Б-маб : инструкция по применению

Каждый флакон 4 мл содержит 100 мг бевацизумаба

Каждый флакон 16 мл содержит 400 мг бевацизумаба.

Вспомогательные вещества

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Б-Маб® в комбинации с химиотерапией (XT) на основе производных фторпиримидина показан для терапии взрослых пациентов с мКРР.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)

Б-Маб® в комбинации с паклитакселом показан для терапии первой линии взрослых пациентов с мРМЖ. Дополнительную информацию в отношении НЕR2-статуса (HER2 - рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 типа) см. в разделе «Фармакодинамические свойства».

Б-Маб® в комбинации с капецитабином показан для терапии первой линии взрослых пациентов с мРМЖ, у которых лечение другими вариантами XT, включая таксаны или антрациклины, не считается подходящим. Пациенты, получавшие таксан- и антрациклин- содержащие схемы адъювантной XT в течение последних 12 месяцев, должны быть исключены из терапии бевацизумабом в Комбинации с капецитабином. Дополнительную информацию в отношении НЕR2-статуса см. в разделе «Фармакодинамические свойства».

Неоперабельный, распространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Б-Маб® в дополнение к XT на основе препаратов платины показан для терапии первой линии взрослых пациентов с неоперабельным распространенным, метастатическим или рецидивирующим НМКРЛ за исключением преимущественно плоскоклеточного.

Б-Маб® в комбинации с эрлотинибом показан для терапии первой линии взрослых пациентов с неоперабельным, распространенным, метастатическим или рецидивирующим неплоскоклеточным НМКРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (ПКР)

Б-Маб® в комбинации с интерфероном альфа-2а показан для терапии первой линии взрослых пациентов с распространённым и/или метастатическим ПКР.

Рак яичников (РЯ)

Б-Маб® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом показан для терапии первой линии взрослых с распространенным (III B, III C и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальным РЯ, раком фаллопиевой трубы (РФТ) или первичным перитонеальным раком (ППР) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Б-Маб® в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или с карбоплатином и паклитакселом показан для лечения взрослых пациентов с первым платиночувствительным рецидивом эпителиального РЯ, РФТ или ППР (период без препаратов платины должен составлять не менее 6 месяцев), не получавших ранее терапию бевацизумабом или другими блокаторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или его рецепторов.

Б-Маб® в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином показан для лечения взрослых пациентов с платинорезистентным рецидивирующим эпителиальным РЯ, РФТ или ППР, которые ранее получили до двух режимов XT и не получали терапию бевацизумабом или другими блокаторами VEGF или его рецепторов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Рак шейки матки (РШМ)

Б-Маб® в сочетании с паклитакселом и цисплатином, или паклитакселом и топотеканом показан для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Режим дозирования и способ применения

Б-Маб® должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Режим дозирования

мКРР

Рекомендуемая доза лекарственного препарата (ЛП) Б-Маб®, вводимого в виде внутривенной инфузии, составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели, или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

мРМЖ

Рекомендуемая доза ЛП Б-Маб® составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

НМКРЛ

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ в комбинации с КТ на основе препаратов платины

Б-Маб® назначается дополнительно к XT на основе препаратов платины максимум до 6 циклов. Затем ЛП Б-Маб® применяется в виде монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза ЛП Б-Маб® составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза при НМКРЛ продемонстрирована для бевацизумаба в дозах 7,5 мг/кг и 15 мг/кг (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом

До назначения комбинации бевацизумаба с эрлотинибом нужно провести исследование на наличие мутаций в гене EGFR. Важно использовать проверенные и надежные методики исследования, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Рекомендуемая доза ЛП Б-Маб® при назначении с эрлотинибом - 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Для получения информации о режиме дозирования и способе применения эрлотиниба следует обратиться к общей характеристике данного лекарственного препарата.

Распространенный и/или метастатический ПКР

Рекомендуемая доза ЛП Б-Маб® составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

РЯ. РФТ и ППР

Терапия первой линии: Б-Маб® применяется в комбинации с карбоплатином и паклитакселом максимум до 6 циклов. Затем Б-Маб® применяется в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности или в течение максимум 15 месяцев в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза ЛП Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапия платиночувствительного рецидива: Б-Маб® применяется в комбинации с карбоплатином и гемцитабином от 6 до 10 циклов, или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом от 6 до 8 циклов. Затем Б-Маб® применяется в виде монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза ЛП Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапия платинорезистентного рецидива: Б-маб® применяется в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (еженедельно) или пегилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендованная доза ЛП Б-маб® составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. В комбинации с топотеканом, применяемым в 1-5 дни каждые 3 недели, рекомендованная доза ЛП Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

РШМ

Б-Маб® применяется в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом. Рекомендованная доза ЛП Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: Корректировка дозы у пациентов ≥65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучались (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью: Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. раздел «Фармакокинетические свойства).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков младше 18 лет не изучались. Доступные в настоящее время данные представлены в разделах «Нежелательные реакции», «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства», но дать рекомендации по режиму дозирования не представляется возможным.

Бевацизумаб не применяется в педиатрической популяции для лечения КРР, РМЖ, НМКРЛ, РЯ, РФТ и ППР, РШМ и ПКР.

Способ применения

Начальное введение ЛП Б-Маб® следует проводить в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия переносится хорошо, вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если и инфузия в течение 60 минут переносится хорошо, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Б-Маб® нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инфузии или болюса.

Не рекомендуется снижать дозу ЛП Б-Маб® из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение ЛП Б-Маб® следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Меры предосторожности, которые необходимо предпринять перед обращением с лекарственным препаратом или его применением

Инструкции по растворению ЛП Б-Маб® перед введением см. в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом» Инфузии ЛП Б-Маб® нельзя проводить одновременно с растворами глюкозы. Б-Маб® нельзя смешивать с растворами глюкозы. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими препаратами за исключением упомянутых в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом».

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного препарата, указанному в разделе «Фармакодинамические свойства».
• Повышенная чувствительность к клеточным продуктам яичника китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.
• Беременность (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Для обеспечения возможности отслеживания биологических лекарственных препаратов следует документировать торговое название и номер серии вводимого препарата.

Перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свищи (см. раздел «Нежелательные реакции»)

Пациенты, получающие бевацизумаб, могут подвергаться повышенному риску развития перфорации ЖКТ и перфорации желчного пузыря. Интраабдоминальный воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. Предшествующее облучение является фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов, получавших бевацизумаб для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического РШМ, и все пациенты, у которых возникла перфорация ЖКТ, имели предшествующее облучение в анамнезе. При развитии перфорации ЖКТ лечение ЛП Б-Маб® необходимо прекратить.

Кишечно-вагинальные свищи

Пациенты, получающие бевацизумаб для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического РШМ, имеют повышенный риск образования свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ. Предшествующая лучевая терапия является значимым фактором риска кишечно-вагинальных свищей, и все пациенты, у которых возникли кишечно-вагинальные свищи, имели предшествующее облучение в анамнезе. Рецидив рака в области предшествующего облучения является дополнительным важным фактором риска развития кишечно-влагалищных свищей.

Свищи вне ЖКТ (см. раздел «Нежелательные реакции»)

У пациентов, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск образования свищей. Следует отменить терапию ЛП Б-Маб® при возникновении трахео-эзофагеального свища или любого другого свища 4-й степени тяжести (по NCI-CTCAE v.3). Имеются только ограниченные сведения о продолжении применения бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. В случае возникновения внутреннего свища вне ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене ЛП Б-Маб®.

Заживление ран (см. раздел «Нежелательные реакции»)

Бевацизумаб может отрицательно влиять на процесс заживления ран. Были зарегистрированы серьезные осложнения заживления ран, в том числе анастомозов, с летальным исходом. Лечение ЛП Б-Маб® следует начинать не ранее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или после полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением ран, Б-Маб® необходимо временно отменить до полного заживления ран. Терапию ЛП Б-Маб® следует временно прекратить в случае проведения планового оперативного вмешательства. Сообщалось о редких случаях некротического фасциита, в том числе со смертельным исходом, связанных с применением бевацизумаба. Это состояние обычно является вторичным по отношению к осложнениям, связанным с заживлением ран, перфорации ЖКТ или образованию фистулы. У пациентов с некротическим фасциитом необходимо отменить Б-Маб® и немедленно назначить соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Нежелательные реакции»)

У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (АГ). Клинические данные по безопасности указывают на дозозависимость частоты возникновения АГ. У пациентов с АГ в анамнезе следует достичь адекватного контроля артериального давления до начала лечения ЛП Б-Маб®. Отсутствуют данные о влиянии ЛП Б-Маб® у пациентов с нелеченой АГ на момент начала противоопухолевой терапии. Рекомендуется контролировать артериальное давление во время терапии ЛП Б-Маб®.

