Дексаметазон-оз: инструкция по применению

Основные физико-химические свойства

Таблетки белого цвета.

Состав

1 таблетка содержит дексаметазона 0,5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, кальция стеарат, натрия кроскармеллоза.

Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортикоиды. Дексаметазон.

Код ATX: H02A B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Дексаметазон – полусинтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), который оказывает глюкокортикоидное действие. Оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также влияет на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и (через отрицательную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до сих пор не полностью выяснен. Существует достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикоидов, в подтверждение того, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо определенные системы рецепторов. Из-за связывания с рецепторами глюкокортикоидов кортикоиды проявляют противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а вследствие связывания с рецепторами минералокортикоидов они регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитное равновесие.

Глюкокортикоиды растворяются в липидах и легко проникают в целевые клетки через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его родства с ДНК. Комплекс гормон/рецептор попадает в ядро клетки и связывается с регулирующим центром молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного отклика (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Новообразованная мРНК транспортируется к рибосоме, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от целевых клеток и процессов, которые происходят в клетках, синтез белков может быть усиленным (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или уменьшенным (например, образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов есть во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Влияние на энергетический обмен и гомеостаз глюкозы. Дексаметазон вместе с инсулином, глюкагоном и катехоламинами регулируют хранение и потребление энергии. В печени увеличивается образование глюкозы из пируватов или аминокислот и образование гликогена. В периферических тканях, особенно в мышцах, уменьшается потребление глюкозы и мобилизация аминокислот (из белков), которые являются субстратами для глюконеогенеза в печени. Прямое влияние на обмен жиров – это центровое распределение жировой ткани и увеличение липолитического ответа на катехоламины.

С помощью рецепторов в почечных проксимальных канальцах дексаметазон увеличивает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, тормозит образование и секрецию вазопрессина, улучшает способность почек выводить из организма кислоты.

За счет увеличения количества β-адренорецепторов и сродства к β-адренорецепторам, которые передают положительный инотропный эффект катехоламинов, дексаметазон непосредственно повышает сократительную функцию сердца и тонус периферических сосудов.

При применении высоких доз дексаметазон тормозит фибробластное продуцирование коллагена типа I и типа III и образование гликозаминогликанов. Таким образом, благодаря торможению образования внеклеточного коллагена и матрикса возникает задержка заживления ран. Длительное введение высоких доз провоцирует путем непрямого влияния прогрессирующую резорбцию костей и уменьшает остеогенез путем прямого влияния (увеличение секреции паратиреоидного гормона и уменьшение секреции кальцитонина), а также является причиной отрицательного кальциевого баланса за счет уменьшения кальциевой абсорбции в кишечнике и увеличение выделения его с мочой. Это обычно приводит к вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Влияние на гипофиз и гипоталамус. Дексаметазон проявляет в 30 раз выше действие, чем кортизол. Таким образом, он является более мощным ингибитором кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) и АКТГ секреции по сравнению с эндогенным кортизолом. Это приводит к уменьшению секреции кортизола и после длительного подавления секреции CRF и АКТГ к атрофии надпочечников. Недостаточность коры надпочечников может возникнуть уже на 5-й и 7-й день введения дексаметазона в дозе, эквивалентной 20–30 мг преднизона в сутки или после 30-дневной терапии низкими дозами. После отмены кратковременной терапии (до 5 дней) высокими дозами функция коры надпочечников должна восстановиться на протяжении одной недели; после длительной терапии нормализация происходит позже, обычно до 1 года. У некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия надпочечников.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов базируется на их молекулярном и биохимическом влиянии. Молекулярное противовоспалительное действие возникает в результате связывания с глюкокортикоидными рецепторами и от изменения экспрессии ряда генов, которые регулируют формирование различных информационных молекул, белков и ферментов, которые участвуют в воспалительной реакции. Биохимическое противовоспалительное действие глюкокортикоидов – результат блокирования образования и функционирования гуморальных медиаторов воспаления: простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов путем уменьшения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, спровоцированное ингибированием активности фосфолипазы A2. Действие на фосфолипазы достигается не прямым влиянием, а в результате увеличения концентрации липокортина (макрокортин), который является ингибитором фосфолипазы A2. Дексаметазон тормозит образование простагландинов и тромбоксана путем уменьшения образования специфического мДНК, а, следовательно, и объема образования циклооксигеназы. Дексаметазон также уменьшает продуцирование фактора активации тромбоцитов (PAF) за счет увеличения концентрации липокортина. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение образования фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина (IL-1).

