Синагис порошок : инструкция по применению

Основные свойства лекарственной формы

порошок лиофилизированный - однородная лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета (в виде непрессованной сухой таблетки) без посторонних примесей;

приготовленный раствор - прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, практически свободный от видимых частиц;

растворитель (вода для инъекций) - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Состав

действующее вещество: 1 флакон с маркировкой Синагис 50 мг содержит паливизумаб в количестве, обеспечивающем при растворении дозу 50 мг в 0,5 мл;

1 флакон с маркировкой Синагис 100 мг содержит паливизумаб в количестве, обеспечивающем при растворении дозу 100 мг в 1 мл;

вспомогательные вещества: гистидин, глицин, маннит.

1 ампула с растворителем содержит 1 мл воды для инъекций.

J06B В16. Иммуноглобулины.

Иммунологические и биологические свойства

Фармакодинамика.

Синагис (Паливизумаб) - гуманизированью IgG1k моноклональные антитела к антигенной детерминанте (эпитопу) в А антигенном локусе гибридного белка респираторносинцитиального вируса (РСВ). Паливизумаб состоит из аминокислотных последовательностей человека (95 %) и мыши (5 %), имеет сильную нейтрализующую и гибридно-ингибирующую активность против РСВ подтипов А и В.

Паливизумаб при концентрации 30 мкг/мл в сыворотке крови приводит к снижению репликации РСВ легочной ткани на 99 %.

Фармакокинетика.

В исследованиях на здоровых взрослых волонтерах паливизумаб обнаружил фармакокинетический профиль, подобный антителам IgG1 человека относительно объема распределения (в среднем 57 мл/кг) и периода полувыведения (в среднем 18 дней). В исследованиях по профилактике РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией средний период полувыведения паливизумаба составлял 20 дней, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/мл после первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций.

У детей, которым вводили паливизумаб в течение второго сезона, средняя концентрация препарата в сыворотке крови после первого и четвертого введения составляла от 60 до 90 мкг/мл, соответственно.

У детей в возрасте 24 месяца или меньше с гемодинамически значимыми врождёнными пороками сердца, которые получали паливизумаб и которым проводили сердечно-легочное шунтирование на открытом сердце, средняя концентрация паливизумаба в сыворотке крови составляла приблизительно 100 мкг/мл перед шунтированием и снижалась до 40 мкг/мл после него.

Проспективное открытое исследование (фаза II) для оценки фармакокинетических и иммуногенных свойств и безопасности после введения 7 доз паливизумаба в течение одного сезона РСВ свидетельствует о том, что соответствующий средний уровень паливизумаба был достигнут у всех 18 детей, включенных в исследование.

Микробиология.

Противовирусная активность (исследования in vitro).

Противовирусная активность паливизумаба оценивалась методом микронейтрализации, в котором возрастающие концентрации антител были инкубированы с РСВ перед добавлением эпителиальных клеток человека НЕр-2. После инкубации в течение 4-5 суток РСВ-антиген измерялся методом иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA). Титр нейтрализации (50% эффективной концентрации [ЕС50]) выражается концентрацией антител, необходимой для снижения частоты выявления РСВ-антигена на 50 %, в сравнении с нелечеными инфицированными клетками. Паливизумаб демонстрирует среднее значение ЕС50 0,65 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,75 [0,53] мкг/мл; n = 69, диапазон 0,07-2,89 мкг/мл) и 0,28 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,35 [0,23] мкг/мл; n = 35, диапазон 0,03-0,88 мкг/мл) против клинических РСВ А и РСВ В изолятов соответственно. Большинство исследованных клинических изолятов (n = 96) были отобраны у пациентов из США, остальные из Японии (n = 1), Австралии (n = 5) и Израиля (n = 2). Указанные изоляты кодируют наиболее распространенную РСВ F последовательность среди полиморфизмов, выявленных во всем мире.

Резистентность.