В большинстве случаев АГ удавалось адекватно контролировать стандартной гипотензивной терапией с индивидуальным подходом. Терапию ЛП Б-Маб® необходимо прекратить в случае невозможности адекватно контролировать клинически значимую АГ с помощью гипотензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. раздел «Нежелательные реакции»)

При лечении бевацизумабом сообщалось о редких случаях появления признаков и симптомов, соответствующих редкому неврологическому заболеванию - СОЗЛ, к которым относятся: эпилептические припадки, головная боль, изменённое психическое состояние, нарушение зрения или корковая слепота, сопряжённые с гипертензией или без неё. Для подтверждения диагноза необходимо выполнить визуализацию головного мозга, предпочтительно магнитно- резонансную томографию (МРТ). В случае развития СОЗЛ рекомендуется назначить лечение специфических симптомов, в том числе гипертензии, и отменить Б-Маб®. Безопасность повторного назначения бевацизумаба у пациентов с перенесённым СОЗЛ не установлена.

Протеинурия (см. раздел «Нежелательные реакции»)

У пациентов с АГ в анамнезе повышен риск развития протеинурии при лечении бевацизумабом. Есть данные, свидетельствующие о возможной связи всех степеней протеинурии (по NCI-CTCAE v.3) с дозой бевацизумаба. Рекомендуется мониторинг протеинурии посредством анализа мочи до начала и во время лечения. Протеинурия 4-й степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших бевацизумаб. У пациентов с развившимся нефротическим синдромом терапию бевацизумабом следует полностью отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Нежелательные реакции»)

В клинических исследованиях (КИ) частота возникновения артериальной тромбоэмболии, в том числе инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА) и инфаркта миокарда при лечении бевацизумабом в комбинации с XT, была выше, чем при использовании только XT. Пациенты с артериальной тромбоэмболией, сахарным диабетом в анамнезе или в возрасте старше 65 лет, при терапии бевацизумабом в комбинации с XT, подвержены повышенному риску возникновения артериальной тромбоэмболии. Поэтому рекомендуется назначать Б- Маб® таким пациентам с осторожностью.

При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Б-Маб® необходимо полностью отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Нежелательные реакции»)

Во время лечения бевацизумабом имеется риск возникновения венозной тромбоэмболии, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА).

У пациентов, получающих лечение бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического РШМ, может повышаться риск возникновения венозных тромбоэмболических осложнений.

Б-Маб® необходимо отменить при возникновении опасной для жизни венозной тромбоэмболии (4-ая степень тяжести по NCI-CTCAE v.3), включая ТЭЛА, а при венозной тромбоэмболии степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Кровотечение

У пациентов, получающих бевацизумаб, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. Если во время терапии ЛП Б-Маб® у пациентов развивается кровотечение 3-й или 4-й степени (по NCI-CTCAE v.3), то бевацизумаб следует полностью отменить (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Пациенты с нелечеными метастазами в ЦНС, как правило, исключались из КИ бевацизумаба, на основании процедур визуализации или субъективных и объективных симптомов. По этой причине риск развития кровотечений в ЦНС у таких пациентов в рандомизированных КИ проспективно не оценивали (см. раздел «Нежелательные реакции»). Следует проводить мониторинг пациентов на наличие субъективных и объективных симптомов кровотечения в ЦНС, и, в случае возникновения внутричерепного кровоизлияния, терапию ЛП Б-Маб® необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о профиле безопасности бевацизумаба у пациентов с врождёнными геморрагическими диатезами или приобретённой коагулопатией, или у получавших полную дозу антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом, поскольку такие пациенты были исключены из КИ. По этой причине рекомендуется соблюдать осторожность до начала терапии ЛП Б-Маб® у таких пациентов.

Однако у пациентов с развившимся венозным тромбозом во время терапии не отмечалось увеличения частоты кровотечений 3-й и более степени (по NCI-CTCAE v.3) при совместной терапии варфарином и бевацизумабом.

Лёгочное кровотечение/кровохарканье

Пациенты с НМКРЛ при лечении бевацизумабом могут подвергаться риску серьёзного, в некоторых случаях с летальным исходом, лёгочного кровотечения/кровохарканья. Пациенты с недавним лёгочным кровотечением/кровохарканьем (>2,5 мл крови за один эпизод), не должны получать Б-Маб®.

Аневризмы и диссекция артерий

Применение ингибиторов сигнального пути VEGF у пациентов с или без АГ может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артерий. Этот риск следует тщательно оценивать до назначения бевацизумаба у пациентов с такими факторами риска, как АГ или аневризма в анамнезе.

Хроническая сердечная недостаточность (см. раздел «Нежелательные реакции»)

В КИ сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Проявления ХСН варьировали от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка до симптомной ХСН, требующий терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении ЛП Б-Маб® пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, такими как ишемическая болезнь сердца или ХСН.

Большинство пациентов, у которых возникала ХСН, имели мРМЖ и ранее получали лечение антрациклинами, лучевую терапию в области левой стенки грудной клетки или имели другие факторы риска развития ХСН.

У пациентов в КИ AVF3694g, как получавших, так и не получавших ранее антрациклины, не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени при лечении комбинацией антрациклины + бевацизумаб по сравнению с лечением только антрациклинами. ХСН 3-й степени или выше (по NCI-CTCAE v.3) встречалась несколько чаще среди пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с XT, чем у пациентов, получавших только XT. Это согласуется с результатами, полученными в других КИ у пациентов с мРМЖ, которые не получали одновременного лечения антрациклинами (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Нежелательные реакции»)

Повышенную частоту возникновения тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжёлой нейтропенией (включая случаи со смертельным исходом) наблюдали у пациентов, которые получали миелотоксические режимы XT в комбинации с бевацизумабом по сравнению с применением только одной XT. Это в основном наблюдали при применении комбинаций на основе препаратов платины или таксанов для лечения НМКРЛ и мРМЖ, и комбинаций с паклитакселом и топотеканом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом РШМ.

Реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции (см. раздел «Нежелательные реакции»)

У пациентов, получающих бевацизумаб, могут развиться реакции гиперчувствительности /инфузионные реакции. Следует тщательно наблюдать за пациентами во время и после введения ЛП Б-Маб®, как и в случае с любым терапевтическим моноклональным антителом. В случае возникновения реакции, введение ЛП Б-Маб® следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Не требуется систематическое проведение премедикации.

Остеонекроз нижней челюсти (ОНЧ) (см. раздел «Нежелательные реакции»)

Сообщалось о случаях ОНЧ у пациентов с опухолевыми заболеваниями при применении бевацизумаба, большинство из которых предварительно или одновременно получали лечение бисфосфонатами для внутривенного введения, для которых риск развития ОНЧ является установленным. Следует соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении ЛП Б-Маб® и бисфосфонатов для внутривенного введения.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются установленным фактором риска. Следует рассмотреть возможность проведения стоматологического обследования и соответствующего профилактического лечения до начала терапии ЛП Б-Маб®. По возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур у пациентов, которые ранее получали или получают бисфосфонаты для внутривенного введения.

Интравитреальное применение

Б-Маб® не предназначен для интравитреального применения.

Болезни глаз

Сообщалось об отдельных и групповых случаях возникновения серьёзных нежелательных реакций со стороны глаз после неодобренного интравитреального применения бевацизумаба. Данные реакции включали: инфекционный эндофтальмит, интраокулярные воспалительные процессы, такие как стерильный эндофтальмит, увеит и витреит; отслойку сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в стекловидное тело или ретинальное кровоизлияние и кровоизлияние под конъюнктиву. Некоторые из указанных реакций привели к различной степени потери зрения, в том числе к постоянной слепоте.

Системные эффекты интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего VEGF отмечено после интравитреального введения ингибиторов VEGF. Системные нежелательные реакции, в том числе экстраокулярные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические реакции, выявлены после интравитреальной инъекции ингибиторов VEGF.

Угасание функции яичников/Фертильность

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Фертильность, беременность и лактация» и «Нежелательные реакции»). Поэтому перед назначением ЛП Б-Маб® с женщинами детородного возраста необходимо обсудить методы сохранения фертильности.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа клинически значимого воздействия совместно применяемой XT на фармакокинетику бевацизумаба зарегистрировано не было. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию бевацизумабом, по сравнению с пациентами, которые получали бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а или другую XT (IFL, 5-ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Не было выявлено клинически значимого воздействия бевацизумаба на фармакокинетику совместно применяемого интерферона альфа-2а, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420), иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (на основании определения уровня свободной и общей платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малеата

В двух КИ с участием пациентов с метастатическим ПКР, у 7 из 19 пациентов, принимавших бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно), были зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА).

МАГА представляет собой гемолитическое заболевание, которое может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых пациентов отмечалось повышение артериального давления (включая гипертонический криз), повышение уровня креатинина и неврологические нарушения. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитиниба малеатом (см. Артериальная гипертензия, Протенурия, СОЗЛ в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Комбинация с КТ на основе препаратов платины или таксанов (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»)

Учащение случаев тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжёлой нейтропенией (включая фатальные случаи) наблюдалось в основном у пациентов, получавших XT на основе препаратов платины и таксанов для лечения НМКРЛ и РМЖ.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного проведения лучевой терапии и применения бевацизумаба не установлены.

