Гепацеф : инструкция по применению

Состав

действующее вещество: cefoperazone;

1 флакон содержит цефоперазона (в виде цефоперазона натриевой соли) — 1,0 г.

Форма выпуска. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Противомикробные средства для системного применения. Цефалоспорины III поколения.

Код АТС J01D D12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бактерицидное действие препарата Гепацеф обусловлено замедлением синтеза клеточной стенки бактерии.

Гепацеф активный in vitro относительно большого количества клинически значимых микроорганизмов. В то же время он проявляет резистентность к действию многих бета-лактамаз.

Указанные ниже микроорганизмы чувствительны к цефоперазону.

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Staphylococcus epidermidis (метициллин-чувствительные), Streptococcus pneumoniae (прежнее название — Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), Streptococcus faecalis (энтерококк), бета-гемолитические стрептококки.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Escheria coli, род Klebsiella, род Enterobacter, род Citrobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), род Providencia, род Serratia (включая S. Marcescens), род Salmonella и Shigella, Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы:

Грамположительные микроорганизмы: Clostridium spp. (за исключением Clostridium difficile), Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Peptococcus spp.

Грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp.

Микроорганизмы, у которых может наблюдаться приобретенная резистентность:

Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae (устойчивый к пенициллину).

Аэробные грамотрицательные бактерии: Acinetobacter spp., Bordetella pertussis, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Klebsiella oxytoca, Proteuspenneri, Proteus vulgaris, Proteus spp. Виды микроорганизмов, которые обладают природной устойчивостью к цефоперазону: Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), коагулазонегативный стафилококк (метициллин-резистентный).

Аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophilia

Фармакокинетика

Высокие уровни в крови, желчи и моче достигаются после разового введения препарата. В таблице 1 приведены концентрации препарата в сыворотке крови взрослых здоровых лиц. Эти данные были получены после 15-минутного внутривенного введения 1 г, или 2 г, или 3 г, или 4 г препарата или разового внутримышечного введения 1 или 2 г препарата. Пробенецид не влияет на уровень концентрации цефоперазона в крови.

Таблица 1

Концентрации цефоперазона в сыворотке крови

Средние концентрации в сыворотке крови (мкг/мл)

Доза,способ введения	0	30 минут	1 час	2 часа	4 часа	8 часов	12 часов
1 г внутривенно	153	114	73	38	16	4	0,5
2 г внутривенно	252	153	114	70	32	8	2
3 г внутривенно	340	210	142	89	41	9	2
4 г внутривенно	506	325	251	161	71	19	6
1 г внутримышечно	32**	52	65	57	33	7	1
2 г внутримышечно	40**	69	93	97	58	14	4

* Время, прошедшее после введения препарата (отсчет сразу после окончания инфузии).

** Результаты, полученные через 15 минут после введения препарата.

Связь с белками плазмы — 82-93%.

Цефоперазон практически не метаболизируется (менее 1 %).

Период полувыведения препарата Гепацеф из сыворотки крови составляет приблизительно 2 часа независимо от способа его введения.

Гепацеф достигает терапевтических уровней во всех жидкостях и тканях организма, которые исследовались. Среди них есть асцитическая и цереброспинальная (при менингите) жидкости, моча, желчь и стенка желчного пузыря, мокрота и легкие, небные миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердия, почки, мочеточник, простата, семенники, матка и фалопиевы трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость. Гепацеф выводится с желчью и мочой. Концентрация препарата в желчи достигает очень высоких уровней (как правило, через 1-3 часа после введения) и превышает аналогичные концентрации в сыворотке крови в 100 раз.

Были зарегистрировано такие концентрации в желчи: от 66 мкг/мл через 30 минут до 6000 мкг/мл через 3 часа после введения 2 г препарата пациентам без закупоривания желчных протоков. Через 12 часов после введения в разных дозах и разными способами повышения концентрации цефоперазона в моче пациентов с нормальной функцией почек достигает в среднем от 20 % до 30 %. Концентрации препарата в моче более 2200 мкг/мл были получены через 15 минут после внутривенного введения 2 г препарата Гепацеф. После внутримышечного введения 2 г препарата максимальная концентрация в моче составляла примерно 1000 мкг/мл.

