Бритомар : инструкция по применению

Бритомар 5 мг:

Активное вещество: каждая таблетка содержит 5,00 мг торасемида.

Вспомогательные вещества: камедь гуаровая 3,40 мг, крахмал кукурузный 30,77 мг, кремния диоксид коллоидный 0,42 мг, магния стеарат 0,25 мг, лактозы моногидрат до 85,0 мг.

Бритомар 10 мг:

Активное вещество: каждая таблетка содержит 10,00 мг торасемида.

Вспомогательные вещества: камедь гуаровая 6,80 мг, крахмал кукурузный 61,54 мг, кремния диоксид коллоидный 0,85 мг, магния стеарат 0,51 мг, лактозы моногидрат до 170,0 мг.

Белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с маркировкой «SN» на одной стороне.

Диуретики с высоким потолком дозы (петлевые диуретики). Сульфонамиды.

Код АТС: С03СА04.

Фармакодинамика

Механизм действия: Микропунктурные исследования на животных показали, что торасемид действует в просвете толстой части восходящей петли Генле, в которой они ингибирует систему Na⁺/K⁺/2Сl^- насоса. Клинико-фармакологические исследования подтвердили то же место действия препарата у людей, также они не обнаружили эффекта препарата на любые другие участки нефрона. Поэтому диуретическая активность препарата лучше коррелирует с показателем его выделения с мочой, чем с концентрацией в крови.

Торасемид увеличивает экскрецию с мочой натрия, хлора и воды без влияния на скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток или кислотно-щелочной баланс.

Клинические эффекты: При применении лекарственной формы замедленного высвобождения диурез начинается в течение одного часа после приема, достигая своего максимума через 3-6 часов, и поддерживается около 8-10 часов. У здоровых пациентов, получавших одну дозу препарата, соотношение доза-ответ в отношении экскреции натрия имело линейный характер в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. Увеличение экскреции калия пренебрежимо мало после однократной дозы до 10 мг и является незначительным (5-15 mEq) после дозы в 20 мг.

Контролируемые исследования показали, что у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией торасемид снижает артериальной давление при назначении раз в день в дозе 5 или 10 мг. Антигипертензивный эффект приближается к максимальному в период с четвертой до шестой недели лечения, но может повышаться вплоть до 12 недели. Систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление в положении лежа и стоя уменьшаются. Выраженный ортостатический эффект отсутствует, имеется только легкое отличие выраженности максимального снижения артериального давления. В исследовании третьей фазы, в котором торасемид в лекарственной форме немедленного высвобождения сравнивался с препаратом замедленного высвобождения, было показано, что торасемид замедленного высвобождения столь же эффективен в отношении снижения как ДАД, так и САД. Препарат замедленного высвобождения показал большую эффективность в отношении удельного веса пациентов с контролируемым артериальным давлением (САД менее 140 и ДАД менее 90 мм рт. ст.) через три месяца лечения (64% пациентов в группе, получавшей препарат замедленного высвобождения, против 51% пациентов в группе, получавшей торасемид немедленного высвобождения, р=0,013).

При первичном назначении торасемида суточный натриурез увеличивался по меньшей мере в течение одной недели лечения. Однако при длительном назначении ежедневные потери натрия компенсировались приемом с пищей. При резком прекращении приема торасемида артериальное давление возвращалось к исходным показателям в течение нескольких дней, не превышая их.

Торасемид назначался одновременно с бета-блокаторами, антагонистами кальция и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Неблагоприятных взаимодействий препаратов отмечено не было, также не требовалась специальная коррекция доз препаратов.

В отношении возраста пациентов не отмечались различия в эффективности или безопасности препарата у молодых и у пожилых пациентов среди всех пациентов, получавших торасемид в ходе клинических исследований, проведенных в США и Европе.

Фармакокинетика

Лекарственная форма торасемида в форме таблеток замедленного высвобождения обеспечивает постепенное высвобождение активной субстанции, что снижает колебания уровня препарата в крови, в сравнении с препаратами немедленного действия.

Всасывание

После назначения большого количества доз относительная биодоступность торасемида в виде таблеток замедленного высвобождения в сравнении с таблетками немедленного высвобождения составила около 102%. Активная субстанция абсорбируется организмом, подвергаясь ограниченному первичному транспортному метаболизму, и сывороточные концентрации препарата достигают максимума (Сmaх) через полтора часа после приема препарата внутрь. Одновременный прием препарата с пищей снижает Сmах на 21% и общую биодоступность (AUC) на 11%, но, несмотря на снижение данных параметров, влияние пищи на количество всасываемого препарата сочтено незначительным. При почечной или печеночной недостаточности абсорбция препарата также не страдает.