Моноклональные антитела к EGFR в комбинации режимами XT, включающими бевацизумаб

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Не следует применять моноклональные антитела к EGFR для лечения мКРР в комбинации с режимами XT, включающими бевацизумаб. Результаты рандомизированных КИ III фазы РАССЕ и CAIRO-2 у пациентов с мКРР позволяют предположить, что применение моноклональных антител к EGFR (панитумумаба и цетуксимаба) в комбинации с бевацизумабом и XT ассоциируются со снижением показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и/или общей выживаемости (ОВ) и увеличением токсичности при сравнении с применением только бевацизумаба и XT.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста рекомендуется применять надёжные средства контрацепции во время лечения ЛП Б-Маб® и как минимум на протяжении 6 месяцев после получения последней дозы ЛП Б-Маб®.

Беременность

КИ применения бевацизумаба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая пороки развития (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Поскольку IgG проникает через плацентарный барьер, можно допустить, что бевацизумаб ингибирует ангиогенез плода, и, таким образом, может вызывать серьёзные врождённые пороки развития, если применяется во время беременности. В пострегистрационном периоде наблюдались аномалии развития плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в режиме монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксическими химиотерапевтическими средствами (см. раздел «Нежелательные реакции»)

Б-Маб® противопоказан во время беременности.

Кормление грудью

Не известно, проникает ли бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку IgG матери секретируются в грудное молоко, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие новорождённого (см. раздел «Данные доклинической безопасности»), женщинам следует прекратить кормление грудью во время терапии ЛП Б-Маб® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы ЛП Б-Маб®.

Фертильность

Исследования токсического действия при многократном введении на животных показали, что бевацизумаб может оказывать неблагоприятное воздействие на фертильность женщин (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Подисследование у женщин в пременопаузе КИ III фазы адъювантной терапии КРР продемонстрировало более высокую частоту возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба, чем в группе контроля. После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациенток. Долгосрочные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность не известны.

Бевацизумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, сообщалось о сонливости и синкопе во время лечения бевацизумабом (см. таблицу 1 в разделе «Нежелательные реакции»). Пациентам, испытывающим симптомы, влияющие на зрение, концентрацию или скорость реакции, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до исчезновения этих симптомов.

Резюме профиля безопасности

В КИ более 5700 пациентов с различными злокачественными новообразованиями получали лечение бевацизумабом преимущественно в комбинации с XT.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями (HP) были следующие:

• перфорации ЖКТ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• кровотечение, в том числе лёгочное кровотечение/кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов с НМКРЛ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Наиболее частыми HP, наблюдаемыми в КИ, были АГ, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по безопасности позволяет предположить, что появление АГ и протеинурии носит дозозависимый характер.

Ниже приведены перечни HP, сгруппированных в следующие категории: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/ 10 000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

В Перечне 1 и Перечне 2 приведены HP, связанные с применением бевацизумаба в комбинации с различными режимами XT по разным показаниям, в соответствии с международным словарём HP MedDRA.

В Перечне 1 приведены все HP, в возникновении которых установлена причинно-следственная связь с применением бевацизумаба при помощи:

• сравнительной оценки частоты возникновения HP между группами лечения и контроля в КИ (разница минимум 10% по сравнению с группой контроля для HP 1-5-й степени или разница минимум 2% по сравнению с группой контроля для HP 3-5-й степени по NCI- СТСАЕ)
• пострегистрационных исследований безопасности
• спонтанного репортирования
• эпидемиологических/неинтервенционных или наблюдательных исследований
• оценки индивидуальных сообщений о HP

В Перечне 2 приведены частоты серьёзных HP. Серьёзные HP определены как HP 3-5-й степени по NCI-CTCAE с разницей частоты возникновения минимум 2% по сравнению с группой контроля в КИ. Перечень 2 также включает HP, которые счёл клинически значимыми или серьёзными держатель регистрационного удостоверения.

HP, наблюдавшиеся в пострегистрационном периоде, приведены в Перечне 1 и Перечне 2, если применимо. Подробные сведения об этих HP приведены в Перечне 3.

Частота HP приведена, исходя из максимальной частоты, наблюдавшейся при применении по любому показанию.

В рамках каждой категории частоты HP приведены в порядке уменьшения их серьёзности.

Некоторые HP представляют собой реакции, которые часто возникают при XT. Тем не менее, бевацизумаб может ухудшить течение данных реакций при его сочетании с химиотерапевтическими средствами. Примеры включают в себя ладонно-подошвенную эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) при комбинированном лечении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при лечении с паклитакселом или оксалиплатином, повреждение ногтевой пластины или алопецию при лечении с эр

Перечень 1. HP и их частота

Инфекции и инвазии: часто - сепсис, абсцесс^b,d, целлюлит, инфекция, инфекция мочевыводящих путей; редко - некротический фасциит^а.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения^b, тромбоцитопения; часто - анемия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность, инфузионные реакции^a,b,d.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; часто - дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия^b, дизартрия, головная боль, дисгевзия; часто - инсульт, синкопе, сонливость; редко - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)^a,b,d; очень редко - гипертензивная энцефалопатия^a.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - заболевание глаз, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто - хроническая сердечная недостаточность^b,d, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия^b,d, венозная тромбоэмболия^b,d, часто - артериальная тромбоэмболия^b,d, кровотечение^b,d, тромбоз глубоких вен; неизвестно - почечная тромботическая микроангиопатия^a,b, аневризмы и диссекция артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто - лёгочное кровотечение/кровохарканье^b,d, лёгочная тромбоэмболия, гипоксия, дисфония; неизвестно - лёгочная гипертензия^a, перфорация носовой перегородки^a.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота; часто - перфорация ЖКТ^b,d, перфорация кишечника, илеус, обструкция кишечника, ректовагинальный свищ^d,е, нарушение пищеварения, прокталгия; неизвестно - язвы желудочно-кишечные^a.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - перфорация желчного пузыря^a,b.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - осложнения заживления ран^b,d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто – ладонно-подошвенный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; часто - фистула^b,d, мышечная слабость, боль в спине; неизвестно - остеонекроз нижней челюсти^a,b, остеонекроз другой локализации^a,f.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия^b,d.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - недостаточность функции яичников^b,c,d; часто - боль в области таза.

Врождённые, семейные и генетические нарушения: неизвестно - аномалии плода^a,b.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - астения, повышенная усталость, лихорадка, боли, воспаление слизистой оболочки; часто - летаргия.

Лабораторные и инструментальные исследования: очень часто - снижение массы тела.

В случае если в КИ HP регистрировались как HP любой степени и 3-5-й степени, указывалась их максимальная частота, наблюдавшаяся у пациентов. Данные не скорректированы на разную продолжительность терапии.

^a Дополнительная информация - в Печерне 3 «НР в пострегистрационном периоде»

^b Термины обозначают группу явлений, описывающую медицинскую концепцию, а не отдельное состояние или предпочтительный термин международного словаря нежелательных реакций MedDRA. Эта группа медицинских терминов может описывать явления с одной и той же патофизиологической основой (например, артериальные тромбоэмболические реакции включают инсульт, инфаркт миокарда, ТИА и другие явления).

^c На основании данных подисследования NASBP C-08 с участием 295 пациентов.

^d Дополнительная информация - в разделе «Описание отдельных НР»

^e Ректовагинальный свищ - наиболее частый вид кишечно-вагинальных свищей.

^f Наблюдались только у детей.

Перечень 2. Серьёзные НР и их частота

Инфекции и инвазии: часто - сепсис, целлюлит, абсцесс^а,b, инфекция, инфекция мочевыводящих путей; неизвестно - некротический фасциит^с.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения^а, тромбоцитопения; часто - анемия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно - повышенная чувствительность, инфузионные реакции^a,b,c.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - дегидратация, гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия^а; часто - инсульт, синкопе, сонливость, головная боль; неизвестно - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)^а,b,c, гипертензивная энцефалопатия^c.

Нарушения со стороны сердца: часто - хроническая сердечная недостаточность^а,b, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия^а,b; часто - артериальная тромбоэмболия^а,b, кровотечение^а,b, венозная тромбоэмболия^а,b, тромбоз глубоких вен; неизвестно - почечная тромботическая микроангиопатия^b,c, аневризмы и диссекция артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - лёгочное кровотечение/кровохарканье^а,b, лёгочная тромбоэмболия, носовое кровотечение, одышка, гипоксия; неизвестно - лёгочная гипертензия^c, перфорация носовой перегородки^c.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в области живота; часто - перфорация кишечника, илеус, обструкция кишечника, ректовагинальный свищ^с,d, нарушение пищеварения, стоматит, прокталгия; неизвестно - перфорация ЖКТ^а,b, язвы желудочно-кишечные^c, ректальное кровотечение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - перфорация желчного пузыря^b,c.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - осложнения заживления ран^а,b, ладонно-подошвенный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - фистула^а,b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине; неизвестно - остеонекроз нижней челюсти^b,c.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия^a,b.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в области таза; неизвестно - недостаточность функции яичников^а,b.

Врождённые, семейные и генетические нарушения: неизвестно - аномалии плода^а,с.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - астения, повышенная усталость; часто - боли, летаргия, воспаление слизистой оболочки.

