Состав
1 мл раствора для инъекций и инфузий содержит 50 мг идаруцизумаба.
1 флакон содержит идаруцизумаба в 50 мл.
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная (Е260), полисорбат 20 (Е432), натрия ацетат тригидрат (Е262), сорбитол (Е420), вода для инъекций.
Описание
Прозрачный, слегка мутный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие лекарственные средства. Антидоты.
Код АТХ: V03AB37.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Идаруцизумаб является специфическим агентом обратного действия для дабигатрана. Он является фрагментом гуманизированного моноклонального антитела (Fab), обладающим высоким аффинитетом к дабигатрану, приблизительно в 300 раз сильнее, чем аффинитет дабигатрана к тромбину. Комплекс идаруцизумаб-дабигатран характеризуется быстрой скоростью связывания и крайне медленной скоростью диссоциации, что приводит к образованию очень стабильного комплекса. Идаруцизумаб сильно и специфически связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.
Клиническая эффективность и безопасность
Было проведено три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования I фазы, включавших 283 исследуемых (224 исследуемых, получавших идаруцизумаб), с целью оценки безопасности, эффективности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики терапии идаруцизумабом без или с предварительным применением дабигатрана этексилата. Исследуемая популяция состояла из здоровых добровольцев и исследуемых, соответствующих специфическим характеристикам, включающим возраст, массу тела, расу, пол и нарушение функции почек. В этих исследованиях дозы идаруцизумаба колебались от 20 мг до , а время инфузии варьировалось от 5 минут до 1 часа.
Типичные значения параметров фармакокинетики и фармакодинамики установлены на основе результатов здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получавших идаруцизумаба.
Было проведено одно проспективное открытое нерандомизированное неконтролируемое исследование (RE-VERSE AD) с целью изучения лечения взрослых пациентов, принимающих дабигатран, с жизнеугрожающим или неконтролируемым кровотечением (Группа А), или нуждающихся в экстренном хирургическом вмешательстве или процедурах (Группа В). Первичной конечной точкой являлся максимальный процент купирования антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение 4 часов после введения идаруцизумаба, основывающийся на определении в центральной лаборатории показателей разбавленного тромбинового времени (рТВ) или экаринового времени свертывания (ЭВС). Ключевой вторичной конечной точкой являлось восстановление гемостаза. Результаты исследования RE-VERSE AD включили данные 503 пациентов: 301 пациента с серьезным кровотечением (Группа А) и 202 пациентов, которым потребовалось экстренное хирургическое вмешательство/процедура (Группа В). Примерно половину пациентов в каждой группе составляли мужчины. Средний возраст составил 78 лет, среднее значение клиренса креатинина составило 52,6 мл/мин. 61,5% пациентов в Группе А и 62,4% пациентов в Группе В принимали дабигатран в дозе 110 мг два раза в день.
Обратное действие оценивалось только у пациентов с увеличенным временем свертывания крови до введения идаруцизумаба. Большинство пациентов в Группах А и В достигли полного купирования антикоагулянтного эффекта дабигатрана (разбавленное тромбиновое время (рТВ): у 98,7%; экариновое время свертывания (ЭВС): у 82,2%; активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): у 92,5% оцениваемых пациентов соответственно) в первые 4 часа после введения идаруцизумаба. Эффекты купирования были очевидны сразу же после введения.
Восстановление гемостаза было достигнуто у 80,3% обследованных пациентов, у которых зарегистрировано серьезное кровотечение, и у 93,4% пациентов, нуждавшихся в экстренном вмешательстве.
Из 503 пациентов умер 101; каждая из этих смертей может быть результатом либо осложнения индексного события, либо сопутствующей патологии. О случаях тромбоза сообщалось у 34 пациентов (23 пациента из 34 на момент тромбоза не получали антитромботическую терапию), и в каждом из этих случаев тромбоз может быть связан с основным заболеванием пациента. Сообщалось о невыраженных симптомах потенциальной гиперчувствительности (гипертермия, бронхоспазм, гипервентиляция, сыпь или зуд). Причинная связь с приемом идаруцизумаба не может быть установлена.
