Комбутол : инструкция по применению

1 таблетка содержит:

активное вещество: этамбутола гидрохлорид 400 мг.

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, кукурузный крахмал, повидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный.

Белые круглые плоские таблетки со скошенными краями, с разделительной насечкой с одной стороны.

Средства, активные в отношении микобактерий. Средства для лечения туберкулеза. Код АТС: J04AK02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Этамбутол - это химиотерапевтическое средство, обладающее бактериостатическим действием на типичные и атипичные микобактерии туберкулеза.

Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках.

Воздействует на внутриклеточные и внеклеточные виды бактерий. Первичную устойчивость к лекарству имеет около 1% пациентов. Этамбутол хорошо усваивается в легочной ткани и может достичь концентрации в 5-9 раз выше, чем в сыворотке крови, хорошо проникает во многие ткани и органы.

Внутриклеточная концентрация в эритроцитах в два раза выше, чем в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Этамбутол быстро и в 80% всасывается из пищеварительного тракта. Минимальная подавляющая концентрация составляет 1мг/мл.

После перорального принятия разовой дозы в 25 мг/кг массы тела через 2-4 часа достигается максимальная концентрация в сыворотке 2-5 мкг/мл, через 24 часа - концентрация составляет менее чем 1 мкг/мл. Хорошо проникает в различные органы и биологические жидкости. Наибольшая концентрация наблюдается в почках, легких, слюне и моче.

На 20-30% связывается с белками плазмы. Этамбутол метаболизируется в печени до производных дикарбоксиловой кислоты. Период полувыведения составляет 3-4 часа, а при почечной недостаточности удлиняется до 8 часов. В течение 24 часов более 50% дозы лекарства выделяется с мочой в неизмененном виде, а 8-15% в виде неактивных метаболитов. Около 20-22% начальной дозы препарата выделяется с калом в неизмененном виде.

Этамбутол проникает через плаценту. В крови плода концентрация этамбутола составляет примерно 30% от концентрации лекарства в крови матери. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный ГЭБ.

Особенности фармакокинетики в детском возрасте

Анализ фармакокинетических исследований применения этамбутола у детей показал, что при приёме в дозах, рассчитанных на соответствующий вес у взрослого, величина максимальной концентрации в сыворотке крови была ниже, особенно у детей младше 5 лет. Такая низкая сывороточная концентрация в крови могла быть недостаточной для эффективного лечения. Поэтому принято решение повысить уровень максимально допустимых доз, рассчитываемых на 1 кг веса при сохранении гарантированного профиля безопасности. Ранее этамбутол был противопоказан детям до 5 лет, вследствие риска развития неврита зрительного нерва, который может привести к необратимой слепоте. Проведенные исследования выявили, что токсичность этамбутола дозозависима и связана с продолжительностью терапии. С целью снижения токсичности, в настоящее время рекомендуют ограничить применение этамбутола в начальной стадии терапии туберкулёза 2 месяцами.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные о влиянии нарушений функции сердечно-сосудистой системы на фармакокинетику этамбутола отсутствуют.

При тяжелых нарушениях функции печени происходит повышение концентрации этамбутола в плазме (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике этамбутола у пожилых пациентов по сравнению с лицами более молодого возраста. Однако, у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью, как и у взрослых лиц с той же патологией, период полувыведения этамбутола удлиняется, что ведет к необходимости корректировать дозы на основании концентрации лекарственного средства в плазме (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лечение всех форм и стадий туберкулеза легких и внелегочного туберкулеза в случае, когда возбудители чувствительны к этамбутолу, в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, к которым чувствительны микобактерии организма пациента.

Необходимо учитывать официальные местные руководства по надлежащему использованию антимикробных средств

Этамбутол является одним из стандартных лекарственных средств для лечения туберкулеза, применяется всегда в составе комбинированной терапии. Выбор схемы лечения туберкулеза и используемых компонентов комбинированной терапии определяется на основе резистентности локально распространенных микроорганизмов-возбудителей, результатов исследования переносимости пациентом, а также готовности пациента к лечению (соблюдение всех рекомендаций).