В Перечне 2 приведены частоты серьёзных НР. Серьёзные НР определены как НР 3-5-й степени по NCI-CTCAE с разницей частоты возникновения минимум 2% по сравнению с группой контроля в КИ. Перечень 2 также включает НР, которые счёл клинически значимыми или серьёзными держатель регистрационного удостоверения. Эти клинически значимые НР регистрировались в КИ, но частота НР 3-5-й степени не превысила порог в 2% по сравнению с группой контроля. Перечень 2 также включает клинически значимые НР, наблюдающиеся в пострегистрационном периоде, поэтому их частота и степень по NCI-CTCAE неизвестный Такие клинически значимые HP были включены в Перечень 2 с категорией частоты «неизвестно».

^a Термины обозначают группу явлений, описывающую медицинскую концепцию, а не отдельное состояние или предпочтительный термин международного словаря нежелательных реакций MedDRA. Эта группа медицинских терминов может описывать явления с одной и той же патофизиологической основой (например, артериальные тромбоэмболические реакции включают инсульт, инфаркт миокарда, ТИА и другие явления).

^b Дополнительная информация - в разделе «Описание отдельных НР»

^c Дополнительная информация - в Перечне 3 «НР в пострегистрационном периоде»

^d Ректовагинальный свищ - наиболее частый вид кишечно-вагинальных свищей

Описание отдельных серьёзных нежелательных реакций

Перфорации ЖКТ и фистулы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Применение бевацизумаба сопряжено с серьёзными случаями перфорации ЖКТ.

В КИ о перфорации ЖКТ сообщалось у менее 1% пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ, у до 1,3% у пациентов с мРМЖ, у до 2% пациентов с метастатическим ПКР или РЯ, которые получали терапию первой линии, а также у до 2,7% пациентов (включая желудочно-кишечные свищи и абсцессы) с мКРР. В клиническом исследовании GOG-0240 перфорации ЖКТ любой степени отмечали у 3,2% пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ, все из которых ранее получали лучевую терапию органов малого таза. Клиническая картина данных случаев была различной по степени тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях наблюдали фоновое внутрибрюшное воспаление, либо в результате язвенной болезни желудка, некроза опухолей, дивертикулита, либо колита, связанного с XT.

Приблизительно треть серьёзных случаев перфорации ЖКТ приводила к смертельному исходу, что составляет 0,2%-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В КИ бевацизумаба были зарегистрированы желудочно-кишечные свищи любой степени с частотой до 2% у пациентов с мКРР и РЯ, реже - у пациентов с другими видами опухолей.

Кишечно-вагинальные свищи

В КИ пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ частота кишечно-вагинальных свищей составляла 8,3% при лечении бевацизумабом и 0,9% в контрольной группе. Все пациенты ранее проходили облучение органов малого таза. Частота кишечно-вагинальных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + XT, была выше у пациентов с рецидивом в области предшествовавшего облучения (16,7%) по сравнению с пациентами без предшествовавшего облучения и/или без рецидива в области облучения (3,6%). Соответствующие частоты в контрольной группе, получавшей только XT, составили 1,1% против 0,8% соответственно. У пациентов с кишечно-вагинальными свищами может также развиться кишечная непроходимость, требующая хирургического вмешательства, в том числе наложения кишечной стомы.

Свищи вне ЖКТ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

При терапии бевацизумабом зарегистрированы серьёзные случаи образования свищей, включая летальные.

В КИ пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ (GOG- 0240), у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом и 1,4% пациентов из контрольной группы, развились влагалищные, пузырные или генитальные свищи, не связанные с ЖКТ.

Нечасто (от ≥0,1 % до <1%) регистрировали случаи образования свищей других локализаций (например, бронхоплевральные и билиарные) при применении бевацизумаба по разным показаниям. Случаи образования свищей также были зарегистрированы после выхода препарата на рынок.

О случаях возникновения свищей сообщалось в различные временные периоды в ходе терапии (от одной недели до более одного года после начала применения бевацизумаба), большинство случаев выявлялось в первые 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, пациентов, которые перенесли обширное оперативное вмешательство в последние 28 дней, исключали из КИ III фазы.

Во всех КИ мКРР после перенесённых обширных хирургических вмешательств за 28-60 дней до начала терапии бевацизумабом не наблюдалось повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран. Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств наблюдалось если пациенты получали бевацизумаб во время операции. Данная частота варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15).

При лечении бевацизумабом были отмечены серьёзные осложнения заживления ран, в том числе анастомозов, некоторые из которых привели к летальному исходу.

В КИ местно-рецидивирующего или мРМЖ осложнения, связанные с заживлением ран, 3-5 степени тяжести (по NCI-CTCAE v.3) наблюдались у 1,1% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% в группах контроля.

В КИ РЯ осложнения, связанные с заживлением ран, 3-5 степени тяжести (по NCI-CTCAE v.3) наблюдались у 1,8% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,1% пациентов в группах контроля.

Артериальная гипертензия (АГ) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

В КИ, за исключением JO25567, частота возникновения АГ всех степеней составила до 42,1% при назначении бевацизумаба по сравнению с 14% в группах контроля. Частота возникновения АГ 3-й и 4-й степени (по NCI-CTCAE v.3) варьировала от 0,4% и до 17,9%, в то время как АГ 4-й степени (гипертонический криз) возникла у 1,0% пациентов, получавших бевацизумаб + XT, по сравнению с 0,2% при применении только XT.

В КИ JO25567 АГ всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии несплоскоклеточного НМКРЛ с актиивирующими мутациями гена EGFR, по сравнению с 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб. АГ 3-й степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Случаев АГ 4-й или 5-й степени не наблюдалось.

АГ, как правило, адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых канальцев, и в редких случаях приводила к прекращению лечения бевацизумабом или госпитализации.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, в том числе с летальным исходом. Риск возникновения АГ при проведении терапии бевацизумабом не коррелировал с исходными характеристиками пациента, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

При лечении бевацизумабом сообщалось о редких случаях появления признаков и симптомов, соответствующих редкому неврологическому заболеванию - СОЗЛ, к которым относятся: эпилептические припадки, головная боль, изменённое психическое состояние, нарушение зрения или корковая слепота, сопряжённые с гипертензией или без неё. Клинические проявления СОЗЛ часто неспецифичны и поэтому для подтверждения диагноза необходимо выполнить визуализацию головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансную томографию (МРТ).

У пациентов, у которых развивается СОЗЛ, в дополнение к прекращению терапии бевацизумабом рекомендуется раннее выявление симптомов и проведение своевременной симптоматической терапии, включая контроль АГ (если СОЗЛ связан с тяжелой неконтролируемой АГ). Симптомы обычно разрешались или ослабевали в течение нескольких дней после отмены бевацизумаба, хотя у отдельных пациентов наблюдались некоторые остаточные неврологические явления. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом у пациентов, ранее перенёсших СЗОЛ, не установлена.

В КИ сообщалось о 8 случаях СОЗЛ. 2 из 8 случаев не были подтверждены на МРТ.

Протеинурия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

В КИ протеинурия наблюдалась у 0,7%-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.

Степень тяжести варьировала от клинически бессимптомной, преходящей, лёгкой протеинурии до нефротического синдрома. В большинстве случаев имела место протеинурия 1-й степени (по NCI-CTCAE v.3). Протеинурия 3-й степени отмечена у 10,9 %, а 4-й степени (нефротический синдром) - у 1,4% получавших лечение пациентов. Протеинурия в КИ с применением бевацизумаба не сопровождалась почечной дисфункцией и редко требовала продолжительной отмены препарата.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеются данные, демонстрирующие возможность наличия связи между протеинурией 1 степени и дозой бевацизумаба.

Анализ на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии бевацизумабом. В большинстве КИ при суточной потере белка ≥2 г/сут применение бевацизумаба временно прекращалось и возобновлялось после уменьшения суточной потери белка <2 г/сут.

Кровотечение (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

В КИ общая частота возникновения кровотечений 3-й степени (по NCI-CTC v.3) у пациентов, которые получали бевацизумаб по всем показаниям, варьировала от 0,4% до 6,9%, по сравнению с показателем от 0% до 4,5% у пациентов контрольной группы, получавшей XT. По данным КИ с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ (GOG-0240), кровотечения 3-5-й степени наблюдались у 8,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6% пациентов, получавших паклитаксел и топотекан.

Кровотечение, связанное с опухолью (см. ниже), и незначительное кожно-слизистое кровотечение (например, кровотечение из носа) составляли большинство случаев кровотечений, наблюдавшихся в КИ.

Кровотечения, связанные с опухолью (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Обильные или массивные лёгочные кровотечения/кровохарканье наблюдались, в основном, в КИ с участием пациентов с НМКРЛ. Возможные факторы риска включают плоскоклеточную гистологию, лечение противоревматическими/противовоспалительными средствами, лечение антикоагулянтами, предшествующую лучевую терапию, терапию бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли и образование полостей в опухоли до или во время терапии. Факторами, которые показали статистически значимую корреляцию с кровотечением, были терапия бевацизумабом и плоскоклеточная гистология. Пациенты с НМКРЛ с известной плоскоклеточной гистологией или смешанным типом клеток с преобладающей плоскоклеточной гистологией были исключены из последующих КИ III фазы, в то время как пациенты с неизвестной гистологией опухоли были в них включены.

