Земплар: инструкция по применению

• Гипервитаминоз D.
• Гиперкальциемия.
• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Земплар в форме раствора для инъекций, как правило, вводят через катетер для гемодиализа. Если у пациента отсутствует гемодиализный катетер, препарат необходимо вводить внутривенно инъекционно медленно, на протяжении не менее 30 с, чтобы свести к минимуму боль при введении.
Взрослые
Начальная доза
Подбор начальной дозы парикальцитола. Максимальная безопасная доза, которая вводилась в клинических исследованиях, составляла 40 мкг.
Подбор начальной дозы, учитывая исходный уровень интактного паратиреоидного гормона (иПТГ). У пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии) для измерения уровня биологически активного ПТГ используют метод измерения ПТГ второго поколения (интактный ПТГ (иПТГ)). Начальную дозу рассчитывают по нижеприведённой формуле и вводят внутривенно болюсно не чаще чем через день в любое время в течение диализа:
Начальная доза (мкг) = исходный уровень иПТГ (пг/мл) /80.
Титрование дозы
В настоящее время допустимые уровни ПТГ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не должны превышать верхний предел нормы (ВПН) у пациентов без уремии больше чем в 1,5-3 раза (150-300 пг/мл для иПТГ). Для достижения необходимых физиологических уровней необходимо тщательное наблюдение за уровнем ПТГ и индивидуальное титрование (подбор) дозы.
Во время периода титрования дозы необходимо чаще контролировать уровень кальция (с коррекцией при гипоальбуминемии) и фосфора в плазме крови. При повышении скорректированного уровня кальция, стойком повышении концентрации фосфора или стойком повышении произведения скорректированного Са х Р больше чем 5,2 ммоль²/л² (65 мг²/дл²) необходимо корригировать дозу препарата или сделать перерыв в лечении до нормализации этих показателей. Для определения повышенного уровня кальция и фосфора следует использовать принятые в стране рекомендации. Потом терапию парикальцитолом необходимо возобновить в меньшей дозе. Если пациент получает препарат на основе кальция, связывающий фосфаты, целесообразно снизить его дозу, временно отменить или заменить на препарат, не содержащий кальция. При уменьшении уровней ПТГ в ответ на терапию может понадобиться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, постепенное повышение дозы препарата должно быть индивидуальным.
Если удовлетворительная реакция не наблюдается, доза Земплара может быть увеличена на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении уровня иПТГ <150 пг/мл в течение любого периода дозу препарата необходимо снизить.
Рекомендованная схема титрования дозы (коррекция дозы с интервалом 2-4 недели)

Уровень иПТГ	Доза парикальцитола
Без изменений или увеличивается	увеличить на 2-4 мкг
Снизился на < 30 %	увеличить на 2-4 мкг
Снизился на > 30 %, но < 60 %	не изменять дозу
Снизился на > 60 %	снизить на 2-4 мкг
<150 пг/мл	снизить на 2-4 мкг
В 1,5-3 раза выше ВПН (150-300 пг/мл)	не изменять дозу

Препараты для парентерального применения проверяются визуально на предмет наличия частиц и изменения цвета перед введением.
Неиспользованные остатки раствора следует уничтожить.
Пациенты пожилого возраста
В плацебо-контролированном исследовании III фазы из 40 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые получали парикальцитол, 10 пациентов было в возрасте 65 лет или старше. В отмеченном исследовании не наблюдалось никакой разницы относительно эффективности и безопасности применения препарата между пациентами 65 лет или старше и пациентами более молодого возраста.
Печёночная недостаточность.
Концентрация несвязанного парикальцитола у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью не отличается от концентрации у здоровых людей и корректировка дозы не является необходимым для этой группы пациентов. Не изучалось применение препарата пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Примерно 600 пациентов получали Земплар в клинических исследованиях 2-4 фазы. Наиболее частая побочная реакция, ассоциируемая с Земпларом, – гиперкальциемия – 4.7 % пациентов. Развитие гиперкальциемии зависит от степени чрезмерной супрессии ПТГ и может быть минимизировано за счёт тщательного титрования дозы.
Побочные реакции, которые, связаны с парикальцитолом, отображены в таблице согласно классификации по системам органов (MEDDRA System Organ Class) и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена по доступным данным).