При внутримышечном и внутривенном введении концентрация цефоперазона в плазме крови пропорциональна введенной дозе.

Повторное введение препарата Гепацеф не вызывает кумуляции препарада .у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения из сыворотки крови возрастает, но возрастает и выделение с мочой. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью Гепацеф может кумулироваться в сыворотке крови.

У больных с почечной недостаточностью максимальная концентрация в сыворотке крови, площадь под фармакокинетической кривой, а также период полувыведения из сыворотки крови такие же, как и у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у пожилых и молодых пациентов практически не отличаются.

Клинические характеристики

Показания к применению

Для лечения инфекций, вызванных чувствительными к цефоперазону микроорганизмами:

инфекции верхних и нижних дыхательных путей;

инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;

перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;

септицемия;

менингит;

инфекции кожи и мягких тканей;

инфекции костей и суставов;

воспалительные заболевания тазовых органов, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей.

Профилактика

Гепацеф можно назначать для профилактики послеоперационных осложнений при абдоминальных, гинекологических, сердечно-сосудистых и ортопедических операциях. Необходимо учитывать официальные местные руководства (национальные рекомендации) по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Противопоказания. Цефоперазон противопоказан пациентам с аллергией к антибиотикам цефалоспоринового ряда. При гиперчувствительности к пенициллину возможна перекрестная чувствительность (5-10%), которая должна учитываться при назначении препарата. Цефоперазон противопоказан пациентам (особенно в случае кровотечения) при невозможности введения витамина К.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для внутривенного или внутримышечного применения. Перед началом терапии с применением препарата необходимо исключить наличие у пациента повышенной чувствительности к антибиотику, сделав кожную пробу. Продолжительность лечения зависит от течения заболевания и определяется индивидуально лечащим врачом.

Взрослые.

Обычно доза составляет 2-4 г в сутки, которую следует вводить каждые 12 часов в равномерно распределенных дозах. В случае особо тяжелых инфекций дозу можно увеличить до 8 г/сутки, которую вводят каждые 12 часов в равномерно распределенных дозах. При введении препарата Гепацеф в суточной дозе 12-16 г, разделенной на 3 равные части (с интервалом 8 часов), не было обнаружено никаких осложнений. Лечение препаратом можно начать до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

Рекомендуемая доза при неосложненном гонококковом уретрите составляет 500 мг однократно, внутримышечно.

Внутримышечное введение осуществляется глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.

Комбинированная терапия.

Широкий спектр действия препарата Гепацеф позволяет осуществлять монотерапию большинства инфекций. Однако Гепацеф можно применять и для комбинированного лечения в сочетании с антибиотиками, если такое показано. При одновременном лечении аминогликозидами рекомендуется контролировать функцию почек.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

Корректировка дозы может потребоваться в случаях закупорки желчных протоков, тяжелых заболеваний печени или сопутствующего поражения почек. Если контроль концентрации препарата в сыворотке крови не проводить, доза не должна превышать 2 г в сутки.

Применение пациентам с нарушением функции почек.

Поскольку почки не являются главным путем выведения цефоперазона, больным с поражением почек обычную суточную дозу (2-4 г) можно назначать без коррекции. Для пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или сывороточный уровень креатинина превышает 3,5 мг/100 мл (300 мкмоль/л), максимальная суточная доза составляет 4 г.

Гемодиализ

Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Введение препарата следует осуществлять после окончания диализа. Применение пациентам с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим поражением почек необходимо проводить наблюдения за концентрацией препарата в сыворотке крови и корректировать дозу при необходимости. Если контроль концентрации препарата в сыворотке крови не проводить, доза не должна превышать 2 г в сутки.

Дети.

Во время лечения младенцев и детей Гепацеф следует назначать в суточных дозах от 50 мг до 200 мг на 1 кг массы тела; дозу вводить за 2 приема (каждые 8-12 часов). Максимальная доза не должна превышать 12 г в сутки. Существуют данные, что суточные дозы до 300 мг/кг были применены для лечения младенцев и детей с тяжелыми инфекциями, включая нескольких пациентов с бактериальным менингитом, но не вызывали осложнений.

Применение новорожденным.