Стандартная терапия туберкулеза.

При стандартной терапии туберкулеза (общая продолжительность: 6 месяцев; начальная фаза: 2 месяца; продолжающаяся фаза: 4 месяца) в начальной фазе этамбутол принимается ежедневно совместно с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом, но только до тех пор, пока резистентность к другим компонентам не будет с определенностью исключена.

Дозировка

Дозировка лекарственного средства зависит от массы тела.

Взрослые

Ежедневный прием:

Препарат принимают в дозе (15) - 20-25 мг/кг массы тела

Минимальная суточная доза: 800 мг

Максимальная суточная доза: 2000 мг

Первичное лечение

Пациентам, не получавшим предыдущую противотуберкулезную терапию, этамбутол назначается в дозировке 15 мг/кг массы тела, внутрь в виде однократной дозы каждые 24 часа. Сопутствующие препараты принимаются в дозировке, соответствующей уровню обычной рекомендуемой дозы.

Повторное лечение

Пациентам, которые уже получали противотуберкулезную терапию, этамбутол назначается в дозировке 25 мг/кг массы тела, внутрь в виде однократной дозы каждые 24 часа, в течение 60 дней. Одновременно необходимо принимать не менее одного сопутствующего противотуберкулезного препарата, чувствительность к которому доказана тестами «in vitro». Препарат для сопутствующей терапии, как правило, выбирается из ряда тех лекарственных средств, которые не применялись для лечения пациента ранее.

На протяжении периода, когда пациент принимает препарат в дозе 25 мг/кг массы тела, необходим ежемесячный контроль зрительной функции.

После 60 дней приема доза этамбутола уменьшается до 15 мг/кг массы тела; сопутствующие препараты принимаются в дозировке, соответствующей уровню обычной рекомендуемой дозы.

Дозу следует подбирать как можно более точно согласно весу пациента. В следующих таблицах представлены количества принимаемого препарата в зависимости от веса пациента.

Если вес пациента находится в диапазоне + 5 кг от указанных в таблице значений, то при расчете дозы округляют в большую или меньшую стороны согласно правилам. При ежедневной дозе 25 мг/кг массы тела рекомендуется принимать:

При ежедневной дозе 20 мг/кг массы тела рекомендуется принимать:

При ежедневной дозе 15 мг/кг массы тела рекомендуется принимать:

Дети

(у которых может быть выполнен тщательный контроль зрительной функции)

Ежедневный прием:

850 мг/м2 площади поверхности тела

Максимальная доза: 1600 мг.

Первичное и повторное лечение

В течение первых 60 дней терапии этамбутол принимают в дозе 25 мг/кг массы тела, затем дозировка снижается до 15 мг/кг массы тела. Сопутствующие препараты принимаются в дозировке, соответствующей уровню обычной рекомендуемой дозы. При расчете суточных доз у детей также используются стандартные правила округления в большую или меньшую сторону.

Дозировка при почечной недостаточности

Расчет доз основан на имеющемся значении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), мл/мин, Дозу подбирают путем изменения промежутков между приемами и, при необходимости, проводят мониторинг концентрации в плазме. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек необходимо проводить подбор дозы на основании концентрации препарата в плазме.

Дозировка при почечной недостаточности

* Необходимо измерять концентрации препарата в плазме через 2 часа после приема этамбутола. Она должна составлять 2 — 6 мг/л.

Этамбутол легко выводится из организма при проведении диализа. Он быстро экскретируется при гемодиализе (период полувыведения 2 часа) и умеренно при перитонеальном диализе (период полувыведения 5 часов).

Для пациентов с хроническими заболеваниями печени

При тяжелых нарушениях функции печени также происходит повышение концентрации этамбутола в плазме, поэтому в данном случае также необходимо проводить мониторинг концентрации препарата в плазме.

Применение у пожилых пациентов

Дозировка в пожилом возрасте соответствует дозировке у взрослых пациентов. Однако у пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозы на основании концентрации этамбутола в плазме.