Фармакодинамические эффекты
Фармакодинамика идаруцизумаба после терапии дабигатрана этексилатом изучалась у 141 добровольца в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших идаруцизумаб в дозе в виде внутривенной инфузии. Средний пик экспозиции дабигатрана у исследованных здоровых добровольцев находился в диапазоне, соответствующем введению 150 мг дабигатрана этексилата два раза в день.
Влияние идаруцизумаба на экспозицию и антикоагулянтную активность дабигатрана
Сразу после введения идаруцизумаба концентрация несвязанного дабигатрана в плазме сократилась более чем на 99%, что привело к уровням, не проявляющим какую-либо антикоагулянтную активность.
У большинства пациентов наблюдалось устойчивое снижение концентрации дабигатрана в плазме в течение 12 часов (>90%). У части пациентов наблюдалось повторное повышение уровня несвязанного дабигатрана в плазме и сопутствующее увеличение показателей теста свертываемости, в результате, возможно, перераспределения дабигатрана с периферии. Это произошло в промежутке 1-24 часа после введения идаруцизумаба, преимущественно через 12 и более часов.
Дабигатран продлевает время свертывания маркеров коагуляции, таких как разбавленное тромбиновое время (рТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и экариновое время свертывания (ЭВС), которые позволяют приблизительно оценить интенсивность антикоагулянтного действия. Определение после введения идаруцизумаба показателей, укладывающихся в диапазон нормы, свидетельствует об отсутствии антикоагулянтного эффекта у пациента. Определение показателей, находящихся выше границы нормы, может свидетельствовать о наличии остаточного активного дабигатрана или других клинических состояниях, например, наличии других лекарственных средств или трансфузионной коагулопатии. Указанные выше показатели использовались для оценки антикоагулянтной активности дабигатрана. Полное и устойчивое снижение повышенного времени свертывания, вызванного приемом дабигатрана, наблюдалось сразу после инфузии идаруцизумаба и длилось в течение всего периода наблюдения не менее 24 часов.
Параметры генерации тромбина
Дабигатран оказывает выраженное влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ). Лечение идаруцизумабом нормализует как соотношение латентного времени тромбина, так и соотношение пикового времени к исходному уровню, что определялось в течение 0,5-12 часов после окончания инфузии идаруцизумаба. При введении идаруцизумаба в виде монотерапии прокоагулянтного эффекта, отражаемого ЭПТ, не выявлено. Это свидетельствует об отсутствии у идаруцизумаба протромбинового эффекта.
Возобновление приема дабигатрана этексилата
Через 24 часа после инфузии идаруцизумаба возобновление приема дабигатрана этексилата вызвало ожидаемую антикоагулянтную активность.
Иммуногенность
Было проведено исследование образцов сыворотки крови, полученной от 283 исследуемых в исследованиях I фазы (224 добровольцам из которых вводился идаруцизумаб) и 501 пациента, на наличие антител к идаруцизумабу до и после лечения. Ранее существовавшие антитела к идаруцизумабу с перекрестной реактивностью были обнаружены приблизительно у 12% (33/283) субъектов исследований I фазы и у 3,8% (19/501) пациентов. Влияние на фармакокинетику и эффективность идаруцизумаба, а также реакции гиперчувствительности не выявлены.
Низкие титры возможно устойчивых антител к идаруцизумабу на фоне лечения наблюдались у 4% (10/224) исследуемых в исследованиях I фазы и у 1,6% (8/501) пациентов, что свидетельствует о низком иммуногенном потенциале идаруцизумаба. В подгруппе из 6 исследуемых в исследованиях I фазы, идаруцизумаб был введен повторно через два месяца после первого введения. До второго введения антитела к идаруцизумабу у данных исследуемых не обнаруживались. После повторного введения антитела к идаруцизумабу, вызванные лечением, обнаружены у одного исследуемого. Идаруцизумаб вводился повторно девяти пациентам. Всем девяти пациентам вторая доза идаруцизумаба вводилась в течение 6 дней после введения первой дозы. Ни у одного пациента после повторного введения идаруцизумаба антитела к идаруцизумабу выявлены не были.
