Мекинист : инструкция по применению

действующее вещество:

1 таблетка содержит 2,254 мг траметиниба диметилсульфоксида, эквивалентно 2 мг траметиниба

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, смесь для покрытия Opadry Pink.

Состав смеси для покрытия Opadry Pink: гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол, полисорбат 80, железа оксид красный Е172.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GS» на одной стороне и «HMJ» — на другой.

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор. Код ATX: L01XE25.

• Траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF

V600.

Траметиниб не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

• Траметиниб в комбинации с дабрафенибом показан для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией гена BRAF

V600.

Повышенная чувствительность к траменитинибу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Лечение траметинибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противораковых лекарственных препаратов.

Перед приемом траметиниба у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 посредством утвержденного диагностического исследования.

Дозы

Рекомендуемая доза траметиниба, применяемого в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составляет 2 мг один раз в сутки. Рекомендуемая доза дабрафениба при применении в комбинации с траметинибом составляет 150 мг два раза в сутки. Продолжительность лечения

Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение траметинибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность.

Пропущенные дозы

Если был пропущен прием дозы траметиниба, дозу следует принять, только если до приема следующей плановой дозы остается более 12 часов.

Если был пропущен прием дозы дабрафениба, когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, дозу дабрафениба следует принять, только если до приема следующей плановой дозы остается более 6 часов.

Коррекция дозы

Монотерапия и терапия в комбинации с дабрафенибом

Для контроля нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (смотрите таблицы 1 и 2).

Не рекомендуется корректировать дозу в связи с такими нежелательными реакциями, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или возникшая первичная меланома (более подробная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб)

Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы

Корректировка дозы для траметиниба ниже 1 мг один раз в день не рекомендуется, независимо от того, применяется ли он в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Корректировка дозы для дабрафениба ниже 50 мг два раза в день не рекомендуется, когда он применяется в комбинации с траметинибом.

*См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб.

Таблица 2. Схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций

*Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг 1 раз в сутки.

При возникновении токсических реакций при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Исключения, когда коррекция дозы необходима только для одного из двух препаратов, более подробно описаны ниже для лихорадки, увеита, некожных злокачественных новообразований, позитивных по мутации RAS (в основном, связанные с применением дабрафениба); снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита (в основном, связанные с применением траметиниба).

Лихорадка

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, и температура пациента повышается≥38,5 °С, информацию о коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы дабрафениба не требуется, если воспалительный процесс хорошо контролируется применением препаратов для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать применение дабрафениба с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять применение дабрафениба следует в дозе, уменьшенной на один уровень. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.

Некожные злокачественные новообразования, позитивные по мутации RAS

Прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями, несущих мутацию RAS, следует оценить соотношение пользы и риска. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Прием траметиниба следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10 % от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. раздел «Меры предосторожности»).

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема траметиниба в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния пациента. Следует полностью отменить прием траметиниба в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. Если у пациента при лечении траметинибом, в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, диагностирована ОВС, терапию траметинибом следует окончательно прекратить. При применении препарата траметиниб в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. Если диагностирована отслойка пигментного эпителия сетчатки, следует корректировать дозу траметиниба как указано в Таблице 3 (см. раздел «Меры предосторожности»).

Таблица 3. Рекомендуемая схема коррекции дозы траметиниба при ОПЭС

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Следует отменить лечение препаратом траметиниб у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. У пациентов, которым диагностировали связанное с лечением ИБЛ или пневмонит, лечение траметинибом следует окончательно прекратить. Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, в случае ИБЛ или пневмонита коррекция дозы дабрафениба не требуется.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность траметиниба у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Какие-либо данные отсутствуют. Применение траметиниба у детей не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов старше 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. У пациентов старше 65 лет могут требоваться более частые корректировки дозы, по причинам, описанным выше (см. таблицы 1 и 2 выше).

Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе

Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не была установлена. Какие-либо данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба у данной группы пациентов (см. подраздел «Фармакокинетика»), В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы траметиниба не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени легкой степени значимо не отличалась от таковых показателей, полученных у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью применять траметиниб у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Способ применения

Траметиниб следует принимать перорально, запивая целым стаканом воды. Таблетки препарата траметиниб не следует разжевывать или разламывать. Траметиниб следует принимать отдельно от приема пищи минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рекомендуется принимать дозу траметиниба в одно и то же время дня. Когда траметиниб и дабрафениб применяют в комбинации, принимаемую один раз в день дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время, вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба. Если после приема траметиниба у пациента возникла рвота, пациенту не следует принимать данную дозу повторно, но следует принять следующую плановую дозу.