Способ применения

Внутрь. Суточную дозу принимают утром натощак вместе с другими противотуберкулезными препаратами.

Прием пищи существенно не влияет на всасывание этамбутола. Продолжительность приема

Продолжительность приема зависит от конкретных используемых схем лечения. Во всех случаях, когда прием изониазида и/или рифампицина в течение всего периода лечения невозможен в связи с наличием резистентности к ним возбудителей или непереносимостью препаратов пациентами, прием этамбутола следует продлевать согласно модифиированным схемам лечения. При наличии резистентности к одному из компонентов стандартного режима противотуберкулезной терапии (изониазид или рифампицин) или при наличии мультирезистентности (изониазид и рифампицин) и предполагаемой чувствительности возбудителей к этамбутолу, препарат принимают в течение всего периода лечения по модифицированной схеме.

Как правило, лечение продолжается до достижения постоянной бактериологической конверсии и максимального клинического улучшения.

При пропуске очередного приема лекарственного средства необходимо как можно скорее принять таблетку, пока не приблизилось время очередного приема. Если к этому моменту подошло время принять следующую дозу лекарства - не принимать пропущенную дозу. Далее препарат применяется согласно рекомендованному режиму его дозирования.

Приведенная ниже информация содержит данные о побочных реакциях, которые, возможно, связаны с приемом этамбутола, и основывается на сообщениях, опубликованных в литературе. Значимые исследования, позволяющие с достаточной достоверностью получить такие данные, отсутствуют.

Оценка частоты возникновения побочных эффектов с разделением по системам органов и классов осуществляется следующим образом:

Со стороны нервной системы

Часто - нарушения зрения, вызванные ретробульбарным невритом зрительного нерва, со снижением остроты зрения. Данный эффект, полагается, зависит от уровня дозы и продолжительности терапии, особенно после появления и усиления симптомов почечной недостаточности (см. раздел «Меры предосторожности»). Чаще всего такое проявление наблюдается при дозах 25 мг/кг массы тела, после двух месяцев лечения; однако, неврит зрительного нерва может наблюдаться и через несколько дней после начала терапии. Симптомы обычно являются обратимыми после прекращения лечения или перерыва в терапии. Время, необходимое для восстановления функции, зависит от степени уже произошедшего повреждения. Также описаны и случаи необратимых изменений. Во избежание нарушений острота зрения должна контролироваться регулярно в период терапии, и лечение должно быть сразу же прекращено при появлении признаков нарушения зрения. Каждый глаз должен быть проверен отдельно, так как зрительные нарушения могут быть односторонними или двусторонними (см. раздел «Меры предосторожности»). Типичные признаки зрительных нарушений включают в себя затуманивание зрения, боль в глазах, ухудшение цветового зрения (нарушение восприятия красного или зеленого цветов, вплоть до слепоты), сужение поля зрения (центральная или периферическая скотома), и другие нарушения зрения. С неизвестной частотой - периферический неврит, парестезии (особенно в ногах), онемение в конечностях, чувство жжения, слабость в конечностях, головная боль, головокружение, тремор.

Психические расстройства

С неизвестной частотой - спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

С неизвестной частотой отмечались нефротоксические эффекты, включая интерстициальный нефрит. Повышение уровня мочевой кислоты в крови обнаруживалось приблизительно у 50% пациентов, особенно у больных подагрой. Предполагается, что в канальцах существует конкурентный механизм выведения мочевой кислоты. Данный эффект может наблюдаться уже через 24 часа после приема однократной дозы, или после 90 дней терапии; вероятность возрастает при одновременном приеме с изониазидом и пиридоксином.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Очень часто - гиперурикемия.

С неизвестной частотой - подагра.

Со стороны иммунной системы

С неизвестной частотой отмечались аллергические реакции. Они проявляются прежде всего в виде сыпи, зуда, лихорадки и/или лейкопении. Также отмечались отдельные случаи аллергической пневмонии и нейтропении в сочетании с эозинофилией, как проявление аллергических реакций.