Фармакокинетика
Фармакокинетика идаруцизумаба изучалась у 224 исследуемых в ходе исследований I фазы, из которых представлены данные репрезентативной выборки из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, принимавших препарат в дозе 5 г в виде внутривенной инфузии.
Распределение
Для идаруцизумаба характерна многофазная кинетика с ограниченным внесосудистым распределением. После внутривенного введения 5 г препарата средний геометрический объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (gCV) 24,8%).
Биотрансформация
Описано несколько путей, способствующих метаболизму антител. Все эти пути включают биодеградацию антитела до более мелких молекул, т.е. небольших пептидов или аминокислот, которые затем реабсорбируются и включаются в общий синтез белка.
Выведение
Идаруцизумаб быстро выводится с общим клиренсом 47,0 мл/мин. (gCV 18,4%), начальный период полураспада - 47 минут (gCV 11,4%), конечный период полураспада -10,3 часа (gCV 18,9%). После внутривенного введения 5 г идаруцизумаба 32,1% (gCV 60,0%) дозы обнаружено в моче в течение 6 часов, и менее 1% - в последующие 18 часов. Предполагается, что оставшаяся часть дозы выводится посредством катаболизма белков, преимущественно, в почках. После лечения идаруцизумабом зарегистрирована протеинурия. Преходящая протеинурия является физиологической реакцией в виде обильного выделения белка почками после болюсного/кратковременного применения 5 г идаруцизумаба внутривенно. Преходящая протеинурия обычно достигала пика приблизительно через 4 часа после введения идаруцизумаба и приходила в норму в течение 12-24 часов. В единичных случаях преходящая протеинурия сохранялась в течение более 24 часов.
Пациенты с нарушением функции почек
В исследованиях I фазы Праксбайнд изучался у исследуемых с клиренсом креатинина в диапазоне от 44 до 213 мл/мин. Добровольцы с клиренсом креатинина ниже 44 мл/мин. не принимали участие в исследованиях I фазы. В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс, по сравнению со здоровыми добровольцами, уменьшался, что приводило к повышению экспозиции идаруцизумаба.
На основании фармакокинетических данных, полученных от 347 пациентов с различной степенью нарушения функции почек (средний клиренс креатинина (КК) 21-99 мл/мин.) установлено, что средняя экспозиция идаруцизумаба (AUC0-24ч) увеличивается у пациентов с легким нарушением функции почек на 38% (КК 50 - <80 мл/мин.), на 90% с умеренным нарушением функции почек (КК 30-<50 мл/мин.) и на 146% с тяжелым нарушением функции почек (КК 0-<30 мл/мин.).
Поскольку дабигатран также выводится из организма преимущественно почками, экспозиция дабигатрана при ухудшении функции почек также увеличивается.
Основываясь на вышеописанных данных и степени купирования антикоагулянтного эффекта дабигатрана, нарушение функции почек не влияет на эффективность идаруцизумаба.
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние нарушений функции печени, которые определялись с помощью повышенных функциональных проб печени, на фармакокинетику идаруцизумаба не наблюдалось.
Идаруцизумаб изучался у 58 пациентов с нарушениями функции печени различной степени. По сравнению с 272 пациентами без нарушений функции печени средняя AUC идаруцизумаба изменялась на -6%, 37% и 10% у пациентов с повышенными АСТ/АПТ в 1-<2х раза верхней границы нормы (N =34), в 2-<Зх раза верхней границы нормы (N =3) и >3х раз верхней границы нормы (N =21) соответственно. На основании данных фармакокинетики, полученных у 12 пациентов с заболеванием печени, AUC идаруцизумаба увеличивалась на 10% по сравнению с пациентами, не имеющих заболевание печени.