Паливизумаб связывается с высококонсервативным участком на внеклеточном домене зрелого РСВ F белка, который называется антигенной детерминантой II или А, и включает аминокислотные остатки от 262 до 275. У всех РСВ-мутантов, резистентных к паливизумабу, имела место замена аминокислот на этом участке F белка. Отсутствует информация о полиморфных или неполиморфных вариациях последовательностей за пределами антигенной детерминанты А РСВ F белка, которые бы относились к РСВ, резистентному к нейтрализации паливизумабом. Как минимум, одно из замещений, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, N262D, K272E/Q или S275F/L было идентифицировано в 8 из 126 клинических РСВ-изолятов у пациентов, у которых иммунопрофилактика оказалась неэффективной. Таким образом, общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 6,3 %. Обзор полученных клинических данных не выявил связи между последовательностью изменений в антигенной детерминанте А и степенью тяжести РСВ-инфекции у детей, которые получали иммунопрофилактику паливизумабом и у которых развилась РСВ-инфекция нижних отделов дыхательных путей. Анализ 254 клинических изолятов, отобранных у пациентов, которым ранее не проводилась иммунопрофилактика паливизумабом, выявил замещения, ассоциированные с резистентностью к паливизумабу в двух изолятах (один с N262D и один с S275F), таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 0,79 %.

Для профилактики серьезного заболевания нижних дыхательных путей, вызванного респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском развития РСВ-заболевания:

Рекомендованная доза паливизумаба составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в месяц в течение периода, ожидаемого для распространения РСВ в популяции. Первую дозу следует вводить до предполагаемого сезона РСВ-инфекции, а последующие - ежемесячно в течение всего сезона. В регионах с умеренным климатом РСВ-сезон обычно начинается в осенние месяцы и длится в течение весенних месяцев (но были сообщения о случаях РСВ и летом). Для снижения риска реинфекции рекомендуется, чтобы дети, применяющие паливизумаб, и которые были инфицированы РСВ, продолжали получать ежемесячные дозы препарата в течение сезона РСВ. Был получен клинический опыт, включая основные исследования III фазы, о применении 5 инъекций паливизумаба в течение 1 сезона. Данные о применении более 5 инъекций паливизумаба ограничены.

Эффективность препарата Синагис в дозе менее чем 15 мг/кг или применение реже, чем 1 раз в месяц в течение одного РСВ-сезона не установлена.

Способ введения

Паливизумаб вводится только внутримышечно, преимущественно в передне-боковую часть бедра. Обычно препарат не вводят в ягодичную мышцу из-за риска травмирования седалищного нерва. Инъекцию выполняют с использованием стандартной асептической техники. Месячная доза (мл) = масса пациента (кг) × 0,15. Если объем инъекции превышает 1 мл, препарат вводят отдельными дозами.

Приготовление раствора

Обратите внимание: после разведения в соответствии с ниже приведенной техникой приготовления раствора, флаконы по 50 мг и по 100 мг содержат избыток для обеспечения полноты набирания дозы 50 мг и 100 мг соответственно.

МЕДЛЕННО добавить растворитель (стерильная вода для инъекций), который находится в упаковке, в количестве 0,6 мл к флакону с маркировкой Синагис 50 мг или 1,0 мл к флакону с маркировкой Синагис 100 мг. Добавлять воду следует вдоль внутренней стенки флакона для предотвращения образования пены. Осторожно в течение 30 с. поворачивать флакон до растворения порошка для предотвращения образования пены. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ ФЛАКОН. Раствор паливизумаба следует оставить при комнатной температуре минимум на 20 минут для того, чтобы раствор стал прозрачным. Раствор паливизумаба не содержит консервантов, и его необходимо использовать в течение 3 ч после приготовления. Неиспользованные остатки дальнейшему применению не подлежат.

При растворении согласно рекомендациям конечная концентрация составляв 100 мг/мл.

Побочные реакции, о которых сообщалось в течение клинических исследований

Побочные реакции, имеющие хотя бы предполагаемую причинную связь с паливизумабом, и о которых сообщалось в течение клинических исследований у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией, а также у детей с врожденными пороками сердца, классифицированы по органам и системам организма, по частоте возникновения (≥ 1/10 - очень часто, от ≥ 1/100 до < 1/10 - часто; от ≥ 1/1000 до < 1/100 - нечасто, от ≥ 1/10000 до < 1/1000 - редко).

Побочные реакции, о которых сообщалось в течение исследований по профилактике РСВ-инфекции у детей, были аналогичными в группе плацебо и в группе паливизумаба. Большинство реакций были транзиторными от легкой до умеренно выраженной степени тяжести.