Описано проявление синдрома Стивенса-Джонсона.

Редко - тяжелые острые проявления гиперчувствительности по типу анафилактического шока (см. «Меры, направленные против побочных реакций»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

С неизвестной частотой - метеоризм, вздутие живота, дискомфорт в области брюшной полости, боли в животе, тошнота, рвота, металлический привкус во рту, анорексия, потеря аппетита, расстройство желудка.

Со стороны кожи подкожных тканей

С неизвестной частотой - зуд, сыпь, крапивница, фоточувствительные высыпания, буллезный дерматит, эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции со стороны иммунной системы»)

Со стороны печени и желчевыводящих путей

С неизвестной частотой - гепатит, печеночная недостаточность, желтуха, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, особенно при приеме высоких доз этамбутола.

Со стороны крови и лимфатической системы

С неизвестной частотой - патологические изменения со стороны крови, такие как тромбоцитопении. Как проявление аллергических реакций наблюдалась лейкопения, также было сообщение о единичном случае нейтропении с эозинофилией (см. «Побочные реакции со стороны иммунной системы»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

С неизвестной частотой - как проявление аллергических реакций, отмечались единичные случаи пневмонии (см. «Побочные реакции со стороны иммунной системы»), легочные инфильтраты, с проявлением или без проявления эозинофилии.

Общие нарушения и нарушения в месте применения

С неизвестной частотой - недомогание, боли в суставах, лихорадка.

Меры, направленные против побочных реакций

Тяжелые острые проявления гиперчувствительности (например, анафилаксия):

Прием препарата должен быть немедленно прекращен, и должны быть начаты соответствующие мероприятия (например, введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, симпатомиметиков, при необходимости - искусственная вентиляция легких).

При появлении перечисленных побочных реакций, а также реакций, не указанных в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Эффективность препарата зависит от следующих лекарственных средств: Алюминия гидроксид и другие аналогичные антациды замедляют и/или ограничивают всасывание препарата. Рекомендуется избегать совместного приема этамбутола с антацидными препаратами, содержащими гидроксид алюминия, интервал между приемом должен быть не менее 4 часов.

Имеются сообщения об ослаблении эффекта этамбутола при приеме спермина, спермидина и препаратов магния.

Другие взаимодействия

У пациентов с хроническим алкоголизмом, получающих сульфпирам, при приеме этамбутола возрастает риск нарушения зрения.

Влияние на результаты лабораторных анализов

При достаточной концентрации в плазме этамбутол вступает во взаимодействие с фентоламином и вызывает ложный положительный результат при диагностике феохромоцитомы.

Симптомы интоксикации включают в себя потерю аппетита, рвоту, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, лихорадку, головную боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации и/или нарушения зрения.

Лечение. Не существует специфического антидота к этамбутолу. Вследствие быстрой резорбции препарата его элиминацию целесообразно проводить только сразу же после приема дозы, вызвавшей отравление. Дальнейшее лечение симптоматическое. Для коррекции нарушений со стороны нервной системы и органов зрения рекомендуются витамины Bl, В6 и В12, калликреин и стероидные препараты.

При приеме этамбутола могут развиться односторонний или двусторонний ретробульбарный неврит зрительного нерва (центрального типа), проявляющийся в виде нарушения цветового восприятия (красно-зеленая слепота, неспособность различать красный и зеленый цвета), потери остроты зрения, центральной скотомы, околоосевого неврита, при котором происходит сужение внешних границ поля зрения. Данные эффекты могут зависеть от дозы и продолжительности лечения; как правило, являются обратимыми при немедленном прекращении приема препарата.

Необходим регулярный осмотр окулиста (контроль зрительной функции) перед началом лечения и с 4-хнедельными интервалами в течение всей продолжительности терапии, более часто (каждые две-три недели, или чаще, в зависимости от клинической картины) необходимо проводить такой контроль при почечной недостаточности или у пациентов с уже имеющимися нарушениями зрения. Каждый глаз должен быть проверен отдельно, так как проявление токсического действия на зрительную функцию может быть односторонним или двусторонним.