Информация о способе применения дабрафениба, когда он применяется в комбинации с траметинибом, приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб.

Когда траметиниб назначается в комбинации с дабрафенибом, прежде чем начинать комбинированную терапию, необходимо обратиться к инструкции по применению препарата, содержащего дабрафениб, для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом.

Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов, у которых меланома при исследовании дает отрицательный результат по мутации BRAF V600, не оценивалась.

Монотерапия траметинибом в сравнении с ингибиторами BRAF

Монотерапия траметинибом не сравнивалась с терапией ингибитором BRAF в клиническом исследовании у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, позитивной по мутации BRAF V600. На основании сравнения данных исследований,сведения об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования свидетельствуют, по-видимому, о сходной эффективности траметиниба и ингибиторов BRAF; однако общий процент пациентов с объективным ответом был ниже среди пациентов, получавших траметиниб, чем среди пациентов, получавших ингибиторы BRAF.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF

Есть лишь ограниченные данные о пациентах, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующем приеме ингибитора BRAF. Указанные данные показывают, что эффективность сочетания может быть ниже у таких пациентов (см. «Фармакологические свойства»). Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания траметиниба с дабрафенибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Безопасность и эффективность траметиниба в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, позитивной по мутации BRAF V600, с метастазами в головной мозг, не оценивались.

Новые злокачественные новообразования

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов.

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях ПКРК (включая кератоакантому). Случаи ПКРК можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб, раздел «Меры предосторожности».

Новая первичная меланома

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о возникновении новой первичной меланомы. Случаи новой первичной меланомы можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. См. инструкцию по применению дабрафениба для получения дополнительной информации мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом.

Некожные злокачественные новообразования

Дабрафениб на основании своего механизма действия может увеличивать риск некожных злокачественных новообразований, когда присутствует мутация RAS. Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, перед началом лечения обратитесь к инструкции по применению дабрафениба для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом. При злокачественных новообразованиях, позитивных по мутации RAS, не требуется никакой корректировки дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом.

Кровотечения

У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, возникали случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Возможность развития данных явлений у пациентов с нестабильными и/или симптоматическими метастазами в головной мозг или низким содержанием тромбоцитов (< 75 000) не установлена, поскольку пациенты с такими патологиями исключались из клинических исследований. Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов.

В случае развития симптомов кровотечения пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу. Пациентов следует лечить по клиническим показаниям.

Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять траметиниб следует с осторожностью. Пациенты с дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью II, III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в последние 6 месяцев, клинически значимыми неконтролируемыми аритмиями и неконтролируемой артериальной гипертензией исключались из клинических исследований; следовательно, безопасность применения препарата у данной популяции неизвестна. У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, через один месяц после начала терапии, и затем проводить периодический контроль с 3-х месячными интервалами на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о возникновении острой дисфункции левого желудочка в тяжелой форме, вызванной миокардитом. Полное выздоровление наблюдалось при прекращении лечения. Врачи должны предупреждены о возможности возникновения миокардита у пациентов, у которых развиваются новые симптомы или признаки болезней сердца, или происходит ухудшение симптомов.

Лихорадка

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о появлении лихорадки (см. раздел «Побочное действие»). Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при комбинированной терапии (см. инструкцию по медицинскому применению препарата, содержащего дабрафениб). У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильными ознобами, обезвоживанием и гипотензией, которые в некоторых случаях могут приводить к острому нарушению функции почек.

Во время и после серьезных эпизодов лихорадки следует контролировать креатинин сыворотки крови и другие показатели функции почек. Наблюдались серьезные неинфекционные лихорадочные явления. В клинических исследованиях данные явления проходили при прерывании приема и/или снижении дозы и поддерживающем лечении. Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при лихорадке см. в разделе «Способ применения и дозы».

Артериальная гипертензия

При применении препарата траметиниб у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерять в исходном состоянии и отслеживать его изменения во время лечения траметинибом, и контролировать артериальную гипертензию посредством стандартных средств.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

В исследовании III фазы 2,4 % (5/211) пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). В исследованиях МЕК115306 и МЕК116513, соответственно, пневмонит или ИБЛ развились у <1 % (2/209) и у 1 % (4/350) пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при подозрении или в случае возникновения ИБЛ или пневмонита см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение зрения

Расстройства, связанные с нарушениями зрения, включая ОПЭС и ОВС, могут возникать при применении траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, также были описаны увеит и иридоциклит.

Препарат траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе. У пациентов с факторами, предрасполагающими к ОВС, включая неконтролируемую глаукому или внутриглазную гипертензию, неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляцию, безопасность траметиниба не установлена.

Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при возникновении жалоб на нарушение зрения или диагностировании увеита см. в разделе «Способ применения и дозы»

Сыпь

В клинических исследованиях сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом и приблизительно у 25 % пациентов, получавших комбинированное лечение траметинибом и дабрафенибом. В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Рабдомиолиз

Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны служить основанием для соответствующей клинической оценки и лечения по показаниям. Нарушение функции почек

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в клинических исследованиях, было выявлено нарушение функции почек. См. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб.

Панкреатит

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в клинических исследованиях, сообщалось о развитии панкреатита. См. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб.

Нежелательные явления со стороны печени/нарушения функции печени

В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Мониторинг функции печени можно продолжить и впоследствии, если есть клинические показания.

Поскольку метаболизм и экскреция с желчью являются основными путями выведения траметиниба, применение траметиниба следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при монотерапии траметинибом или комбинированном лечении траметинибом с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов ЭЛА или ТГВ

следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить.

Колит и перфорация желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о развитии колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая летальные исходы (см. раздел «Побочное действие»). Лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует проводить с осторожностью у пациентов с факторами риска для развития перфорации желудочно-кишечного тракта, включая дивертикулит, метастазы в желудочно-кишечный тракт и сопутствующее применение препаратов с установленным риском перфорации желудочно-кишечного тракта в анамнезе. Если развиваются симптомы колита или перфорации желудочно-кишечного тракта, следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Безопасность траметиниба в монотерапии оценивалась в объединенной популяции для оценки безопасности, состоящей из 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, которые получали 2 мг траметиниба один раз в сутки. Из указанных пациентов 211 пациентов получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF V600 в рандомизированном открытом исследовании III фазы. Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥ 20%) для траметиниба включали сыпь, диарею, утомляемость, периферический отек, тошноту и акнеформный дерматит.

Безопасность траметиниба в комбинации с дабрафенибом оценивалась в объединенной выборке для оценки безопасности из 641 пациента с неоперабельной или с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 и распространенным НМРЛ, получающих терапию траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафенибом 150 мг два раз в сутки. Из числа этих пациентов 559 получали комбинированную терапию для лечения меланомы с мутацией гена BRAF V600 в двух рандомизированных исследованиях фазы III; 82 пациента получали комбинированную терапию для лечения НМРЛ с мутацией гена BRAF V600 в нерандомизированном исследовании фазы II в нескольких когортах.

Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥ 20%) при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом включали лихорадку, тошноту, диарею, утомляемость, озноб, головную боль, рвоту, артралгию, гипертонию, сыпь и кашель.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях перечислены по системно-органным классам в Таблице 1 и Таблице 2 соответственно. В каждой группе по частоте нежелательные явления представлены в порядке снижения серьезности. В рамках каждого системно-органного класса нежелательные явления расположены по частоте (наиболее частые нежелательные явления указаны первыми): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1 000); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить нельзя).

Таблица 1 Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности монотерапии траматинибом (п = 329)

Таблица 2 Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траматиниба в комбинации с дабрафенибом (п = 641)

Описание избранных нежелательных реакций

Новые злокачественные новообразования

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов. См. раздел «Меры предосторожности».

Кровотечения

У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, возникали случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений. Большинство кровотечений были легкими. Случаи летальных внутричерепных кровоизлияний, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траматиниба в комбинации с дабрафенибом, составили 1 % (8/641). Медиана времени до начала первого геморрагического явления при приеме траматиниба в комбинации с дабрафенибом составила 94 дня в исследовании III фазы у пациентов с меланомой и 75 дней в исследовании НМРЛ у пациентов, которые ранее проходили противоопухолевое лечение.

Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов. Если возникает кровотечение, пациента следует лечить по клиническим показаниям (см. раздел «Меры предосторожности»).

Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка

Сообщалось, что траметиниб снижает ФВЛЖ, когда он применяется в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Случаи снижения ФВЛЖ, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траматиниба в комбинации с дабрафенибом, составили 8 % (54/641), при этом большинство случаев было

бессимптомными и обратимыми. У пациентов с патологиями, которые могут нарушать функции левого желудочка, траметиниб следует применять с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Лихорадка

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о появлении лихорадки; частота и тяжесть пирексии увеличивается при комбинированной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди НЯ со стороны печени наиболее частыми было повышение уровня АЛТ и ACT, и большинство из них были 1 или 2 степени. Для монотерапии траметинибом более 90 % указанных нежелательных явлений со стороны печени возникали в первые 6 месяцев лечения. Явления со стороны печени выявлялись в клинических исследованиях посредством мониторинга функции печени раз в четыре недели (см. раздел «Меры предосторожности»).