Частота возникновения кровотечений всех степеней у пациентов с НМКРЛ преимущественно неплоскоклеточной гистологии составила до 9,3% у получавших бевацизумаб в комбинации с XT по сравнению с 5 % при применении только XT. HP 3-5-й степени (по NCI-CTC v.3) наблюдались у 2,3% пациентов группы бевацизумаба в комбинации с XT и у <1% пациентов группы XT. Обильные или массивные лёгочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, и до 2/3 серьёзных случаев лёгочных кровотечений приводили к летальному исходу.

Кровотечения из ЖКТ, в том числе ректальные кровотечения и мелена, наблюдались у пациентов с КРР и были классифицированы как кровотечения, связанные с опухолью. Их частота возникновения при применении бевацизумаба в комбинации с XT повышается по сравнению с применением только XT.

Редкие кровотечения, связанные с опухолью, также наблюдались и при других видах и локализациях опухоли, включая кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелечеными метастазами в ЦНС, получающих бевацизумаб, не оценивалась проспективно в КИ. В ретроспективном эксплораторном анализе данных, полученных в 13 КИ у пациентов с различными опухолями, у 3 из 91 (3,3%) пациентов с метастазами в головной мозг возникли кровотечения в ЦНС (все 4-й степени тяжести по NCI- СТСАЕ v. 3) при терапии бевацизумабом, по сравнению с одним случаем (5-ой степени) из 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух последующих КИ с участием пациентов с пролеченными метастазами в головной мозг (которые включали около 800 пациентов) был зарегистрирован один случай кровотечения в ЦНС 2-й степени из 83 пациентов, получавших бевацизумаб (1,2%) во время промежуточного анализа безопасности.

Во всех КИ слизисто-кожные кровотечения отмечались у <50% пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1-й степени тяжести по NCI-СТСАЕ v. 3, которые продолжались менее 5 минут, разрешались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима дозирования бевацизумаба. Данные по безопасности позволяют предположить, что частота незначительных слизисто-кожных кровотечений (например, носовых кровотечений) может зависеть от дозы бевацизумаба.

Также менее часто наблюдали незначительные слизисто-кожные кровотечения других локализаций, такие как десневые кровотечения или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Артериальная тромбоэмболия

Наблюдалась повышенная частота артериальной тромбоэмболии, в том числе инсульты, инфаркты миокарда, ТИА и другие артериальные тромбоэмболические явления при применении бевацизумаба по различным показаниям.

В КИ общая частота возникновения артериальных тромбоэмболических явлений при назначении бевацизумаба достигала 3,8% по сравнению с 2,1% в контрольной группе, получавшей XT; частота смертельных исходов составила 0,8% в группе бевацизумаба по сравнению с 0,5% в группе только XT. Нарушения мозгового кровообращения (в том числе ТИА) возникали до 2,7% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с XT, по сравнению с 0,5% в контрольной группе, получавшей только XT. Инфаркт миокарда отмечен у 1,4% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с XT, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только XT.

В клиническое исследование AVF2192g, оценивавшее комбинацию бевацизумаба с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой были включены пациенты с мКРР, которые не были претендентами для лечения иринотеканом. В данном исследовании явления артериальной тромбоэмболии наблюдали у 11% (11/100) пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 5,8% (6/104) в контрольной группе получения XT.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозных тромбоэмболий в КИ была аналогичной у пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с XT, по сравнению с пациентами, получавшими только контрольную XT. Венозные тромбоэмболические реакции включают тромбоз глубоких вен, ТЭЛА и тромбофлебит.

В КИ по разным показаниям общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8% до 17,3% у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с от 3,2% до 15,6% в контрольной группе.

Явления венозной тромбоэмболии 3-5-й степени тяжести (по NCl CТСАЕ v.3) наблюдались у 7,8% пациентов в группе получавших бевацизумаб в комбинации с XT по сравнению с 4,9% пациентов, получавших только XT по различным показаниям, включая персистирующий, рецидивирующий или метастатический РШМ.

В КИ у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ (GOG- 0240) венозные тромбоэмболические события 3-5-й степени были отмечены до 15,6% у пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0% у пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин.

Пациенты, перенёсшие венозную тромбоэмболию, могут иметь более высокий риск возникновения её рецидива, если они получают терапию бевацизумабом и XT, по сравнению с пациентами, получающими только XT.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

В КИ ХСН наблюдалась у пациентов со всеми исследованными на сегодняшний день нозологиями, однако, преимущественно у пациентов с мРМЖ. В четырёх КИ III фазы (AVF2119g, Е2100, ВО17708 и AVF3694g) у пациентов с мРМЖ сообщалось о ХСН 3-й степени (по NCI-CTCAE v.3) или выше у 3,5% пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с XT, по сравнению с 0,9% в контрольных группах. Среди пациентов в исследовании AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота ХСН 3-й степени или выше для соответствующих группы бевацизумаба и контрольной группы была аналогична таковой в других КИ мРМЖ: 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в КИ AVF3694g частота возникновения ХСН всех степеней была сходной в группах антрациклин + бевацизумаб (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась ХСН во время КИ при мРМЖ, после соответствующей медикаментозной терапии симптомы улучшились и/или улучшилась функция левого желудочка.

Из большинства КИ с применением бевацизумаба исключали пациентов с ХСН II-IV степени по классификации NYHA. Следовательно, отсутствуют данные относительно риска возникновения ХСН в данной популяции.

Предварительное лечение антрациклинами и/или лучевая терапия на область стенки грудной клетки могут быть возможными факторами риска для развития ХСН.

В КИ у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при проведении терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м² наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. В данном КИ III фазы сравнивали терапию комбинацией ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-СНОР) + бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения ХСН в обеих группах была выше, чем таковая, наблюдавшаяся ранее при монотерапии доксорубицином, частота была выше в группе лечения R-CHOP + бевацизумаб. Эти данные предполагают, что следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение с соответствующим образом оценивать состояние сердца пациентов, получившим кумулятивные дозы доксорубицина более 300 мг/м² в комбинации с бевацизумабом.

Повышенная чувствительность / инфузионные реакции (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и Пострегистрационный опыт применения ниже)

В некоторых КИ сообщалось о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с XT, по сравнению с пациентами, получавшими только XT. Частота данных реакций в некоторых КИ соответствует категории «часто» (до 5% у пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

По данным КИ с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ (GOG-0240), инфекции 3-5-й степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших паклитаксел и топотекан.

Угасание функции яичников / Фертильность (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фертильность, беременность и лактация»)

В КИ III фазы NSABP С-08 бевацизумаба при КРР частоту возникновения новых случаев угасания функции яичников (определяемого как отсутствие менструаций в течение трёх месяцев и более, уровни ФСГ≥30 мМЕ/мл и отрицательный тест на беременность с определением β-ХГЧ в сыворотке) оценивали у 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях угасания функции яичников сообщали у 39% пациенток, получавших mFOLFOX-6 + бевацизумаб, по сравнению с 2,6% в контрольной группе, получавшей mFOLFOX-б. После отмены бевацизумаба функция яичников восстановилась у 86,2% пациенток. Отдалённые последствия влияния бевацизумаба на фертильность не установлены.

Изменения лабораторных показателей

Во время терапии бевацизумабом могут возникнуть снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов в крови, а также протеинурия.

Во всех КИ наблюдали следующие отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени тяжести (по NCI-CTCAE v.3) с повышением (≥2%) частоты возникновения у пациентов, которые получали бевацизумаб в комбинации с XT, по сравнению с группой контроля: гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение количества лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

КИ показали, что временное повышение уровня креатинина в сыворотке (в 1,5-1,9 раза выше исходного уровня), как с протеинурией, так и без неё, связано с применением бевацизумаба. Наблюдаемое повышение сывороточного креатинина не было связано с более высокой частотой клинических проявлений почечной недостаточности у пациентов, получавших бевацизумаб.

Прочие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

В КИ возраст >65 лет ассоциировался с увеличением риска возникновения артериальных тромбоэмболий, таких как инсульт, ТИА и инфаркт миокарда. Другими реакциями с более высокой частотой возникновения у пациентов старше 65 лет были лейкопения 3-4-й степени и тромбоцитопения (по NCI-CTCAE v.3), а также нейтропения всех степеней, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, получавшими бевацизумаб (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции» Тромбоэмболии). В одном КИ частота АГ ≥3-й степени была в два раза выше у пациентов в возрасте >65 лет, чем в более молодой возрастной группе (<65 лет). В КИ у пациентов с рецидивирующим платинорезистентным РЯ были выявлены алопеция, воспаление слизистых оболочек, периферическая сенсорная нейропатия, протеинурия и АГ по крайней мере на 5% выше в группе бевацизумаб + XT у пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших бевацизумаб.

У пожилых пациентов (>65 лет), получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, получавшими бевацизумаб, не наблюдалось увеличения частоты других HP, включая перфорацию ЖКТ, осложнения заживления ран, ХСН и кровотечения.

Дети

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18 лет не установлены.

В КИ ВО25041 бевацизумаб добавлялся к послеоперационной лучевой терапии с сопутствующей адъювантной терапией темозоломидом у детей с недавно диагностированной глиомой мозжечка высокой степени злокачественности супратенториальной, субтенториальной или ножки. Профиль безопасности бевацизумаба у детей был сопоставим с таковым у взрослых с другими типами опухолей, получавших бевацизумаб.