Исследование IMpact-RSV

В исследовании по профилактике РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по органам и системам, а также в подгруппах детей, распределенных по возрасту, гестационному сроку, полу, стране, расовой/ этнической принадлежности или квартильной концентрации паливизумаба в сыворотке крови. Профиль безопасности достоверно не отличался у детей без активной РСВ-инфекции и у тех, кто был госпитализирован по причине РСВ-инфекции. Случаи полного прекращения введения паливизумаба, обусловленные возникновением побочных реакций, были редкими (0,2 %). Уровень смертности был аналогичным в группе плацебо и в группе паливизумаба и не имел причинной' связи с препаратом.

Профиль побочных реакций в исследовании по профилактике РСВ у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией (исследование IMpact-RSV):

часто - нервозность, реакция в месте инъекции, повышение температуры тела;

нечасто: ринит, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция, кашель, стридор, сыпь, диарея, тошнота, боль в месте инъекции, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), изменение функциональных проб печени.

В исследовании по профилактики РСВ у детей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца побочные реакции (в том числе серьезные), которые возникали, были аналогичными в группе плацебо и группе паливизумаба. Значительных отличий в показателях заболеваемости и уровне смертности не наблюдалось.

Исследование CHD

В исследовании по профилактике РСВ у детей с врожденными пороками сердца (CHD study) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по органам и системам организма или подгруппах детей, распределенных по типам порока сердца (цианотический, в сравнении с ацианотическим). Частота серьезных побочных реакций была значительно ниже в группе паливизумаба в сравнении с группой плацебо. Сообщения о серьезных побочных реакциях, связанных с применением паливизумаба, отсутствовали. Частота плановых, преждевременных и неотложных кардиохирургических вмешательств была аналогичной между группами. В группе плацебо было зафиксировано 2 смертельных случая, ассоциированных с РСВ инфекцией, и 4 случая в группе плацебо, которые не имели связи с применением препарата.

Профиль побочных реакций в исследовании по профилактике РСВ у детей с врожденным пороками сердца (CHD исследование):

часто - реакция в месте инъекции, повышении температуры тела;

нечасто - гастроэнтерит, ринит, инфекция верхних дыхательных путей, нервозность, гиперкинезия, сонливость, геморрагия, запор, диарея, тошнота, экзема, сыпь, астения.

Исследование длительного применения

В этом исследовании не сообщалось о побочных реакциях, связанных с паливизумабом, и не было зафиксировано случаев смерти.

Иммуногенность

В исследовании у детей с бронхолегочной дисплазией (IMpaсt-RSV) частота появления антител к паливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группе плацебо и 0,7 % - в группе паливизумаба. Среди детей, получавших паливизумаб в течение второго сезона, у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторная реактивность с низким титром, не сопровождавшаяся побочными реакциями или изменениями концентраций паливизумаба в сыворотке крови. В исследовании у детей с врожденными пороками сердца (CHD) иммуногенность не оценивали.

Наличие антител к паливизумабу оценивались в четырех дополнительных исследованиях у 4337 детей, получавших данный препарат (рожденных с гестационным сроком ≤ 35 недель и в возрасте ≤ 6 месяцев, или в возрасте < 24 месяца с бронхолегочной дисплазией или с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца). Антитела к паливизумабу наблюдались у 0-1,5 % детей на разных этапах исследования. Связь между наличием антител и побочными реакциями отсутствовала. Таким образом, иммунологический ответ на препарат не имел клинического значения.

В исследовании по длительному применению у 1 ребенка после второго введения паливизумаба наблюдали появление антител к паливизумабу, титр которых снизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой доз.

Постмаркетинговый опыт

При применении паливизумаба сообщалось о следующих побочных реакциях: анафилаксия, анафилактический шок (в некоторых случаях со смертельным исходом), тромбоцитопения, конвульсии, крапивница, апноэ.

Поскольку про эти реакции сообщалось добровольно, размер популяции был неизвестным, не всегда возможно достоверно определить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с применением паливизумаба (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения паливизумаба у 20 000 детей (из них 1250 детей получили 6 инъекций, 183 ребенка - 7 инъекций и 27 детей - 8 или 9 инъекций) показал, что побочные реакции, которые наблюдались у пациентов после 6-ой или большей дозы, были одинаковы по характеру и частоте, как и после первых 5 доз.