Распределение

Торасемид выраженно связывается с белками плазмы (более 99%).

Объем распределения торасемида составляет от 12 литров до 15 литров у здоровых взрослых пациентов или у пациентов с умеренной почечной недостаточностью или застойной сердечной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени объем распределения препарата почти удваивается.

Метаболизм

Основным метаболитом у человека является дериват карбоксильной кислоты, который биологически неактивен. Два иных метаболита обладают некоторой диуретической активностью, но с практической точки зрения, действие препарата прекращается при его метаболическом превращении.

Выведение

Период полувыведения торасемида у здоровых пациентов составляет 4 часа. Торасемид удаляется из кровотока как в ходе печеночного метаболизма (около 80% общего клиренса), так и с мочой (около 20% общего клиренса у пациентов с нормальной функцией почек).

С учетом того, что торасемид в сильной степени связывается с белками крови (более 99%), количество препарата, выводимого путем клубочковой фильтрации, очень мало. Основная часть почечного клиренса торасемида происходит посредством активной секреции препарата в проксимальных канальцах.

Пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью демонстрируют снижение печеночного и почечного клиренса, возможно ввиду застойных процессов в печени и снижения кровотока в почках, соответственно. Общий клиренс торасемида составляет 50% от отмеченного у здоровых людей, и период полувыведения из плазмы крови и AUC увеличиваются соответственно. Ввиду сниженного почечного клиренса меньшая часть назначенной дозы проникает в место действия в просвете нефрона, поэтому для данной дозы выведение натрия с мочой у пациентов с застойной сердечной недостаточностью меньше, чем у здоровых пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс торасемида выраженно снижен, однако общий плазменный клиренс существенно не изменяется. Меньшее количество введенной дозы проникает в просвет нефрона, поэтому натриуретическое действие препарата снижается. Тем не менее, диуретический эффект может быть получен даже при почечной недостаточности при применении более высоких доз. Общий плазменный клиренс торасемида и период полувыведения остаются нормальными даже при снижении функции почек, ввиду сохранности метаболических процессов в печени.

У пациентов с циррозом печени объем распределения, плазменный период полувыведения и почечный клиренс увеличены, однако общий клиренс не изменен.

Фармакокинетический профиль торасемида у пожилых пациентов идентичен таковому у молодых, за исключением снижения почечного клиренса в соответствии с возрастным снижением функциональной активности почек. Тем не менее, общий плазменный клиренс и период полувыведения остаются неизменными.

Таблетки предназначены для приема внутрь. Таблетки следует запивать водой, важно глотать целиком, не делить и не разжевывать. Таблетки можно принимать в любое удобное время вне зависимости от приема пищи.

Застойная сердечная недостаточность: Обычно начальная доза составляет 10 или 20 мг однократно в сутки. При отсутствии адекватного диуреза необходимо увеличить дозу примерно в два раза до появления диуреза.

Хроническая почечная недостаточность: Обычно начальная доза составляет 20 мг однократно в сутки. При отсутствии адекватного диуреза необходимо увеличить дозу примерно в два раза до появления диуреза.

Цирроз печени: Обычно начальная доза составляет 5 или 10 мг торасемида однократно в сутки, одновременно с антагонистами альдостерона или с калийсберегающими диуретиками. При отсутствии адекватного диуреза необходимо увеличить дозу примерно в два раза до появления диуреза. Разовые дозы более 40 мг не исследовались.

Артериальная гипертензия: Обычно начальная доза составляет 5 мг однократно в сутки. Если в период от четырех до шести недель пациент не достигает необходимого снижения показателей артериального давления, то дозу необходимо увеличить до 10 мг однократно в сутки; если и эта доза окажется недостаточной, следует присоединить дополнительный антигипертензивный препарат.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов не требуется специальная коррекция дозы.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не исследовалась.

Нарушенная функция почек:

Почечный клиренс торасемида может быть снижен у пациентов с нарушенной почечной функцией. Следовательно, могут потребоваться более высокие дозы для достижения диуретического эффекта.

Нарушенная функция печени:

Следует учитывать, что у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью больший почечный клиренс торасемида может быть компенсирован более низким натриурезом.

Заболевания печени с циррозом и асцитом: Торасемид должен применяться с осторожностью для лечения пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися циррозом и асцитом, так как резкие колебания водного и электролитного баланса могут вызвать развитие печеночной комы. Для таких пациентов лечение диуретиками, содержащими торасемид, (или любыми другими диуретиками) должно проводиться в стационаре. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии и метаболического алкалоза с помощью назначения антагонистов альдостерона или калийсберегающих препаратов совместно с применением торасемида.