В КИ ВО20924 бевацизумаба с современным стандартом лечения рабдомиосарком и сарком мягких тканей профиль безопасности бевацизумаба у детей был сопоставим с таковым у взрослых, получавших бевацизумаб.

Бевацизумаб не разрешён к применению у пациентов в возрасте младше 18 лет. В опубликованных литературных отчётах отмечались случаи остеонекроза иных локализаций, помимо нижнечелюстных, у пациентов в возрасте до 18 лет, которые лечились бевацизумабом.

Применение в пострегистрационном периоде

Перечень 3. HP в пострегистрационном периоде*

Инфекции и инвазии: редко - некротический фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации ЖКТ или образования фистулы (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно - реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции, со следующими возможными проявлениями: одышка/затруднённое дыхание, гиперемия/покраснение/сыпь, гипотензия или гипертензия, уменьшение сатурации кислородом, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» Реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции выше).

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко - гипертензивная энцефалопатия (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и Артериальная гипертензия в разделе «Нежелательные реакции») редко - синдром задней обратимой энцефалопатии (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны сосудов: неизвестно - тромботическая микроангиопатия почек, которая клинически может проявляться протеинурией с/без применения сунитиниба. Дополнительная информация о протеинурии - см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и Протеинурия в разделе «Нежелательные реакции»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно - перфорация носовой перегородки, лёгочная гипертензия; часто - дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно - желудочно-кишечные язвы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: неизвестно - остеонекроз нижней челюсти (в основном у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами внутривенно или имевших в анамнезе стоматологические заболевания, потребовавшие инвазивных стоматологических вмешательств) (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). У детей, получавших бевацизумаб, были отмечены случаи остеонекроза другой локализации (см. раздел «Нежелательные реакции», Дети)

Врождённые, наследственные и генетические нарушения: у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими средствами, наблюдались случаи аномалий развития плода (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

*если частота указана, то данные о ней получены из КИ

Сообщение о нежелательных реакциях
Сообщения о любых нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата Б-Маб® могут быть направлены:
- держателю регистрационного удостоверения: см. раздел «Держатель регистрационного удостоверения»;
- в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29.

Максимальная доза бевацизумаба, исследованная у человека (20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели), у некоторых пациентов вызывала мигрень тяжёлой степени.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела, код по ATX: L01XC07.

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Бевацизумаб связывает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевой стимулятор ангиогенеза, тем самым ингибируя связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (рецептор VEGF-1) и KDR (рецептор VEGF-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF снижает васкуляризацию опухоли, тем самым ингибируя рост опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Применение бевацизумаба или его исходного антитела мыши на ксенотрансплантантных опухолевых моделях у голых мышей привело к экстенсивной противоопухолевой активности при различных опухолях человека, в том числе при КРР, РМЖ, раке поджелудочной и предстательной железы. Метастатическое прогрессирование заболевания было ингибировано, а микрососудистая проницаемость снижена.

Клиническая эффективность

(Общие сведения о данных по эффективности бевацизумаба, полученные при исследовании оригинального ЛП, содержащего бевацизумаб).

мКРР

Эффективность и безопасность рекомендованной дозы бевацизумаба (5 мг/кг массы тела каждые 2 недели) при лечении мКРР были изучены в трёх РКИ с активным контролем в комбинации с XT первой линии на основе фторпиримидина. Бевацизумаб комбинировали с двумя режимами XT:

• AVF2107g (III фаза): иринотекан/болюсно 5-фторурацил/лейковорин (5ФУ/ЛВ) (режим лечения IFL) 1 раз в неделю в течение 4 недель в общей сложности в каждом шестинедельном цикле лечения (режим Saltz) по сравнению с назначением XT + плацебо. Добавление бевацизумаба к стандартной XT увеличило общую выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) и общую частоту ответа (ОЧО).
• AVF0780g (II фаза): комбинация с болюсом 5ФУ/ЛВ в течение 6 недель в общей сложности в каждом восьминедельном цикле лечения по сравнению с XT + плацебо (режим Roswell Park).
• AVF2192g (II фаза): в комбинации с болюсом 5ФУ/ЛВ в течение 6 недель в общей сложности в каждом восьминедельном цикле лечения (режим Roswell Park) у пациентов, которые не являются оптимальными кандидатами для получения терапии первой линии иринотеканом.

Три дополнительных КИ с бевацизумабом были проведены у пациентов с мКРР: первая линия (N016966), вторая линия без предшествующего лечения бевацизумабом (Е3200) и вторая линия с предшествующим лечением бевацизумабом при прогрессировании заболевания после первой линии (ML18147). В этих КИ бевацизумаб вводили в следующих режимах дозирования в комбинации с FOLFOX-4 (5-ФУ/ЛВ/оксалиплатин), XELOX (капецитабин/оксалиплатин) и фторпиримидином/иринотеканом и фторпиримидином/оксалиплатином:

• N016966 (III фаза): бевацизумаб 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации с капецитабином для приёма внутрь и оксалиплатином для внутривенного введения (XELOX) или бевацизумаб 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели в комбинации с ЛВ и 5-ФУ болюсно, а затем 5-ФУ инфузионно, и с оксалиплатином внутривенно (FOLFOX-4). Первичной конечной точкой (ПКТ) в КИ была ВБП. При сравнении результатов выявлено, что XELOX не уступает по эффективности FОLFОX-4 в отношении влияния на ВБП и вторичную конечную точку (ВКТ) - ОВ у пациентов, соответствующих протоколу испытания. Продемонстрировано превосходство с точки зрения влияния на ВБП при добавлении к XT бевацизумаба по сравнению только с XT.
• Е3200 (III фаза): бевацизумаб 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в сочетании с ЛВ и болюсом 5-ФУ с последующей инфузией 5-ФУ с внутривенным введением оксалиплатина (FОLFОX-4) пациентам, ранее не получавшим бевацизумаб. Добавление бевацизумаба к FОLFОX-4 приводило к статистически значимому увеличению ОВ, ВБП и частоты объективного ответа (ЧОО).
• МL 8147 (III фаза): бевацизумаб 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели или бевацизумаб 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации с фторпиримидином/иринотеканом или фторпиримидином/оксалиплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после лечения первой линии бевацизумабом. Режим, содержащий иринотекан или оксалиплатин, был изменён в зависимости от применения оксалиплатина или иринотекана в терапии первой линии. Продемонстрировано статистически значимое увеличение ОВ и ВВП при добавлении бевацизумаба к XT на основе фторпиримидинов.

мРМЖ

Два крупных КИ III фазы были проведены для изучения терапевтического эффекта бевацизумаба в комбинации с двумя отдельными химиотерапевтическими средствами. ПКТ в КИ была ВБП. В обоих КИ наблюдалось клинически и статистически значимое улучшение ВБП.

Ниже приведены результаты изменения медианы ВВП для отдельных химиотерапевтических средств, применяемых в КИ:

• Е2100 (паклитаксел) - открытое, многоцентровом КИ эффективности и безопасности бевацизумаба в комбинации с паклитакселом для лечения местно-распространённого или метастатического НЕR2-негативного РМЖ у пациентов, ранее не получавших XT в сравнении с монотерапией паклитакселом: медиана ВБП увеличилась на 5,6 мес., отношение рисков (ОР) 0,421 (р<0,0001, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,343; 0,516).
• AVF3694g (капецитабин) - многоцентровое КИ эффективности и безопасности бевацизумаба в комбинации с XT по сравнению с XT + плацебо в качестве терапии первой линии у пациентов с НЕR2-негативным метастатическим или местно- рецидивирующим РМЖ, ранее не получавших XT): медиана ВБП увеличилась на 2,9 мес., ОР 0,69 (р=0,0002, 95% ДИ 0,56; 0,84). Варианты XT включали капецитабин, таксан (протеин-связанный паклитаксел, доцетаксел) и XT на основе антрациклина (доксорубицин / циклофосфамид, эпирубицин / циклофосфамид, 5-фторурацил / доксорубицин / циклофосфамид, 5-фторурацил / эпирубицин / циклофосфамид), каждые 3 недели. Бевацизумаб или плацебо вводили в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. КИ включало ослеплённую фазу лечения, необязательную открытую фазу после документированного прогрессирования заболевания и фазу наблюдения за выживаемостью. Статистический анализ выполнялся независимо для пациентов, получавших капецитабин в комбинации с бевацизумабом или плацебо и для пациентов, получавших XT на основе таксана или антрациклина в сочетании с бевацизумабом или плацебо. ПКТ в исследовании была ВБП, которая была оценена как исследователями, так и Независимым комитетом. Вошедшие в финальный протокол результаты независимого анализа продемонстрировали достоверное преимущество комбинации капецитабин + бевацизумаб над комбинацией капецитабин + плацебо в отношении увеличения медианы ВБП и ЧОО. Данные, полученные при оценке Независимым комитетом, были схожими.

НМКРЛ

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ в комбинации с XT на основе препаратов платины

Эффективность и безопасность бевацизумаба в терапии первой линии пациентов с НМКРЛ в комбинации с XT на основе препаратов платины была изучена в КИ Е4599 и ВО17704.

