскреции ≥ 90% дозы.
Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный период полувыведения, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласуется с наблюдаемым временем достижения равновесного состояния (равного примерно 12-15 дней).
Гликопирроний
После внутривенного введения людям [3Н]-меченного гликопиррония бромида средняя величина выведения радиоактивности с мочой в течение 48 часов достигала 85% от общей дозы. Еще 5% от дозы обнаруживалось в желчи. Таким образом, баланс масс был практически полным.
Выведение исходного вещества почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса системно доступного гликопиррония, 30-40% выводится другими неренальными путями. Билиарный клиренс также участвует в непочечном выведении вещества, однако, полагается, что основная часть непочечного клиренса обусловлена метаболизмом.
У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, одно- и многократно получавших ингаляции гликопиррония в дозах от 50 до 200 мкг один раз в сутки, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 20% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.
Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после внутривенного (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
Линейность/нелинейность доз
Индакатерол
Системная экспозиция индакатерола возрастала по мере повышения его дозы (от 150 мкг до 600 мкг) пропорционально дозе. Системная экспозиция достигается в результате всасывание вещества в легких и в кишечнике.
Гликопирроний
У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
Особые группы пациентов
Ультибро Бризхайлер
Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов с ХОБЛ показал, что возраст, пол и масса тела (безжировая) не оказывают существенного влияния на системную экспозицию индакатерола и гликопиррония. Было установлено, что безжировая масса тела (которая определяется по массе тела и росту) является независимой переменной. Выявлена отрицательная корреляция между системной экспозицией и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку системная экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра.
Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на системную экспозицию индакатерола и гликопиррония при ингаляционном применении препарата Ультибро Бризхайлер.
Индакатерол
Популяционный анализ влиянии возраста, пола и массы тела на системную экспозицию у пациентов с ХОБЛ после ингаляции препарата показал, что индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов всех возрастов с любой массой тела, независимо от пола. Фармакокинетические характеристики индакатерола исследовали среди лиц с двумя разными генотипами UGT1A1 - полностью функциональным [(ТА)6, (ТА)6] генотипом и генотипом с низкой активностью [(ТА)7, (ТА)7] (Генотип при синдроме Жильбера). В исследовании было показано, что показатели AUC и Сmах индакатерола в равновесном состоянии были в 1,2 раза выше при генотипе [(ТА)7, (ТА)7], что говорит лишь о незначительном изменении экспозиции индакатерола в результате такой генотипической вариации UGT1A1.
Гликопирроний
Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных среди пациентов с ХОБЛ выявили, что масса тела и возраст являются факторами, обусловливающими различия системной экспозиции у разных пациентов. Гликопирроний в дозе 50 мкг один раз в сутки можно использовать в рекомендуемой дозе у пациентов в любом возрасте и с любой массой тела.
Пол, курени и исходный показатель ОФВ1 не оказывали заметного влияния на системную экспозицию.
Нарушение функции печени
Исходя из клинических фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, Ультибро Бризхайлер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
У пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени значимых изменений показателей Сmах или AUC индакатерола не наблюдалось, также не наблюдалось изменений связывания с белками плазмы крови по сравнению со здоровыми контрольными лицами. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Клинических исследований среди пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками (см. раздел Клиническая фармакология - выведение). Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.
Нарушение функции почек
Ультибро Бризхайлер:
Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, Ультибро Бризхайлер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей гемодиализа, Ультибро Бризхайлер следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Индакатерол:
Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Гликопирроний:
Почечная недостаточность влияет на системную экспозицию гликопиррония. Умеренное среднее повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, и до 2,2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2), гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.
Раса/ Этническая принадлежность
Ультибро Бризхайлер:
После коррекции на массу тела статистически значимого влияния этнической принадлежности (сравнили Японцев с другими этническими группами) на экспозицию обоих действующих веществ препарата выявлено не было.
Индакатерол:
Никаких различий в зависимости от этнической принадлежности не выявлено. Опыт применения препарата у чернокожих лиц ограничен.
Гликопирроний:
Значимых различий в рамках общей системной экспозиции (AUC) между Японцами и Европеоидной расой не выявлено. В отношении других этнических групп и рас получено недостаточно данных о фармакокинетике.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C в защищенном от влаги месте. Хранить в местах, недоступных для детей.
Упаковка
По 6 капсул в блистере. 5 блистеров в комплекте с ингалятором на подставке в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаусерштрассе, СН-4332 Штейн, Швейцария.
Указания по использованию ингалятора
Каждая упаковка Ультибро Бризхайлера содержит:
Одно ингаляционное устройство - ингалятор Бризхайлер Блистеры с капсулами с порошком для ингаляций
Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используйте только ингалятор Бризхайлер. Не используйте капсулы препарата с какими-либо другими ингаляционными устройствами, и не используйте ингалятор Бризхайлер для ингаляции других препаратов.