Повышенная чувствительность к активной субстанции, какому-либо вспомогательному веществу или к другим гуманизированным моноклональным антителам.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности

После введения паливизумаба отмечали аллергические реакции, в т.ч. очень редкие случаи развития анафилаксии и анафилактического шока, в некоторых случаях со смертельным исходом (см. побочные реакции/ опыт постмаркетингового применения). Необходимые медикаменты для экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленного применения. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, терапию паливизумабом следует прекратить. При развитии менее выраженных проявлений реакций гиперчувствительности следует быть осторожными при последующем применении паливизумаба.

Общие предостережения

Как и при проведении какой-либо внутримышечной инъекции, паливизумаб следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или каким-либо нарушением свертываемости крови.

Флакон для одноразового применения с паливизумабом не содержит консервантов. В течение 3 часов после разведения препарата необходимо ввести инъекцию.

Острая инфекция средней и тяжелой степени тяжести или лихорадка могут требовать отсрочки введения паливизумаба, если только, по мнению врача, отсрочка введения паливизумаба не повлечет за собой большего риска. Слабая лихорадка, такая как при инфекции верхних дыхательных путей легкой степени тяжести, обычно не является причиной для откладывания введения паливизумаба.

Беременность

Соответствующих исследований не проводилось. Не известно может ли паливизумаб нанести вред плоду при применении его у беременных.

В клинических исследованиях применение паливизумаба в дозе выше 15 мг/кг не приводило к появлению каких-либо медицинских последствий. Эти дозы составили 20,25 мг/кг, 21,1 мг/кг и 22,27 мг/кг (у троих детей соответственно).

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о передозировках вплоть до 85 мг/кг и в некоторых случаях побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, не отличались от тех, что наблюдались после применения паливизумаба в дозе 15 мг/кг.

В случае передозировки рекомендовано наблюдение за пациентом на предмет выявления каких- либо признаков и симптомов побочных реакций, а при их появлении - немедленное проведение симптоматической терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводились, и до настоящего времени такие взаимодействия не описаны. В клиническом исследовании у детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) количество детей в группе плацебо и группе паливизумаба, которые получали плановые профилактические прививки, вакцинацию против гриппа, бронходилятаторы или кортикостероиды, была одинаковой, и у них не наблюдалось увеличение количества побочных реакций.

Поскольку моноклональные антитела являются специфичными к РСВ, влияния паливизумаба на поствакцинальный иммунитет не ожидается, в том числе после применения живых вирусных вакцин.

Взаимодействие и влияние на результаты лабораторных тестов.

Паливизумаб может влиять на результаты иммунологических диагностических РСВ-тестов, например, некоторых тестов, основанных на выявлении антигена. Кроме того, паливизумаб подавляет репликацию вируса в культуре клеток, таким образом, может также влиять на результаты тестов с использованием вирусных культур. Паливизумаб не влияет на результаты тестов с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой. Влияние на результаты лабораторных тестов может привести к ошибочно-негативным результатам диагностики РСВ. Таким образом, результаты диагностических тестов необходимо интерпретировать с учетом клинических данных.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

3 года.

По рецепту.

Порошок лиофилизированный с маркировкой Синагис 50 мг или 100 мг в стеклянном флаконе для одноразового применения № 1 в комплекте с растворителем по 1 мл в стеклянной ампуле № 1, упакованные в картонную коробку.

Производители

Для порошка лиофилизированного

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.

Биркендорфер Штрассе 65, Д-88397 Биберах ан дер Рисе, Германия.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Birkendorfer Strape 65, D-88397 Biberach an der Riss, Germany.

Для растворителя

Хоспира С.П.А., Италия.

Виа Фоззе Ардеатинэ 2, 20060 Лискатэ, (MI) Италия.

Hospira S.P.A., Italy.

Via Fosse Ardeatine 2, 20060 Liscate, (MI) Italy.

Выпуск серии

Эббви С.р.л., Италия.

С.Р. 148 Понтина КМ 52 СНК, 04011 Камповерде ди Априлиа (ЛТ), Италия.

Abb Vie S.r.l.

S.R. 148 Pontina km 52 SNC, 04011 Campoverde di Aprilia.