Фармакокинетика. Дексаметазон быстро и почти полностью всасывается после перорального применения. Биодоступность дексаметазона в таблетках приближается к 80 % (в разных источниках литературы может быть найдена биодоступность от 53 % до 112 %). Максимум концентрации в плазме крови после перорального применения достигается после 1–2 часов, продолжительность эффекта после приема одной дозы составляет приблизительно 2,75 дня.

В плазме крови приблизительно 77 % дексаметазона связываются с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Лишь небольшое количество дексаметазона связывается с другими белками. Дексаметазон является жирорастворимым, поэтому он свободно проникает в клетки и межклеточное пространство. В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) он связывается и действует через мембранные рецепторы. В периферических тканях связывается и действует с помощью цитоплазматических рецепторов. Его разрушение происходит в месте действия, то есть в самой клетке. Дексаметазон в первую очередь метаболизируется в печени, также, возможно, в почках и других тканях. Преимущественно экскретируется вместе с мочой.

Эндокринные нарушения:

заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (кроме острой недостаточности надпочечников, при которой гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора, учитывая их более выраженный гормональный эффект); врожденная гиперплазия надпочечников; подострый тиреоидит (де-Кервена) и тяжелые формы радиационных тиреоидитов.

Ревматические заболевания:

ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и внесуставные проявления ревматоидного артрита (ревматические легкие, изменения в сердце и в глазах, кожный васкулит), как вспомогательная терапия в период, когда базовая терапия еще не подействовала и в случае, когда обезболивающее и противовоспалительное действия НПВС были неудовлетворительными.

Системные заболевания соединительной ткани, васкулитные синдромы и амилоидоз (поддерживающее и симптоматическое лечение в определенных случаях во время основного заболевания):

системная красная волчанка (лечение полисирозитов и поражения внутренних органов); синдром Шегрена (лечение легочных, почечных и церебральных поражений); системный склероз (лечение миозитов, перикардитов и альвеолитов); полимиозиты, дерматомиозиты;

системные васкулиты; амилоидоз (заместительная терапия при недостаточности надпочечников).

Заболевания кожи:

пузырчатка; буллезный герпетиформный дерматит; эксфолиативный дерматит; экссудативная эритема (тяжелые формы); узелковая эритема; себорейный дерматит (тяжелые формы); псориаз (тяжелые формы); лишай; крапивница, которая не поддается стандартному лечению; фунгоидный микоз; склеродермия; отек Квинке.

Аллергические заболевания (которые не поддаются стандартному лечению):

астма, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, аллергический ринит, аллергия на лекарства, крапивница после переливания крови.

Заболевания органов зрения:

воспалительные заболевания глаз (острый центральный хориоидит, неврит зрительного нерва); аллергические заболевания (конъюнктивиты, увеиты, склеротиты, кератиты, ирититы); системные иммунные заболевания (саркоидоз, височный артериит); пролиферативные изменения в глазнице (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоль); симпатическая офтальмия; иммуносупрессорная терапия при пересадке роговицы.

Желудочно-кишечные заболевания:

язвенный колит (тяжелое обострение), болезнь Крона (тяжелое обострение), хронические аутоиммунные гепатиты, реакция отторжения при пересадке печени.

Заболевания дыхательных путей:

острый токсический бронхиолит, хронический бронхит;

аллергический бронхолегочный аспергиллез; экзогенный аллергический альвеолит; идиопатический фиброзирующий альвеолит; саркоидоз; эозинофильная инфильтрация, очаговый или диссеминированный туберкулез легких (вместе с соответствующей противотуберкулезной терапией); туберкулезный плеврит (вместе с соответствующей противотуберкулезной терапией); плеврит при системных заболеваниях соединительных тканей; легочный васкулит; бериллиоз (гранулематозное воспаление); облитерирующий бронхит, спровоцированный отравлением ядовитыми газами, радиационный или аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

приобретенная или врожденная хроническая апластическая анемия; аутоиммунная гемолитическая анемия; вторичная тромбоцитопения у взрослых; эритробластопения; острая лимфобластомная лейкемия (индукционная терапия); миелодиспластический синдром; ангиоиммунобластная злокачественная Т-клеточная лимфома (в комбинации с цитостатиками); плазмоцитома (в комбинации с цитостатиками); тяжелая анемия после миелофиброза с миелоидной метаплазией или с лимфоплазмоцитоидной иммуноцитомой; системный гистоцитоз (системная зависимость).