Офтальмологическое обследование должно включать офтальмоскопию, определение полей зрения, черно/белой и хроматической остроты зрения (особенно дифференцировать красный и зеленый, синий и зеленый цвета). У больных с нарушениями органов зрения, такими как катаракта, рецидивирующие воспалительные состояния глаз, неврит зрительного нерва, диабетическая ретинопатия, оценка изменений зрительной функции является более сложной, и необходимо быть уверенным, что прием препарата не окажет существенного отрицательного воздействия на зрение. У таких пациентов следует рассмотреть соотношение между ожидаемой пользой и возможном ухудшении зрительной функции, так как оценка зрительных изменений затруднена.

Пациента необходимо предупредить о возможности развития нарушений со стороны органов зрения и рекомендовать ему самому контролировать свою зрительную способность (например, при чтении) и немедленно сообщать врачу о любых нарушениях. За пациентами, которые не в состоянии самостоятельно отслеживать и сообщать об изменениях остроты зрения, необходим более тщательный контроль за любыми признаками ухудшения состояния при приеме этамбутола. В случае использования этамбутола для лечения детей или лиц с нарушением речи и коммуникабельности, необходимо для контроля за состоянием зрительной функции и информировании о развитии нарушений привлекать родителей или других членов семьи. При проявлении нарушений зрения дальнейшее лечение следует прекратить. При почечной недостаточности необходима коррекции дозы в зависимости от уровня лекарственного средства в плазме крови, так как через почки лежит основной путь выведения лекарственного средства из организма. Почечная функция должна быть проверена до начала лечения противотуберкулезными препаратами и соответствующих лекарственных корректировок. Желательно избегать назначения этамбутола пациентам с почечной недостаточностью; в случае применения доза должна быть уменьшена и необходимо контролировать плазменную концентрацию этамбутола. При нарушении функции почек токсические эффекты являются более выраженными.

С осторожностью применяют у пациентов с гиперурикемией или подагрой.

Должна осуществляться оценка функции печени перед началом терапии и периодически в процессе лечения.

Беременность и лактация

Этамбутол проникает через плаценту. Адекватные и должным образом контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют. Имеются сообщения о глазных аномалиях, возникающих у младенцев, рожденных женщинами, которым осуществлялась противотуберкулезная терапия, включающая этамбутол. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности при приеме высоких доз.

Этамбутол секретируется в грудное молоко в концентрациях, соответствующих его количеству в крови матери.

Препарат можно назначать беременным или кормящим женщинам только после тщательной оценки соотношения пользы и риска (когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка).

Применение в педиатрии

Этамбутол не рекомендуется применять у детей в возрасте до тринадцати лет, так как не определены безопасные условия его применения.

Применение у пожилых пациентов

Существуют ограниченные данные по применению этамбутола в пожилом возрасте. Не наблюдалось никаких различий в безопасности и переносимости у таких пациентов по сравнению с взрослыми людьми. Другие сообщения, полученные по результатам опыта клинического применения, не выявили различий в эффективности действия у пожилых и более молодых пациентов; однако повышенную чувствительность некоторых пожилых людей нельзя исключать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на способность водить машины и обслуживать движущееся механическое оборудование

Из-за возможности нарушения зрения (уменьшение остроты зрения, ограничение полей зрения, нарушение цветоощущения по отношению к зеленому и красному цвету) в процессе лечения этамбутолом не следует управлять машинами и обслуживать движущееся механическое оборудование.

Таблетки по 400 мг.

По 10 таблеток в стрипы (алюминий/полиэтилен). По 10 стрипов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 100 таблеток в полиэтиленовые пакеты с последующим вложением в пластиковый контейнер вместе с инструкцией по применению.

5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Информация о производителе

«ЛЮПИН Лтд.», Индия

159, Си Эс Ти Роуд, Калина, Сантакруз (Ист), Мумбай, 400 098.