Системы органов	Побочные реакции	Частота
Исследования	Увеличенное время кровотечения, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонения лабораторных показателей от нормы, снижения массы тела	Нечасто
Сердечные нарушения	Остановка сердца, трепетание передсердий,, аритмия	Нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия, лейкопения, лимфаденопатия	Нечасто
Неврологические расстройства	Дисгевзия, головная боль	Часто
	Кома, цереброваскулярные осложнения, транзиторная ишемическая атака, синкопе, миоклонии, головокружение, гипоэстезия, парестезия	Нечасто
Инфекции и инвазии	Пневмония, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит	Нечасто
Со стороны органов зрения	Глаукома, конъюнктивит	Нечасто
Со стороны органа слуха и равновесия	Нарушение слуха	Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Отёк лёгких, астма, диспноэ, носовое кровотечение, кашель	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, запор	Часто
	Ректальное кровотечение, колиты, понос, гастрит, диспепсия, дисфагия, боли в животе, запор, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства	Нечасто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Буллезный дерматит, аллопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз	Нечасто
	Зуд	Часто
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Артралгия, миалгия, тутоподвижность суставов, подёргивание мышц, боль в спине	Нечасто
Эндокринные нарушения	Гипопаратиреоз	Часто
	Гиперпаратиреоз	Нечасто
Нарушения метаболизма и питания	Гипокальциемия, гиперкалиемия, анорексия	Нечасто
	Гиперкальциемия, гиперфосфатемия,	Часто
Инфекции и инвазии	Сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп	Нечасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Рак молочной железы	Нечасто
Сосудистые расстройства	Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия	Нечасто
Общие расстройства и состояние места введения	Нарушение походки, отёк, периферические отеки, боли, боли в месте введения, гипертермия, боль в груди, астения, недомогание, слабость, жажда	Нечасто
Заболевания иммунной системы	Повышенная чувствительность	Нечасто
	Отёк гортани, ангионевротический отёк, крапивница	Не известно
Расстройства репродуктивной системы и молочных желёз	Эректильная дисфункция, боль в груди	Нечасто
Психические расстройства	Спутанное состояние, делирий, обезличивание, возбуждение, бессонница, нервозность	Нечасто

В настоящий момент не зарегистрировано случаев острой передозировки парикальцитолом. Острая передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию, гиперфосфатемию и чрезмерную супрессию ПТГ (см. раздел «Меры предосторожности»).
Признаки и симптомы гиперкальциемии, обусловленной интоксикацией витамином D. Ранние симптомы: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запоры, боли в мышцах, боли в костях, металлический привкус во рту. Поздние симптомы: анорексия, потеря веса, конъюнктивит, панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение либидо, повышение азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, эктопическая кальцификация, гипертония, сердечные аритмии, сонливость, смерть и психоз в редких случаях.
Парикальцитол незначительно выводится при диализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прерывание лечения парикальцитолом и включает диету со сниженным содержанием кальция, отказ от добавок, содержащих кальций, мобилизацию пациента, внимание к нарушению баланса жидкости и электролитов, оценку электрокардиографических нарушений (критично для пациентов, получающих препараты наперстянки) и гемодиализ или перитонеальный диализ против бескальциевого диализата (как предупреждение). Сывороточный уровень кальция необходимо контролировать до его нормализации.
После возвращения уровня кальция в сыворотке крови к нормальным пределам можно возобновить приём парикальцитола с низкой дозы. Если сохраняется стойкое и значительное повышение уровня кальция в сыворотке крови, следует рассмотреть другие терапевтические альтернативы, которые включают фосфаты и кортикостероиды, индуцированный диурез.
Земплар, раствор для инъекций, содержит 30% пропиленгликоля в качестве вспомогательного вещества. Сообщалось о единичных случаях угнетения центральной нервной системы, гемолиза и лактат ацидоза, которые были расценены как токсический эффект, связанный с введением пропиленгликоля в высоких дозах. Хотя такие токсические эффекты и не ожидаются при введении Земплара, поскольку пропиленгликоль выводится во время диализа, следует иметь в виду риск токсического эффекта в случае передозировки.

Отсутствуют соответствующие данные о применении парикальцитола в период беременности. Поэтому Земплар не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения для женщины превышает риск для плода.
Исследования, проведённые на животных, показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск репродуктивной токсичности у людей неизвестен.
Исследования на животных свидетельствовали о том, что парикальцитол и его метаболиты выделяются в молоко матери. Но неизвестно, выделяется ли парикальцитол у грудное молоко человека. При необходимости применения Земплара, необходимо воздержатся от грудного вскармливания.

Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Земплар у детей не установлены. Поэтому Земплар не применяют в педиатрической практике.