• В КИ Е4599 (открытое, рандомизированное, многоцентровое, с активным контролем) оценивался бевацизумаб в составе терапии первой линии у пациентов с местно-распространённым (стадия 1ПЬ со злокачественным плевральным выпотом), метастатическим или рецидивирующим неплоскоклеточным НМКРЛ. Пациенты были рандомизированы в группу XT на основе платины (паклитаксел + карбоплатин в 1-й день каждого трёхнедельного цикла до 6 циклов) или группу XT в комбинации с бевацизумабом в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. После завершения 6 циклов XT или при преждевременном прекращении XT, пациенты в группе XT + бевацизумаб продолжали получать бевацизумаб в качестве монотерапии каждые 3 недели до прогрессирования заболевания. Отмечалось статистически значимое увеличение ОВ (ПКТ) и ВБП и ОЧО (ВКТ). По предварительному анализу, степень влияния бевацизумаба на ОВ была менее выраженной в подгруппе пациентов с гистологическим типом, отличным от аденокарциномы.
• В КИ ВО17704 было показано, что бевацизумаб в дозах 7,5 мг/кг и 15 мг/кг каждые 3 недели увеличивает ВБП и ЧОО.

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ с активирующей мутацией в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом

КИ JO25567 - открытое, многоцентровое КИ II фазы, проведённое в Японии для оценки эффективности и безопасности бевацизумаба, применяемого в дополнение к эрлотинибу, у пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR, которые ранее не получали системную терапию по поводу ШВ/IV стадии или рецидива заболевания. ПКТ была ВБП. Медиана ВБП составила 9,7 мес. в группе эрлотиниба (перорально 150 мг в день) и 16 мес. в группе эрлотиниба + бевацизумаба (эрлотиниб перорально 150 мг в день + бевацизумаб внутривенно 15 мг/кг каждые 3 недели) р=0,0015, ОР 0,54, 95% ДИ 0,36; 0,79.)

Распространенный и/или метастатический ПКР

• В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом КИ III фазы ВО17705 оценивалась эффективность и безопасность применения бевацизумаба у пациентов с метастатическим ПКР, перенёсших нефрэктомию. Бевацизумаб применялся в комбинации с интерфероном (ИФН) альфа-2а в сравнении с монотерапией ИФН альфа-2а в качестве терапии первой линии. Добавление бевацизумаба к ИФН альфа-2а улучшило как ВБП, так и ЧОО опухоли.
• В рандомизированном, двойном слепом КИ II фазы AVF2938 изучали эффективность и безопасность применения бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели в сравнении с комбинацией бевацизумаба в той же дозе с эрлотинибом 150 мг в день у пациентоов с метастатическим светлоклеточным ПКР. Добавление эрлотиниба к бевацизумабу привело к увеличению медианы ВБП с 8,5 до 9,9 месяцев и не дало результатов в улучшении ОВ (ОР 1,764; р=0,1789), продолжительности объективного ответа (6,7 против 9,1 месяцев) или времени до прогрессирования симптомов (ОР 1,172; р=0,5076).
• В рандомизированном КИ II фазы AVF0890 сравнивали эффективность и безопасность бевацизумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели, бевацизумаба 10 мг/кг каждые 2 недели и плацебо. Промежуточный анализ показал значительное увеличение времени до прогрессирования заболевания в группе бевацизумаба 10 мг/кг по сравнению с группой плацебо (ОР 2,55; р <0,001). Наблюдалась небольшая разница пограничной значимости между временем до прогрессирования заболевания в группе бевацизумаба 3 мг/кг и в группе плацебо (ОР 1,26; р=0,053). ЧОО для дозы бевацизумаба 10 мг/кг составила 10%.

РЯ, РФП и ППР

Терапия первой линии РЯ

Безопасность и эффективность бевацизумаба в терапии первой линии пациентов с эпителиальным РЯ, РФТ или ППР изучались в двух КИ III фазы (GOG-0218 и ВО17707), в которых оценивалось влияние добавления бевацизумаба к карбоплатину и паклитакселу по сравнению с режимом только XT.

• В исследовании GOG-0218 оценивался эффект добавления бевацизумаба к утверждённому режиму XT (карбоплатин и паклитаксел) у пациентов с поздними стадиями (IIIВ, IIIC и IV по классификации FIGO 1988 года) эпителиального РЯ, РФТ или ППР. В КИ не включались пациенты, ранее получавшие терапию бевацизумабом или предшествующую системную противораковую терапию по поводу РЯ (например, XT, терапию моноклональными антителами, терапию ингибитором тирозинкиназы, гормональную терапию) или лучевую терапию области живота или малого таза. ПКТ была ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только XT (карбоплатин и паклитаксел до шести циклов, а далее плацебо), пациенты, которые получали бевацизумаб в дозе в дозе 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели (пять трёхнедельных циклов, начиная со второго цикла XT) в сочетании с XT (карбоплатин и паклитаксел, до 6 циклов) и продолжали получать только бевацизумаб 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели общей продолжительностью до 15 месяцев, имели клинически и статистически значимое увеличение ВБП. У пациентов, которые получали бевацизумаб (см. режим выше) только в сочетании с XT (карбоплатин и паклитаксел, до 6 циклов) и не продолжали получать бевацизумаб в качестве монотерапии, клинически значимого преимущества в ВБП не наблюдалось (при р=0,0437).
• В исследовании ВО17707 (ICON7) участвовали пациентки с эпителиальным РЯ (I или IIа стадия (только 3 степень дифференцировки или светлоклеточная гистология) или IIb-IV стадия по FIGO), РФТ или ППР после хирургического вмешательства. Пациенты в группе 1 получали карбоплатин и паклитаксел (до 6 трёхнедельных циклов), в группе 2 данная комбинация сочеталась с применением бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели (начиная со второго цикла XT, если лечение было начато в течение 4-х недель после хирургического лечения и с первого цикла XT, если лечение было начато позже, чем через 4 недели после хирургического лечения, после прекращения XT - в качестве монотерапии общей продолжительностью до 18 мес.). Исследование достигло своей первичной цели - достоверного увеличения медианы ВБП по оценке исследователя в группе 2.

Рецидивирующий РЯ

Безопасность и эффективность бевацизумаба в лечении рецидивирующего эпителиального РЯ, ФТ или ППР изучалась в трёх КИ III фазы (AVF4095g, МО22224 и GOG-0213) у различных популяций пациентов и в разных режимах XT.

• В ходе КИ AVF4095g продемонстрировано достоверно значимое увеличение ВБП и ЧОО у пациентов с платиночувствительным эпителиальным РЯ, РФТ или ППР с первым рецидивом, наступившим через >6 месяцев после предыдущей платиносодержащей терапии при добавлении бевацизумаба 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели к XT по схеме карбоплатин + гемцитабин (6-10 циклов) с последующим введением бевацизумаба с тем же режимом дозирования до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• В КИ GOG-0213 оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у пациентов с платиночувствительным рецидивом эпителиального РЯ, РФТ или ППР. Включались пациенты без предшествующей противорецидивной XT. Предшествовавшее применение бевацизумаба или других антиангиогенных средств не было критерием исключения. Лечение в двух группах включало: карбоплатин с гемцитабином (6-8 курсов) с последующим приёмом плацебо (группа 1) по сравнению с добавлением к комбинации карбоплатина и паклитаксела (продолжительностью 6-8 циклов) бевацизумаба в дозе 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели, после окончания XT продолжалось введение только бевацизумаба в дозе 15 мг/кг массы тела раз в 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (группа 2). Добавление бевацизумаба к XT по сравнению с назначением только XT достоверно увеличило ОВ (р=0,0447 по данным, полученным из электронных форм отчёта и р=0,0683 при учёте данных регистрационных форм - стратификация по длительности свободного от лечения интервала до регистрации в этом исследовании в регистрационной форме и статусу вторичной циторедукции). В группе 2 также достоверно увеличивалась медиана ВБП.
• В КИ М022224 (AURELIA) оценивалось применение бевацизумаба в комбинации с XT (паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин) в сравнении с только XT при платинорезистентном рецидивирующем РЯ, РФТ или ППР, с прогрессированием заболевания в течение 6 месяцев после терапии препаратами платины у пациенток, получивших ранее не больше двух курсов XT (92,5% пациенток ранее не получали лечение антиангиогенными средствами) и было показано увеличение ВБП и ЧОО. Выбранная XT применялась с бевацизумабом 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели при использовании в комбинации с топотеканом 1,25 мг/м² в дни 1-5 каждые 3 недели) или без него до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. ПКТ являлась ВБП, ВКТ включали ЧОО и ОВ Продемонстрировано достоверное увеличение ВБП и ЧОО при добавлении бевацизумаба.

РШМ

В рандомизированном, многоцентровом КИ фазы III GOG-0240 оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в сочетании с XT (паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом) по сравнению с только XT при лечении пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ. ОВ (ПКТ) была достоверно выше при добавлении бевацизумаба и составила 12,9 месяцев в группе XT в сравнении с 16,8 месяцев в группе XT + бевацизумаб (при последующем анализе - 13,3 мес. vs. 16,8 мес. соответственно). Также отмечено достоверное улучшение ВБП и ЧОО (ВКТ).