Почечные заболевания:

первичный и вторичный гломерулонефрит (синдром Гудпасчера); почечная недостаточность при системных заболеваниях соединительных тканей (системная красная волчанка, синдром Шегрена); системный васкулит (обычно в комбинации с циклофосфамидами); гломерулонефрит при узловом полиартрите; синдром Черджа-Стросса; гранулематоз Вегенера; пурпура Шенлейна-Геноха; смешанная криоглобулинемия; почечная недостаточность при артериите Такаясу; интерстициальный нефрит; иммуносупрессивная терапия при трансплантации почки; индукция диуреза и уменьшение протеинурии при идиоматическом нефротическом синдроме (без уремии) и почечная недостаточность при системной красной волчанке.

Онкологические заболевания:

паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых, острая лейкемия у детей, гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях.

Неврологические заболевания:

отек головного мозга вследствие первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанация черепа и черепно-мозговые травмы.

Другие показания:

туберкулезный менингит с субарахноидной блокадой (вместе с надлежащей противотуберкулезной терапией), трихиноз с неврологическими симптомами или трихиноз миокарда; диагностическое испытание гиперфункции надпочечников.

Дозу следует определять индивидуально в соответствии с заболеванием конкретного пациента, предусмотренного периода лечения, переносимости кортикостероидов и реакции организма.

Лечение

Рекомендованная начальная доза для взрослых составляет 0,5–9 мг в сутки. Поддерживающая доза обычно составляет 0,5–3 мг в сутки. Суточную дозу можно распределить на 2–4 приема.

Начальные дозы дексаметазона применять до появления клинической реакции, а затем дозу следует постепенно уменьшить до самой низкой клинически эффективной дозы. Если пероральное лечение большими дозами продолжается на протяжении периода, который превышает несколько дней, дозу следует постепенно уменьшать на протяжении нескольких последовательных дней или даже на протяжении более длительного времени (обычно на 0,5 мг за 3 дня). Максимальная суточная доза обычно составляет 15 мг, минимальная эффективная доза – 0,5–1 мг в сутки.

Во время длительного лечения высокими дозами рекомендуется принимать дексаметазон вместе с пищей, а между приемами пищи применять антациды.

Дозы для детей

Рекомендованная доза для перорального применения при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м2 площади поверхности тела в сутки за 3 приема.

При всех других показаниях диапазон начальных доз составляет 0,08–0,3 мг/кг в сутки или 2,5–10 мг/м2 площади поверхности тела в сутки за 3–4 приема.

Диагностическое испытание гиперфункции надпочечников

Проба с дексаметазоном (проба Лиддла). Проводить в виде малого и большого тестов.

Во время малого теста дексаметазон назначать по 0,5 мг каждые 6 часов на протяжении 48 часов (а именно: в 8 часов утра, в 14 часов, 20 часов и 2 часа ночи). До и после назначения дексаметазона определять содержание 17-гидроксикортикостероида или свободного кортизола в суточной моче. Приведенные дозы дексаметазона подавляют образование кортикостероидов почти у всех практически здоровых лиц. Через 6 часов после последней дозы дексаметазона содержание кортизола в плазме крови ниже 135–138 нмоль/л (4,5–5 мкг/100 мл). Снижение выведения 17-гидроксикортикостероида ниже 3 мг в сутки, а свободного кортизола ниже 54–55 нмоль в сутки (19–20 мкг в сутки) исключает гиперфункцию надпочечников. У лиц с болезнью или синдромом Кушинга при проведении малого теста выведение кортикостероидов не изменяется.