Артериальная гипертензия

При применении препарата траметиниб у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел «Меры предосторожности»).

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, может развиваться ИБЛ или пневмонит (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Нарушения зрения

При лечении траметинибом могут возникать расстройства, ассоциированные с нарушениями зрения, включая ОПЭС и ОВС (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Сыпь

См. раздел «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности».

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб один или в комбинации с дабрафенибом, был описан рабдомиолиз (см. раздел «Меры предосторожности»).

Панкреатит

См. раздел «Меры предосторожности»

Нарушение функции почек

См. раздел «Меры предосторожности»

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

В исследовании траметиниба III фазы у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (n = 211), 49 пациентов (23 %) были старше 65 лет, а 9 пациентов (4 %) были старше 75 лет. Процент пациентов, перенесших нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ), был сходен у пациентов моложе 65 лет и старше 65 лет. У пациентов старше 65 лет с большей вероятностью развивались НЯ, приводящие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы и приостановке лечения, чем у пациентов моложе 65 лет.

В объединенной выборке для оценки безопасности применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 641) 180 пациентов (28 %) были в возрасте старше 65 лет, 50 пациентов (8 %) были в возрасте старше 75 лет. В обоих исследованиях процент пациентов, перенесших нежелательные явления (НЯ), был сходным у пациентов в возрасте моложе 65 лет и старше 65 лет. У пациентов старше 65 лет с большей вероятностью развивались СНЯ и НЯ, приводящие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы и приостановке лечения, чем у пациентов моложе 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировка дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек траметиниб следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени траметиниб следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Симптомы и признаки

В клинических исследованиях монотерапии траметинибом один случай передозировки был зарегистрирован - применение однократной дозы 4 мг. В связи с данным явлением передозировки траметиниба ни о каких нежелательных явлениях не сообщалось. В клинических исследованиях комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом сообщалось о передозировке траметиниба у 11 пациентов (доза 4 мг); ни о каких серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. Если происходит передозировка, следует проводить поддерживающее лечение и при необходимости проводить соответствующий мониторинг. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Применение в период беременности и грудного вскармливания. Репродуктивная функция.

Женщины репродуктивного возраста

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и минимум в течение 4 месяцев после прекращения приема траметиниба.

В настоящее время неизвестно, влияет ли траметиниб на гормональные контрацептивы. Для предупреждения беременности женщинам, применяющим гормональную контрацепцию, рекомендуется применять дополнительный или альтернативный метод контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после прекращения лечения траметинибом.

Одновременное применение с дабрафенибом может сделать гормональные контрацептивы менее эффективными и, следовательно, когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, следует применять альтернативный метод контрацепции, например, барьерный метод. Дополнительную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего дабрафениб.

Беременность

Нет адекватных и адекватно контролируемых исследований траметиниба у беременных женщин

В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности траметиниба. Траметиниб не следует применять в период беременности. В случае применения траметиниба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно выделяется ли траметиниб в грудное молоко. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии траметинибом, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Мужчины, принимающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом

У животных, получавших дабрафениб, наблюдались воздействия на сперматогенез. Мужчины, принимающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым. Дополнительную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего дабрафениб.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий.

Действие других лекарственных препаратов на траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия (см. раздел «Фармакологические свойства»). Межлекарственные взаимодействия через такие гидролитические ферменты нельзя исключить, и они могут влиять на воздействие траметиниба.

Траметиниб является субстратом in vitro эффлюксного переносчика P-gp. Поскольку нельзя исключать, что сильное ингибирование печеночного P-gp может привести к повышению уровня траметиниба, рекомендуется соблюдать осторожность, когда траметиниб применяют совместно с лекарственными препаратами - сильными ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол).

Действие траметиниба на другие лекарственные препараты

Согласно данным in vitro и in vivo значительное влияние траметиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов посредством взаимодействия с ферментами CYP или переносчиками маловероятно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Траметиниб может вызывать временное ингибирование субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, питавастатина) в кишечнике, которое может быть минимизировано путем отсроченного во времени дозирования (с интервалом 2 часа) указанных агентов и траметиниба.

Комбинированная терапия с дабрафенибом

Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, см. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб, где описаны взаимодействия дабрафениба.