Пожилые люди/пол/раса
Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.
Показания к применению
Праксбайнд является специфическим агентом обратного действия для дабигатрана, назначается взрослым пациентам, принимавшим Прадакса (дабигатрана этексилат), с целью быстрого прекращения его антикоагулянтного действия при:
неотложном хирургическом вмешательстве/экстренных процедурах жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении.Способ применения и дозировка
Применяется только в стационаре.
Дозировка
Рекомендуемая доза Праксбайнда составляет 5 г (2 × 2,5 г/50 мл).
В течение 24 часов после введения идаруцизумаба в подгруппе пациентов наблюдали повторное повышение плазменных концентраций несвязанного дабигатрана и сопутствующее удлинение показателей теста свертывания крови.
Повторное введение Праксбайнда в дозе 5 г возможно в следующих ситуациях:
повторение клинически значимого кровотечения одновременно с увеличением времени свертывания, или в случае если возможное повторное кровотечение может быть опасным для жизни, и наблюдается увеличение времени свертывания, или пациенты нуждаются в неотложном хирургическом вмешательстве/экстренной процедуре, и наблюдается увеличение времени свертывания.Актуальными для оценки параметрами коагуляции являются активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), разбавленное тромбиновое время (рТВ) или экариновое время свертывания (ЭВС).
Максимальная суточная доза не исследовалась.
Повторная антитромботическая терапия
Возможно повторное назначение Прадакса (дабигатрана этексилат) через 24 часа после введения Праксбайнда, если пациент клинически стабилен, и достигнут адекватный гемостаз.
После введения Праксбайнда назначение другой антитромботической терапии (например, низкомолекулярного гепарина) возможно в любое время, если пациент клинически стабилен, и достигнут адекватный гемостаз.
Отсутствие антитромботической терапии подвергает пациентов риску тромбоза в результате основного заболевания или состояния.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек не влияет на эффективность идаруцизумаба.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.
Детская популяция
Безопасность и эффективность Праксбайнда у детей в возрасте до 18 лет в настоящее время не установлена. Данные отсутствуют.
Способ применения
Внутривенно.
Праксбайнд (2 × 2,5 г/50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий в течение от 5 до 10 минут каждая или в виде болюсной инъекции.
Парентеральные лекарственные средства, такие как Праксбайнд, перед использованием должны проверяться визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивание.
Праксбайнд нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Для введения Праксбайнд может быть использован предварительно установленный внутривенный катетер. Катетер должен быть обработан раствором для инъекций хлорид натрия 9 мг/мл (0,9%) до начала и в конце инфузии. Никакая другая инфузия не должна вводиться параллельно внутривенно.
Праксбайнд предназначен только для одноразового использования и не содержит консервантов.
Не наблюдалось несовместимости между Праксбайндом и наборами для инфузий из поливинилхлорида, полиэтилена или полиуретана или полипропиленовыми шприцами.
Противопоказания
Отсутствуют.
Побочное действие
В исследовании III фазы безопасность Праксбайнда была оценена у 503 пациентов, принимавших Прадакса (дабигатрана этексилат), с неконтролируемым кровотечением или необходимостью проведения экстренного хирургического вмешательства или процедуры, а также у 224 здоровых добровольцев.
Побочные реакции не зарегистрированы.
Передозировка
Клинический опыт передозировки Праксбайнда отсутствует.
Самая высокая разовая доза Праксбайнда, исследовавшаяся у здоровых добровольцев, составляла 8 г. Сигналы по безопасности в этой группе не выявлены.
Меры предосторожности
Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и купирует его антикоагулянтный эффект. Не является антидотом для других антикоагулянтов. Лечение Праксбайндом может сочетаться со стандартной поддерживающей терапией, необходимость которой определяется с медицинской точки зрения.