Дети

Глиома высокой степени злокачественности

В двух КИ с участием 30 детей в возрасте >3 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени злокачественности при лечении бевацизумабом и иринотеканом противоопухолевая активность не наблюдалась. Недостаточно информации для определения безопасности и эффективности бевацизумаба у детей с впервые диагностированной глиомой высокой степени злокачественности.

В КИ II фазы ВО25041 в общей сложности 121 пациент в возрасте от ≥3 до <18 лет с впервые диагностированной глиомой мозжечка высокой степени злокачественности супратенториальной, субтенториальной или ножки лечили послеоперационной лучевой терапией и адъювантной XT темозоломидом с бевацизумабом и без него: 10 мг/кг каждые 2 недели внутривенно. Добавление бевацизумаба к лучевой терапии/темозоломиду не продемонстрировало клинической пользы у 60 поддающихся оценке детей (информацию применении у детей - см. в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Саркома мягких тканей

В КИ II фазы ВО20924 в общей сложности 154 пациентам в возрасте от ≥6 месяцев до <18 лет с недавно диагностированной метастатической рабдомиосаркомой или нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей было назначено стандартное лечение без или с бевацизумабом (2,5 мг/кг/нед) с общей продолжительностью лечения около 18 месяцев. Во время заключительного первичного анализа не было продемонстрировано статистически значимой разницы между двумя группами лечения по ПКТ - бессобытийной выживаемости. Разница ЧОО составила 18% (ДИ 0,6%; 35,3%) между двумя группами лечения у пациентов, которые имели исходную опухоль и имели подтверждённый ответ до получения любой местной терапии (27/75 пациентов в группе стандартного лечения и 34/63 пациентов в группе, получавших также бевацизумаб). Заключительный анализ ОВ не показал значительного клинического эффекта от добавления бевацизумаба к XT в этой популяции пациентов.

Добавление бевацизумаба к стандартному лечению не продемонстрировало клинической пользы в КИ ВО20924 у 71 ребёнка (от 6 мес до 18 лет) с метастатической рабдомиосаркомой и нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей (информацию применении у детей - см. в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

HP, включая HP 3-4-й степени тяжести, были схожими в обеих группах лечения. Ни в одной из групп не возникало HP, приводящих к смерти; все смерти были связаны с прогрессированием заболевания. Добавление бевацизумаба к смешанному стандартному лечению, по-видимому, приемлемо переносилось этой педиатрической группой.

Фармакокинетические свойства

Данные о фармакокинетике бевацизумаба доступны из десяти КИ у пациентов с различными солидными опухолями. Во всех КИ бевацизумаб вводили в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, с начальной продолжительностью инфузии 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объёма распределения (Vc) составляло 2,73 л у женщин и 3,28 л у мужчин, что входит в диапазон, описанный для IgG и других моноклональных антител. Типичные значения для периферического объёма распределения (Vp) составили 1,68 л у женщин и 2,35 л у мужчин, когда бевацизумаб применяли одновременно с противоопухолевыми средствами. После корректировки данных по массе тела значение Vc у мужчин стало на 20% выше, чем у женщин.

Метаболизм

Оценка метаболизма бевацизумаба у кроликов после однократного внутривенного введения ¹²⁵I-бевацизумаба продемонстрировала, что его метаболический профиль схож с таковым природной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. На основании данных, полученных у человека, можно предположить, что бевацизумаб подвергается метаболизму и выведению схожими с эндогенным IgG. Антитела распадаются главным образом путём протеолиза во всем организме, включая эндотелиальные клетки, и их распад, в основном, не зависит от выведения почками или печенью. Связывание IgG с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) защищает его от распада, тем самым обеспечивая длительный период полувыведения.

Выведение

Клиренс составил в среднем 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин. После корректировки дозы по массе тела клиренс бевацизумаба у мужчин стал выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели, период полувыведения составляет 18 дней для среднестатистической женщины и 20 дней для среднестатистического мужчины.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка, как правило, указывают на высокую степень тяжести заболевания. По сравнению со среднестатистическими пациентами со средними значениями уровня альбумина и опухолевой нагрузки, клиренс бевацизумаба был приблизительно на 30% выше у пациентов с низкими уровнями сывороточного альбумина и на 7% выше у таковых с более высокой опухолевой нагрузкой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Была проанализирована популяционная фармакокинетика бевацизумаба у взрослых и детей для оценки влияния демографических характеристик. У взрослых не продемонстрировано существенных различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Почечная недостаточность

Исследований с целью изучения фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводили, поскольку почки не являются основным органом метаболизма или выведения бевацизумаба.

Печёночная недостаточность

Исследований с целью изучения фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с печёночной недостаточностью не проводили, поскольку печень не является основным органом метаболизма или выведения бевацизумаба.

Дети и подростки

Фармакокинетика бевацизумаба изучалась в четырёх КИ с использованием модели популяционной фармакокинетики у 152 детей, подростков и молодых людей в возрасте от 7 месяцев до 21 года, с массой тела от 5,9 до 125 кг. Показано, что объем распределения и клиренс бевацизумаба в педиатрической популяции были сопоставимы с таковыми у молодых людей при поправке на массу тела, с тенденцией к снижению воздействия из-за снижения массы тела. Возраст не оказывал влияния на значения показателей фармакокинетики бевацизумаба при поправке на массу тела.

В КИ ВО20924 (70 пациентов в возрасте от 1,4 до 17,6 лет с массой тела от 11,6 до 77,5 кг) воздействие бевацизумаба обычно было ниже по сравнению с таковым у взрослых пациентов при введении в той же дозе. В КИ ВО25041 (59 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет с массой тела от 11,2 до 82,3 кг) воздействие бевацизумаба было схожим с таковым у взрослым при введении в той же дозе. В обоих КИ воздействие бевацизумаба снижалось по мере уменьшения массы тела.

Данные доклинической безопасности

В исследованиях на яванских макаках продолжительностью до 26 недель наблюдалась метафизарная дисплазия у молодых животных с открытыми пластинами роста при средних сывороточных концентрациях бевацизумаба ниже ожидаемых терапевтических средних сывороточных концентраций у человека. У кроликов было показано, что бевацизумаб ингибирует заживление ран при дозах ниже предлагаемой клинической дозы. Было показано, что влияние на заживление ран полностью обратимо.

Исследования по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала бевацизумаба не проводились.

Никаких специальных исследований на животных для оценки влияния на фертильность не проводилось. Однако можно ожидать отрицательного воздействия на фертильность самок, поскольку исследования токсического действия при многократном введении на животных показали подавление созревания фолликулов яичников и уменьшение/отсутствие жёлтого тела, а также связанное с этим уменьшение веса яичников и матки и уменьшение количества менструальных циклов.

Было показано, что бевацизумаб проявляет эмбриотоксичность и тератогенность при введении кроликам. Наблюдаемые эффекты включали снижение массы тела самки и плода, увеличение числа резорбций плода и увеличение частоты специфических грубых пороков развития скелета у плода. Неблагоприятные исходы для плода наблюдались при всех испытанных дозах, из которых самая низкая доза привела к средним концентрациям в сыворотке примерно в 3 раза выше, чем у людей, получавших 5 мг/кг каждые 2 недели. Информация о пороках развития плода, наблюдавшихся в пострегистрационном периоде, представлена в разделах Фертильность, беременность и лактация и Нежелательные реакции.

Фармацевтические свойства

Перечень вспомогательных веществ

α,α-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия гидрофосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.

Несовместимость

Не отмечено несовместимости между бевацизумабом и поливинилхлоридными или полиолефиновыми инфузионными пакетами или системами. При разведении бевацизумаба растворами глюкозы (5%) наблюдали концентрационно зависимый профиль распада. Таким образом, нельзя разводить бевацизумаб растворами глюкозы, а только растворами хлорида натрия (0,9%).

Срок хранения

2 года.

Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре от 2°С до 8°С в защищённом от света месте.

Не замораживать.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Раствор ЛП Б-Маб® должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях. Берут необходимое количество ЛП Б-Маб® и разводят до необходимого вводимого объёма с помощью 0,9% раствора хлорида натрия. Концентрация конечного раствора бевацизумаба должна находиться в пределах от 1,4 до 16,5 мг/мл. Необходимо уничтожить любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, так как в нём не содержатся консерванты.

Лекарственные препараты для парентерального применения перед использованием необходимо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета.

ЛП Б-Маб® не содержит противомикробных консервантов. Поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора.

После разведения препарата раствором хлорида натрия (0,9%) раствор остаётся химически и физически стабильным в течение 48 часов при температуре от 2°С до 30°С. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

После завершения лечения или истечения срока годности неиспользованный препарат следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл лекарственного препарата помещают во флаконы, изготовленные из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off». По 1 флакону (по 4 или 16 мл лекарственного препарата) вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

По рецепту врача.

Держатель регистрационного удостоверения
СООО «НАТИВИТА»
Республика Беларусь, Витебская область, г. п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3, 211361
Тел./факс: +375213163164
Электронная почта: info@nativita.com
Информацию о нежелательных реакциях направлять на электронный адрес: pv@nativita.com