Ототоксичность: Тиннит и потеря слуха (обычно обратимая) наблюдались после приема торасемида внутрь, хотя точно не известно, имеют ли данные случаи связь с лекарственным веществом. Ототоксичность также наблюдалась в ходе исследований на животных при очень высоких уровнях плазменных концентраций торасемида.

Объем циркулирующей крови и уменьшение количества электролитов: Пациенты, получавшие диуретики, должны наблюдаться на предмет возникновения клинических признаков электролитного дисбаланса, гиповолемии или преренальной азотемии; симптомы данных расстройств следующие: сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, возбуждение, мышечная боль или мышечные спазмы, миастения, гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота и рвота. Избыточный диурез может привести к обезвоживанию, уменьшению объема циркулирующей крови и к вероятности развития тромбоза или эмболии сосудов, особенно у пожилых пациентов. У пациентов с развившимся электролитным дисбалансом, гиповолемией или преренальной азотемией, изменения лабораторных показателей могут включать гипер- или гипонатриемию, гипер- и гипохлоремию, гипо- или гиперкалиемию, нарушения кислотнощелочного состояния и увеличение уровня мочевины крови. При возникновении любого из указанных состояний следует прекратить применение торасемида до коррекции возникшей ситуации, после чего возобновит назначение торасемида в меньшей дозе.

В контролируемых исследованиях в США и Европе торасемид назначался страдающим артериальной гипертензией пациентам в дозе 5 или 10 мг в сутки. На протяжении годичного наблюдения не было отмечено изменений средних показателей содержания калия в плазме крови. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени или болезнью почек, получавшие торасемид в вышеуказанных дозах в данных исследованиях, продемонстрировали более частое возникновение дозозависимой гипокалиемии.

Для пациентов с кардиоваскулярной патологией, особенно для тех, которые получают сердечные гликозиды, индуцированная диуретиками гипокалиемия может являться фактором риска развития аритмии. Наиболее высок риск гипокалиемии у пациентов с циррозом печени, а также у пациентов с интенсивным диурезом, неадекватным пероральным приемом электролитов и у пациентов, получающих кортикостероиды или АКТГ.

Рекомендуется проводить регулярное наблюдение за уровнем калия плазмы и других электролитов у пациентов, получающих торасемид.

Лабораторные исследования:

Калий: В исследованиях пациентов с артериальной гипертензией торасемид незначительно уменьшал сывороточный уровень калия через 12 недель после начала лечения. В сравнительных исследованиях с другими диуретиками торасемид существенно не влиял на уровень калия в плазме крови. В долгосрочных исследованиях торасемид не изменял уровень калия крови.

Кальций: Однократные дозы торасемида увеличивали почечную экскрецию кальция у здоровых пациентов, однако в исследованиях пациентов с артериальной гипертензией было отмечено незначительное увеличение сывороточного уровня кальция с четвертой по шестую неделю лечения. В долгосрочном клиническом испытании у пациентов, страдавших застойной сердечной недостаточностью, после 1 года лечения имело место среднее снижение уровня кальция крови на 0,10 мг/дл (0,02 ммоль/л). Среди 426 пациентов, получавших торасемид в среднем 11 месяцев, гипокальциемия в качестве побочного эффекта не отмечалась.

Магний: Однократные дозы торасемида увеличивали почечную экскрецию магния у здоровых пациентов, однако в исследованиях пациентов с артериальной гипертензией было отмечено незначительное увеличение плазменного уровня магния с четвертой по шестую неделю лечения. В исследованиях пациентов с хронической гипертензией через 1 год терапии среднее повышение сывороточного уровня магния составило 0,03 мг/дл (0,01 ммоль/л). Среди 426 пациентов, получавших торасемид в среднем 11 месяцев, был выявлен один случай гипомагниемии (1,3 мг/дл [0,53 ммоль/л]) в качестве побочного эффекта.

В долгосрочном клиническом исследовании с торасемидом у пациентов с застойной сердечной недостаточностью годовое изменение сывороточного уровня магния представляло собой увеличение на 0,2 мг/дл (0,08 моль/л), однако эти данные сомнительны, так как многие пациенты получали дополнительные препараты магния. В четырехнедельном исследовании без дополнительных препаратов магния, сывороточные уровни магния ниже 1,7 мг/дл (0,70 ммоль/л) отмечались с частотой 6% и 9% в группах, получавших торасемид в дозе 5 мг и 10 мг, соответственно.