Гиперчувствительность
У пациентов с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидной реакцией) к идаруцизумабу или любому из вспомогательных веществ необходимо взвесить риск применения Праксбайнда и потенциальную пользу данной экстренной терапии. При возникновении анафилактической или другой серьезной аллергической реакции введение Праксбайнда должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия.
Наследственная непереносимость фруктозы
Рекомендуемая доза Праксбайнда содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное введение сорбитола было связано с сообщениями о гипогликемии, гипофосфатемии, метаболическом ацидозе, увеличении мочевой кислоты, острой печеночной недостаточности с нарушением экскреторной и синтетической функции и смертью. Поэтому у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы необходимо оценить соотношение риска при терапии Праксбайндом и потенциальную пользу данного экстренного лечения. При назначении Праксбайнда данной категории пациентов необходимо тщательное медицинское наблюдение во время и в течение 24 часов после введения препарата.
Тромбоэмболические осложнения
Назначение терапии дабигатраном связано с наличием у пациента заболевания, предрасполагающего к тромбоэмболическим осложнениям. Введение пациенту специфического агента обратного действия для дабигатрана приводит к повышению риска тромбоза, связанного с основным заболеванием. С целью уменьшения данного риска необходимо возобновить антикоагулянтную терапию, как только это станет возможным с медицинской точки зрения.
Тест на наличие белка в моче
Праксбайнд вызывает преходящую протеинурию как физиологическую реакцию на обильное выделение белка почками после болюсного/краткосрочного применения 5 г идаруцизумаба внутривенно. Преходящая протеинурия не является признаком нарушения функции почек, что должно учитываться при интерпретации анализа мочи.
Содержание натрия
Данное лекарственное средство содержит 2,2 ммоль (или 50 мг) натрия в 1 дозе. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на натрий-контролируемой диете.
Беременность и кормление грудью
Беременность
Данные об использовании Праксбайнда у беременных женщин отсутствуют. Учитывая характер и предполагаемое клиническое применение лекарственного средства, исследования влияния на репродуктивную функцию и развитие плода не проводились. ПРАКСБАЙНД может быть использован во время беременности, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли идаруцизумаб с материнским молоком.
Фертильность
Данные о влиянии Праксбайнда на фертильность отсутствуют.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Не применимо.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Официальные исследования взаимодействия Праксбайнда с другими лекарственными средствами не проводились. Учитывая фармакокинетические свойства и высокую специфичность связывания с дабигатраном, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами считаются маловероятными.
Доклинические исследования с идаруцизумабом не показали взаимодействия с:
плазмозамещающими средствами; концентратами фактора свертывания, такими как концентраты протромбинового комплекса (КПК, например, 3 фактор и 4 фактор), активированные КПК (аКПК) и рекомбинантный фактор VIIa; другими антикоагулянтами (например, ингибиторы тромбина, кроме дабигатрана; ингибиторы фактора Ха, включая низкомолекулярный гепарин; антагонисты витамина К; гепарин). Таким образом, идаруцизумаб не является специфическим агентом обратного действия для других антикоагулянтовФорма выпуска
Раствор для инъекций и инфузий. Для внутривенного введения.
50 мл во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым съемным колпачком.
2 флакона с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Перед применением невскрытый флакон может храниться при комнатной температуре (до 30°С) до 48 часов в оригинальной упаковке для защиты от света. Раствор не должен подвергаться воздействию света более 6 часов (в закрытом флаконе и/или при применении).
Срок годности
2 года.
Не использовать после окончания срока годности.
После вскрытия флакона лекарственное средство остается химически и физически стабильным в течение 6 часов при комнатной температуре.
С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу после вскрытия, иначе - только если способ вскрытия исключает риск микробного загрязнения. Если лекарственное средство не применяется сразу же, время и условия хранения при применении перед применением становятся ответственностью использующего данное лекарственное средство.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.
Агентство в РБ
г. Минск, ул. В. Хоружей, 22-1402.
Тел.: (+375 17) 283 16 33, факс: (+375 17) 283 16 40.