Острая передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию и требовать особого внимания. На начальном этапе терапии парикальцитолом необходимо тщательно контролировать уровень фосфора и кальция в сыворотке крови (например, два раза в неделю). После успешной коррекции дозы необходимо контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови не реже одного раза в месяц. Также рекомендуется контролировать уровень иПТГ в сыворотке или плазме крови каждые три месяца. Если развивается клинически значимая гиперкальциемия, дозу препарата необходимо снизить или сделать перерыв в лечении. Пациенты, находящиеся на постоянном введении парикальцитола, относятся к группе риска развития гиперкальциемии, повышения уровней кальция и фосфора и развития метастатического кальциноза. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному сосудистому кальцинозу и кальцинозу мягких тканей. Клинические проявления гиперкальциемии, обусловленной интоксикацией витамином D, а также объем необходимой помощи изложены в разделе «Передозировка». При клинических проявлениях гиперкальциемии необходимо немедленно уменьшить дозу или сделать перерыв в лечении парикальцитолом, назначить диету с низким содержанием кальция, за исключением примесей, содержащих кальций. Пациенту рекомендовано вести более подвижный образ жизни. Также следует обращать внимание на нарушение водно-электролитного баланса, патологические изменения на электрокардиограмме (особенно важно для пациентов, принимающих препараты наперстянки) и проводить гемодиализ или перитонеальный диализ на диализате, который не содержит кальция. Необходимо часто контролировать уровень кальция в плазме крови, пока не будет уверенности, что эти показатели нормализовались.
Фосфаты или препараты, содержащие витамин D, не принимают одновременно с парикальцитолом.
Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При снижении уровня ПТГ ниже нормы может развиться адинамичная болезнь костей.
Земплар, раствор для инъекций, содержит 20 % (об.) спирта. С осторожностью применять у пациентов страдающих алкоголизмом и эпилепсией. Учитывая отсутствие опыта применения у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью ( степень В и С по шкале Child-Paug), необходимо с осторожность назначать парикальцитол данной категории пациентов.
Пациенты пожилого возраста
В плацебо-контролированном исследовании III фазы из 40 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые получали парикальцитол, 10 пациентов было в возрасте 65 лет или старше. В отмеченном исследовании не наблюдалось никакой разницы относительно эффективности и безопасности применения препарата между пациентами 65 лет или старше и пациентами более молодого возраста.
Лабораторные исследования
Необходимо чаще проводить лабораторные исследования на протяжении периода корректирования дозы и перед установлением дозы. После установления дозы необходимо контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови, по меньшей мере 1 раз в месяц. Уровень ПТГ в плазме или сыворотке крови рекомендовано контролировать 1 раз в 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние Земплара на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не изучалась.
Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, так как после введения парикальцитола возможно появление головокружения.

Согласно данным исследований in vitro парикальцитол не ингибирует выделение препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A (исследование проводилось при концентрациях парикальцитола до 50 нМ (21 нг/мл), что приблизительно в 20 раз выше, чем наивысшая протестированная доза), и не повышает выделения препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A (при концентрациях парикальцитола до 50 нМ наблюдалось повышение индукции меньше чем в 2 раза, тогда как положительным считается повышение индукции в 6-19 раз).
Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А. Также см. раздел «Меры предосторожности».
Одновременно с парикальцитолом не следует принимать препараты фосфора или медикаменты, которые содержат витамин D, поскольку существует повышенный риск развития гиперкальциеми и произведения Са х Р.
Одновременный приём препаратов, содержащие кальций в высоких дозах, или тиазидных диуретиков с парикальцитолом может повышать риск развития кальциноза.
Не следует принимать препараты, содержащие магний (например антацидиы), одновременно с препаратами витамина D из-за риска развития гипермагнезиемии.
Одновременно препаратами, содержащими витамин D, не следует постоянно принимать препараты, содержащие алюминий (например, антациды, препараты которые связывают фосфор) из-за риска повышения уровня алюминия в крови и возможность токсического влияния алюминия на кости.
Дигиталисная токсичность усиливается гиперкальциемией независимо от ее происхождения, потому необходимо с осторожностью назначать одновременно с парикальцитолом.
Взаимодействие парикальцитола в форме раствора для инъекций с другими лекарственными средствами специально не исследовалось.
Кетоконазол, как известно, является неспецифическим ингибитором некоторых ферментов цитохрома Р450. Данные, полученные in vivo и in vitro позволяют предположить, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А. см. раздел «Меры предосторожности». Результаты исследования у здоровых добровольцев показали, что в условиях приема кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 5 дней AUC_0-∞ парикальцитола, принимаемого в форме капсул увеличивалась примерно в два раза, а средний период полувыведения парикальцитола в присутствии кетоконазола составлял 17 ч по сравнению с 9,8 ч при монотерапии.