Азот мочевины крови (АМК), креатинин и мочевая кислота: Торасемид вызывает слабое, дозозависимое увеличение данных параметров. У пациентов с артериальной гипертензией, получавших 10 мг торасемида в сутки в течение 6 недель, среднее увеличение азота мочевины крови составило 1,8 мг/дл (0,6 ммоль/л), сывороточного креатинина 0,05 мг/дл (4 мкмоль/л) и сывороточной мочевой кислоты 1,2 мг/дл (70 мкмоль/л). При длительном лечении отмечалось незначительное изменение этих параметров, однако они были обратимы при отмене лечения.

Были получены сообщения о симптоматической подагре у пациентов, получавших торасемид, однако ее частота была аналогично той, которые наблюдались у пациентов, получавших плацебо.

Глюкоза: Пациенты с артериальной гипертензией, получавшие 10 мг торасемида в сутки, показали среднее увеличение концентрации сывороточной глюкозы на 5,5 мг/дл (0,3 ммоль/л) через 6 недель лечения, с итоговым увеличением на 1,8 мг/дл (0,1 ммоль/л) через год. Длительные исследования пациентов с диабетом показали, что средние показатели глюкозы крови натощак не имели значительных отклонений в сравнении с исходными показателями. Сообщалось о случаях гипергликемии, однако они были редкими.

Липиды крови: В краткосрочных контролируемых исследованиях при артериальной гипертензии с суточные дозы 5, 10 и 20 мг торасемида были ассоциированы с увеличением общего холестерина крови на 4,4 и 8 мг/дл (0,10 - 0,20 нмоль/л), соответственно. Эти изменения уменьшались при проведении длительного лечения.

В тех же краткосрочных исследованиях суточные дозы 5, 10 и 20 мг торасемида были ассоциированы со средним увеличением плазменных триглицеридов на 16, 13 и 71 мг/дл (0,15 - 0,80 ммоль/л), соответственно.

В долгосрочных исследованиях торасемида с ежедневным назначением от 5 до 20 мг через год лечения не отмечалось выраженных изменений показателей липидов крови в сравнении с исходными показателями.

Другое: В долгосрочных исследованиях пациентов с артериальной гипертензией применение торасемида ассоциировалось с небольшим повышением гемоглобина, гематокрита и эритроцитов, а также лейкоцитов, тромбоцитов и сывороточной щелочной фосфатазы. Несмотря на статистическую значимость, медицинских последствий эти изменения не имели. При анализе динамики печеночных ферментов ничего значимого, за исключением щелочной фосфатазы, обнаружено не было.

Влияние торасемида на другие лекарственные средства

Торасемид назначался одновременно с бета-блокаторами, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ у пациентов с эссенциальной гипертензией. Торасемид назначался одновременно с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и органическими нитратами у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Ни одна из этих комбинаций не обнаружила новых и неожиданных неблагоприятных эффектов.

Торасемид не влияет на связывание с белками глибенкламида или варфарина, или на антикоагулянтный эффект фенпрокумона (близкий дериват кумарина), а также на фармакокинетику дигоксина или карведилола (бета-блокатор с вазодилятирующими свойствами). У здоровых добровольцев одновременное назначение торасемида было ассоциировано со значительным уменьшением клиренса спиронолактона с соответствующим увеличением области под кривой (AUC). Тем не менее, клинический опыт показывает, что ни для одного из этих препаратов не потребовалась коррекция дозы.

Влияние других лекарственных средств на торасемид:

Салицилаты: Торасемид и салицилаты конкурируют за секрецию в почечных канальцах, поэтому у пациентов, получающих высокие дозы салицилатов, могут проявиться симптомы токсичности при одновременном назначении торасемида. С другой стороны, хотя возможные взаимодействия торасемида с нестероидными противовоспалительными препаратами (включая аспирин) не изучались, известно, что одновременное назначение этих препаратов с другими петлевыми диуретиками (фуросемид) иногда приводило к нарушению функции почек.

Индометацин: Натриуретический эффект торасемида (как и у многих других диуретиков) частично подавляется сопутствующим назначением индометацина. Этот эффект продемонстрирован для торасемида в условиях диеты с ограничением натрия (50 mEq/день), но не отмечался при нормальном приеме натрия (150 mEq/день).

Циметидин и спиронолактон: Фармакокинетический профиль и диуретическая активность торасемида не изменяются под влиянием циметидина или спиронолактона.