Во время проведения большого теста дексаметазон назначать по 2 мг каждые 6 часов на протяжении 48 часов (а именно: 8 мг дексаметазона в сутки). Также проводить сбор мочи для определения 17-гидроксикортикостероида или свободного кортизола (в случае необходимости определять свободный кортизол в плазме крови). При болезни Кушинга наблюдается снижение выведения 17-гидроксикортикостероида или свободного кортизола на 50 % и более, в то время как при опухолях надпочечников или АКТГ-эктопированном (или кортиколиберин-эктопированном) синдроме выведение кортикостероидов не меняется. У некоторых больных с АКТГ-эктопированном синдромом снижение выведения кортикостероидов не выявляется даже после приема дексаметазона в дозе 32 мг в сутки.

Эквивалентные дозы кортикостероидов:

Дексаметазон 0,75 мг	Преднизон 5 мг
Кортизон 25 мг	Метилпреднизолон 4 мг
Гидрокортизон 20 мг	Триамцинолон 4 мг
Преднизолон 5 мг	Бетаметазон 0,75 мг

Такие соотношения дозировок касаются только перорального или внутривенного применения этих препаратов. Когда эти препараты или их производные вводятся внутримышечно или внутрисуставно, их относительные свойства могут значительно изменяться.

Побочные явления при краткосрочном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: транзиторное угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение толерантности к углеводам, увеличение аппетита и увеличение массы тела, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: психические нарушения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: пептическая язва и острый панкреатит.

Побочные явления при длительном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: уменьшение иммунного ответа и увеличение восприимчивости к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: постоянное угнетение функции надпочечников; задержка роста у детей и подростков, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Со стороны обмена веществ и питания: ожирение.

Со стороны органов зрения: катаракта, глаукома.

Со стороны сосудов: гипертензия; телеангиоэктазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: истончение кожи.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная атрофия, остеопороз, асептический костный некроз; переломы трубчатых костей.

Побочные явления, которые также могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном:

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоэмболические осложнения, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и при применении других глюкокортикоидов); тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: высыпания, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактические реакции; развитие оппортунистических инфекций.

Со стороны сердца: мультифокальная экстрасистолия желудочка, временная брадикардия, сердечная недостаточность, остановка сердца; перфорация миокарда вследствие перенесенного инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов: гипертензивная энцефалопатия, гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: рецидив неактивного туберкулеза.

Со стороны нервной системы: отек зрительного нерва и увеличение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия) после прекращения лечения; головокружение, вертиго; судороги; головная боль.

Со стороны психики: изменения личности и поведения чаще проявляются в виде эйфории; бессонница, раздражительность, гиперкинез и депрессия, нервозность, беспокойство также были замечены; маниакально-депрессивный психоз, делирий, дезориентация, галлюцинации, паранойя, лабильность настроения, мысли о самоубийстве; психозы; нарушение сна, спутанность сознания, амнезия; ухудшение течения шизофрении, ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции надпочечников и атрофия надпочечников (уменьшение реагирования на стресс), задержка роста у детей и подростков, синдром Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ и питания: переход от латентной формы до клинических проявлений диабета, увеличение потребности в инсулине и пероральных противодиабетических лекарственных средствах у больных сахарным диабетом, задержка натрия и воды, увеличение расходов калия; гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотистый баланс, обусловленный белковым катаболизмом; гипокальциемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит, тошнота, икота, диспепсия, рвота; пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорации и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота с примесями крови, мелена), панкреатиты, перфорация желчного пузыря и кишечная перфорация (особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость, обусловленная мышечным катаболизмом), остеопороз (увеличение выведения кальция из организма) и переломы хребта при сдавливании, асептический костный некроз (чаще всего является некроз плечевой и бедренной головки), разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении с некоторыми хинолинами).

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, истончение кожи, стрии, петехии и экхимозы, эритема, повышенное потоотделение, акне, угнетение кожных тестов; отек Квинке, аллергический дерматит, крапивница; зуд кожи.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта, экзофтальм; обострения бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз; истончение роговицы;

Со стороны половых органов и молочной железы: импотенция; аменорея.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: отек.

Признаки синдрома отмены глюкокортикоидов. У пациентов, которые длительное время лечились дексаметазоном, во время слишком быстрого снижения дозы может наблюдаться синдром отмены и вследствие этого – случаи недостаточности надпочечников, артериальной гипотензии или летальный исход. В некоторых случаях признаки синдрома отмены могут быть подобными признакам ухудшения или рецидиву заболевания, от которого пациент лечился. Если случаются тяжелые нежелательные реакции, лечение необходимо прекратить.