Фармакодинамика
Механизм действия
Парикальцитол – это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола) с изменениями в боковой цепи (D2) и кольце А (19-nor). В отличие от кальцитриола, парикальцитол является селективным активатором рецепторов витамина D (ВДР).
Парикальцитол селективно активирует ВДР в паращитовидных железах, не увеличивая число ВДР в кишечнике, и менее активен в стимуляции костной резорбции.
Парикальцитол также активирует кальций-чувствительные рецепторы (СаЧР) в паращитовидных железах.
Как следствие, парикальцитол снижает уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) путём ингибирования пролиферации паращитовидной железы и уменьшения синтеза и секреции ПТГ, с минимальным воздействием на уровни кальция и фосфора, а также может напрямую воздействовать на костную ткань для поддержания её объёма и улучшения минерализации.
Путём коррекции уровня ПТГ, нормализации кальциево-фосфорного обмена, парикальцитол способствует профилактике и лечению расстройств костного метаболизма, связанных с хроническим заболеванием почек.
Детская популяция
Эффективность и безопасность Земплара в педиатрической популяции оценивалась в 12-недельном, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 29 детей в возрасте от 5 лет до 19 лет с терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе.
Шесть самых младших пациентов, которые получали в исследовании лечение препаратом Земплар, были в возрасте от 5 до 12 лет.
Начальная доза Земплара была 0,04мкг/кг 3 раза в неделю при исходном иПТГ менее 500 пг/мл или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю при исходном уровне иПТГ более или равным 500 пг/мл соответственно.
Доза Земплара была скорректирована с шагом 0,04 мкг/кг исходя из уровня сывороточного иПТГ и соотношения Са х Р. Исследование завершили 67 % пациентов, в группе Землара и 14 % пациентов в группе плацебо.
У 60% пациентов в группе Земплара было зафиксировано 2 последовательных снижения уровня иПТГ на 30%, по сравнению с исходным, в сравнении с 21% в группе плацебо. 71% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за чрезмерного повышения в уровнях иПТГ. Гиперкальциемия не наблюдалась ни в одной из групп. Отсутствуют данные по пациентам в возрасте до 5 лет.
Фармакокинетика
Распределение
Фармакокинетика парикальцитола изучалась у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХГТН) на гемодиализе. Парикальцитол вводился в виде болюсной внутривенной инъекции.
В течение двух часов после введения дозы от 0,04 до 0,24 мкг/кг, концентрация парикальцитола быстро уменьшалась; затем концентрация парикальцитола снижалась логарифмически линейно со средним периодом полувыведения около 15 часов. При многократном введении не наблюдалось накопления парикальцитола.
Связывание белков плазмы in vitro было экстенсивным (> 99,9%) и не насыщаемым в диапазоне концентраций от 1 до 100 нг/ мл.
Метаболизм
Несколько неизвестных метаболитов были обнаружены в моче и кале, без определения парикальцитола в моче. Эти метаболиты не были охарактеризованы и не были идентифицированы. Вместе эти метаболиты составляли 51% радиоактивности в моче и 59% фекальной радиоактивности.

Фармакокинетическая характеристика парикальцитола у пациентов с ХПН (в дозе 0,24 мкг/кг)
Параметр	Номер	Значение (среднее ± стандартное отклонение)
Сmax (после 5 мин от болюсного введения)	6	1850±664 (пг/мл)
AUC0-∞	5	27382 ±8230 (пг*ч/мл)
CL	5	0.72 ±0.24 (л/ч)
Vss	5	6 ±2 (л)

Выведение
Исследование было проведено у здоровых субъектов путём введения внутривенно однократной болюсной дозы 0,16 мкг/кг 3Н-парикальцитола (n=4), при этом радиоактивность плазмы связывалась с исходной субстанцией. Парикальцитол, главным образом, выводился путём гепатобилиарной экскреции, т.к. 74% радиоактивной дозы было обнаружено в фекалиях и только 16% в моче.
Особые группы пациентов
Пол, раса и возраст.
Во время исследований не было обнаружено каких-либо фармакокинетических отличий у взрослых пациентов различного возраста, пола и расы.
Печёночная недостаточность
Несвязанные концентрации парикальцитола были аналогичными у больных с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью, а также у здоровых добровольцев. Нет необходимости в корректировке дозы у данной популяции пациентов. Отсутствует опыт применения парикальцитола у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Прозрачный бесцветный раствор без признаков помутнения и свободный от видимых частиц.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения. Неиспользованный остаток препарата во флаконе следует утилизировать.

По 5 флаконов, содержащих 1 мл раствора, в картонном или пластиковом вкладыше, с инструкцией по медицинскому применению, упакованных в картонную коробку.

По рецепту.

Производитель
Выпуск серии:
Эббви С.р.л., С.Р. 148 Понтина КМ 52, СНС-Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа),
04011 Априлиа (ЛТ), Италия
AbbVie S.r.l., S.R. 148 Pontina KM 52, SNC-Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia), 04011 Aprilia (LT), Italy.

Владелец регистрационного удостоверения
Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцарская Конфедерация
Нейхофштрассе 23, 6341 Баар, Швейцария
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH (Switzerland)
Neuhofstrasse 23 CH-6341 Baar, Switzerland.