Дигоксин: Сообщалось, что одновременное назначение дигоксина увеличивает площадь под кривой торасемида на 50%, однако корректировка дозы не требуется.

Холестирамин: Одновременное применение торасемида и холестирамина не исследовалось на людях, но в исследованиях на животных совместное назначение с холестирамином снижало всасывание перорально принимаемого торасемида. Если торасемид и холестирамин используются вместе, то их одновременное назначение не рекомендуется.

Пробенецид: Совместное назначение пробеницида уменьшает секрецию торасемида в проксимальных канальцах, тем самым снижая диуретическую активность торасемида.

Литий: Известно, что другие диуретики снижают почечный клиренс лития, создавая тем самым высокий риск токсичности, соответственно, литий и диуретик могут назначаться одновременно только по назначению врача и с максимальной предосторожностью. Одновременное назначение лития и торасемида не исследовалось.

Аминогликозиды и этакриновая кислота: Сообщалось, что другие диуретики увеличивают ототоксический потенциал аминогликозидов и этакриновой кислоты, особенно при нарушении почечной функции. Эти потенциальные взаимодействия с торасемидом не исследовались.

Беременность

Нет клинических данных касательно беременных женщин, принимавших торасемид.

Исследования на животных показывают отсутствие прямых и непрямых отрицательных эффектов на беременность, эмбриональное и фетальное развитие, роды и постнатальное развитие.

Торасемид не должен применяться во время беременности без явной необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли торасемид с человеческим молоком. Так как это характерно для многих веществ, торасемид должен назначаться кормящим женщинам с осторожностью.

Даже при применении в рекомендованной дозе торасемид может влиять на скорость реакции и способность управлять автомобилем или механизмами; этот факт в основном должен учитываться при одновременном приеме алкоголя.

Были отмечены следующие нежелательные реакции с указанной частотой: очень частые (>1/10); частые (>1/100, <1/10); нечастые (>1/1,000, <1/100); редкие (>1/10,000, <1/1,000); очень редкие (1/10,000), включая отдельные отчеты.

Нарушения питания и метаболизма:

Нечастые: Гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, полидипсия

Нарушения со стороны нервной системы:

Частые: Головокружение, головная боль, сонливость

Нечастые: Судороги нижних конечностей

Нарушения со стороны сердца:

Нечастые: Экстрасистолия, сердцебиения, тахикардия

Нарушения со стороны сосудов:

Нечастые: Покраснение лица

Респираторные жалобы, нарушения со стороны грудной клетки и средостения:

Нечастые: Носовое кровотечение

Желудочно-кишечные расстройства:

Частые: Диарея

Нечастые: Боль в животе, газообразование

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: Увеличение частоты мочеиспусканий, полиурия, никтурия

Нечастые: Непроизвольное мочеиспускание

Общие расстройства и нарушения в местах введения препарата:

Нечастые: Астения, жажда, слабость, утомляемость, гиперактивность, нервозность

Результаты лабораторных исследований:

Нечастые: Увеличение числа тромбоцитов

Следует учитывать другие побочные эффекты, описанные для торасемида немедленного высвобождения, а именно: тошнота, рвота, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гиповолемия, гипотензия, импотенция, тромбоз шунта, кожные реакции и синкопальные состояния.

Опыт передозировки торасемида у людей отсутствует, однако следует ожидать, что признаки и симптомы передозировки будут соответствовать избыточному фармакологическому эффекту препарата:дегидратация, гиповолемия, гипотензия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз и гемоконцентрация. Лечение передозировки должно состоять в возмещении жидкости и электролитов.

Нет данных о физиологических приемах (например, изменение pH мочи), которые могли бы ускорить выведение торасемида и его метаболитов. Торасемид не выводится с помощью диализа, поэтому гемодиализ не ускорит его удаление из организма.

По 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки пропиленовой и фольги алюминиевой.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладывают в картонную коробку.

3 года.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

По рецепту врача.

Производитель

Феррер Интернасьональ, С.А. / Ferrer International, S.A.

Хуан Бускала,1-9 / Joan Buscallà, l-9

08173 Сант-Кугат-дель-Валлес (Барселона) /08173 Sant Cugat del Vallѐs (Barcelona) Испания/Espaňa/Spain

Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу:

Представительство ООО “Takeda Osteuropa Holding GmbH” (Австрийская Республика) в Республике Беларусь

пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь

тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30

Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:

Республиканское унитарное предприятие

«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

пер.Товарищеский, 2а, 220037, Минск, Республика Беларарусь

e-mail: rcpl@rceth.by