При извлечении из блистера не выдавливайте капсулу через пленку.
Начиная новую упаковку препарата, используйте новый ингалятор из этой упаковки. Через 30 дней использования ингалятор следует выбросить.
Капсулы нельзя принимать внутрь! Они предназначены для ингаляций.
Как использовать ингалятор
| Снимите крышку. | |
| Откройте ингалятор:Держите ингалятор за основание и, отклонив мундштук в направлении стрелки, откройте ингалятор. | |
| Подготовьте капсулу:Отделите одну ячейку с капсулой от блистерной упаковки по линии перфорации.Возьмите отделенную ячейку и снимите с нее защитную пленку.Не выдавливайте капсулу через пленку | |
| Извлеките капсулу:Капсулы следует хранить в блистере и вынимать только непосредственно перед применением. Сухими руками извлеките капсулу из блистера. Не глотайте капсулу. | |
| Поместите капсулу:Поместите капсулу в камеру для капсул ингалятора.Никогда не помещайте капсулу непосредственно в мундштук. | |
| Закройте ингалятор:Закрывайте ингалятор до щелчка. | |
| Проколите капсулу:Держите ингалятор в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх.Проколите капсулу путем одновременного сильного нажатия на обе боковые кнопки.Делайте это только один раз.В момент прокола капсулы Вы должны услышать щелчок. | |
| Полностью отпустите боковые кнопки. | |
| Сделайте выдох:Прежде чем поместить мундштук в рот, сделайте полный выдох.Не дуйте в мундштук. | |
| Вдохните лекарственное средство:Чтобы лекарственное средство попало глубоко в Ваши дыхательные пути, необходимо:Держите ингалятор, как это показано на рисунке. Боковые кнопки должны быть расположены перед Вами слева и справа. Не нажимайте на боковые кнопки.Поместите мундштук в рот и плотно сожмите губы вокруг него.Сделайте быстрый, но равномерный вдох так глубоко, как только Вы можете. Не давите на боковые кнопки. | |
| Обратите внимание:Во время вдоха через ингалятор капсула вращается, и Вы можете слышать дребезжание. Вы почувствуете сладкий привкус, как только лекарство начнет поступать в Ваши легкие.Дополнительные сведенияИногда очень мелкие кусочки капсулы могут пройти мимо экрана и попасть вам в рот. Если это произойдет, вы сможете почувствовать эти кусочки у себя на языке. Это не опасно, если проглотить или вдохнуть эти частицы.Вероятность раздробления капсулы увеличивается, если случайно проколоть капсулу несколько раз (шаг 7).Если Вы не слышите дребезжания:Капсулу может заклинить в камере.Если это произойдет:Откройте ингалятор и осторожно освободите капсулу, постукивая по основанию ингалятора. Не нажимайте на боковые кнопки.Снова вдохните лекарство, повторив пункты 9 и 10. | |
| Задержите дыхание!После того, как Вы вдохнули лекарство:Задержите дыхание, по крайней мере, на 5-10 секунд или на сколько сможете, не чувствуя неудобства, одновременно вынимая мундштук изо рта.Потом сделайте выдох.Откройте ингалятор и проверьте, остался ли в капсуле порошок.Если в капсуле остался порошок:Закройте ингалятор.Повторите пункты 9-12.Как правило, достаточно 1 -2 ингаляций для полного освобождения капсулы.Дополнительная информацияУ некоторых пациентов сразу после проведения ингаляции может начаться непродолжительный кашель. Если это произошло, не волнуйтесь. Поскольку капсула была опорожнена при ингаляции, Вы получили полную дозу препарата. | |
| После завершения ингаляции Ультибро Бризхайлер:Снова откройте мундштук и извлеките пустую капсулу, наклоняя камеру, чтобы капсула выпала. Пустую капсулу выбросьте в бытовые отходы.Закройте мундштук и затем закройте ингалятор крышкой.Не оставляйте капсулы в ингаляторе. |
Помните:
• Не глотайте капсулы с порошком для ингаляций
Используйте только ингалятор, находящийся в упаковке Всегда храните капсулы в блистере и извлекайте непосредственно перед использованием Никогда не вкладывайте капсулу в мундштук ингалятора Не нажимайте на кнопки прокалывающего устройство более одного раза Не дуйте в мундштук ингалятора Всегда прокалывайте капсулу до ингаляции с помощью кнопок прокалывающего устройства Не мойте ингалятор. Храните его сухим. Подробнее о том, как чистить ингалятор, смотрите ниже. Не разбирайте ингалятор Начиная новую упаковку препарата, для ингаляций всегда используйте новый ингалятор, находящийся в упаковке. Не храните капсулы в ингаляторе Храните блистеры с капсулами и ингалятор в защищенном от влаги месте.Как чистить ингалятор
Чистите ингалятор один раз в неделю. Протрите мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью без ворса. Не используйте воду для чистки ингалятора. Сохраняйте его сухим.