Влияние приема пищи

Пациентам следует принимать траметиниб при его монотерапии или в комбинации с дабрафенибом минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды, поскольку пища влияет на всасывание траметиниба. (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»)

Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют навыков суждения, моторных и когнитивных навыков. Пациенты должны осознавать возможность проявления утомляемости и проблем со зрением, что может влиять на указанные виды деятельности.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемые внеклеточным сигналом/ При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную мутантным геном BRAF, а также ингибирует киназную активность МЕК. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600, клеточных линий НРМЛ и демонстрирует противоопухолевое действие у животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб является мощным селективным ингибитором RAF-киназ. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК, следовательно, применение в комбинации этих двух препаратов обеспечивает сопутствующее ингибирование данного пути. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600, клеточных линиях НРМЛ in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации BRAF

Перед приемом траметиниба или его комбинации с дабрафенибом у пациентов должен быть подтвержден позитивный по мутации BRAF V600 статус опухоли посредством утвержденного диагностического исследования.

Фармакодинамические воздействия

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы и НМРЛ с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также к увеличению концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Фармакокинетика

Всасывание

Медиана времени достижения максимальной концентрации после приема внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72 % по сравнению с таковой после внутривенного введения микродозы. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmах и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Сmах, AUC и концентрации до применения очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12,1 нг/мл, соответственно, с низким отношением максимальной концентрации к минимальной концентрации (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (< 28 %). Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Устойчивое состояние достигалось к 15 дню.

После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей, пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Сmах и AUC на 70% и 10%, соответственно, по сравнению с данными показателями после приема натощак. Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (0,5 мкг) объем распределения траметиниба составляет 1200 л. Метаболизм

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования отдельно или в сочетании с монооксигенацией. Деацитилированные метаболиты далее метаболизируется глюкуронидацией. Окисление CYP3A4 считается второстепенным путем метаболизма. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами lb, 1с и 2, и также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Выведение

Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Плазменный клиренс траметиниба при в/в введении составляет 3,21 л/ч.

После приема внутрь однократной дозы [14С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой (< 50 %), в связи с длительным периодом полувыведения. Траметиниб выводится в основном через кишечник (после приема внутрь меченого [14С]-траметиниба > 80 % радиоактивности обнаружено в фекалиях), и в меньшей степени через почки (< 19 % радиоактивного вещества выводилось почками). Исходное вещество составляло менее 0,1 % выведенной почками дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетический анализ показывает, что легкое повышение уровня билирубина и/или уровня ACT (по классификации Национального института исследования рака (NCI) не оказывает значимого влияния на оральный клиренс траметиниба. Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести. Поскольку метаболизм и экскреция с желчью являются основными путями выведения траметиниба, применение траметиниба следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба ( < 6 % в обеих группах). Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Дети

Исследования по оценке фармакокинетики траметиниба среди детской популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа (диапазон возрастов 19-92 года) возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба. Данные о безопасности у пациентов старше 75 лет ограничены (см. раздел «Побочное действие»).

Вес тела и пол

Согласно результатам анализа фармакокинетики в популяции пол и вес влияют на пероральный клиренс траметиниба. Хотя женщины с меньшим весом предсказуемо будут испытывать большее воздействие, чем пациенты-мужчины с большим весом, маловероятно, что данные различия будут клинически значимы, и коррекция дозы не требуется.

Расовая принадлежность

Для оценки потенциального влияния расы на фармакокинетику траметиниба данных недостаточно, поскольку опыт клинического применения ограничивается европеоидной расой.

Межлекарственные взаимодействия:

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или белками-переносчиками. In vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. In vitro траметиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором белков-переносчиков ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, Pgp и BCRP. Однако вследствие низкой дозы и низкого клинического системного воздействия относительно активности in vitro для показателей ингибирования или индукции, траметиниб не рассматривается как ингибитор или индуктор указанных ферментов или переносчиков in vivo, хотя может происходить временное ингибирование субстратов BCRP в кишечнике.

Данные, in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов системы цитохрома или белков-переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом В SEP и эффлюксного переносчика P-gp. Хотя ингибирование BSEP с малой вероятностью может влиять на воздействие траметиниба, нельзя исключать повышения уровня траметиниба при сильном ингибировании печеночного P-gp (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить флакон плотно закрытым.

После вскрытия флакон хранить при температуре не выше 30 °С не более 30 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

30 таблеток во флаконе из ПЭВП, закрытом полипропиленовой винтовой крышкой с термозапечатываемой пленкой из фольги, покрытой полиэтиленом, содержащей влагопоглотитель, с устройством против вскрытия детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Италия

Адрес: Страда Провинчиале Асолана № 90 (Сан Поло) - 43056 Торриле, Италия

Упаковка и выпускающий контроль качества:

Glaxo Wellcome S.A., Испания

Адрес: Авда. Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания

Держатель регистрационного удостоверения

Novartis Pharma AG, Швейцария

При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65 или по электронной почте на адрес drugsafety.cis@novartis.com