Новорожденным (до 8 дней) препарат следует вводить каждые 12 часов.

Пациенты пожилого возраста.

При применении у пациентов пожилого возраста из-за частого наличия нарушений функции печени или почек и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии рекомендуется начинать лечение с более низких доз.

Внутривенное применение детям и взрослым.

Для прерывистой инфузии 1 г препарата Гепацеф (содержимое 1 флакона) растворить в 20-100 мл совместимого стерильного раствора для инъекций и вводить в течение 15 минут —1 часа. Если растворителем является стерильная вода, то во флакон с препаратом следует добавить ее не более 20 мл.

Для непрерывной инфузии каждый грамм препарата Гепацеф растворить в 5 мл стерильной воды для инъекций или в 5 мл бактериостатической воды для инъекций; этот раствор добавить к соответствующему растворителю для внутривенного введения. Для непосредственной внутривенной инъекции максимальная разовая доза препарата Гепацеф для взрослых пациентов составляет 2 г, для детей — 50 мг/кг массы тела. Препарат растворить в соответствующем растворителе для достижения конечной концентрации 100 мг/мл и вводить в течение не менее 3-5 минут.

Для антибактериальной профилактики послеоперационных осложнений назначать по 1 г или 2 г препарата за 30-90 минут до начала операции. Дозу можно повторять через каждые 12 часов, однако в большинстве случаев — в течение не более 24 часов. При операциях с повышенным риском инфицирования (например операции в колоректальной зоне) и когда инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 часов после окончания операции.

Внутривенное введение

Стерильный порошок Гепацеф можно сначала растворить с помощью любого совместимого растворителя (2,8 мл/г цефоперазона), подходящего для введения (таблица 2). С целью облегчения восстановления рекомендуется применять 5 мл растворителя на 1 г препарата Гепацеф.

Таблица 2

Растворы, рекомендуемые для восстановления порошка цефоперазона натрия

5%	глюкоза для инъекций	10 % глюкоза для инъекций
5 %	глюкоза и 0,9 % натрия хлорид для инъекций	0,9 % натрия хлорид для инъекций
5%	глюкоза и 0,2 % натрия хлорид для инъекций	стерильная вода для инъекций

После этого весь объем полученного раствора следует развести одним из стандартных растворителей для внутривенного введения (таблица 3).

Таблица 3

Растворы для внутривенных инфузий

5 % глюкоза для инъекций	10 % глюкоза для инъекций
5 % глюкоза и раствор Рингера лактатный для инфекций	раствор Рингера лактатный
5 % глюкоза и 0,9 % натрия хлорид для инъекций	0,9 % натрия хлорид для инъекций
5 % глюкоза и 0,2 % натрия хлорид для инъекций

Внутримышечное введение

Для приготовления раствора, предназначенного для внутримышечного введения, можно использовать стерильную или бактериостатическую воду для инъекций, или стерильный физиологический раствор.

Хранение растворов

Стабильность

Приведенные ниже парентеральные растворители и приблизительные концентрации препарата Гепацеф обеспечивают устойчивость раствора при условии соблюдения указанного температурного режима и промежутка времени. По истечении указанного промежутка времени неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Стабильная комнатная температура (15-25 °С), 24 часа

Растворы	Приблизительные концентрации
Бактериостатическая вода для инъекций	300 мг/мл 2 мг
5 % глюкоза для инъекций	2 мг до 50 мг/мл
5 % глюкоза для инъекций и раствор Рингера лактатный для инъекций	2 мг до 50 мг/мл
5 % глюкоза и 0,9 % натрия хлорид для инъекций	2 мг до 50 мг/мл
5 % глюкоза и 0,9 % натрия хлорид для инъекций	2 мг до 50 мг/мл
10 % глюкоза для инъекций	2 мг до 50 мг/мл
Рингера лактатный для инъекций	2 мг/мл
0,9 % натрия хлорид для инъекций	2 мг до 300 мг/мл
Стерильная вода для инъекций	300 мг/мл

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, сроки хранения и условия перед использованием находятся под ответственностью пользователя.

Несовместимость.

Растворы препарата Гепацеф и аминогликозидов не следует вводить одновременно, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если предполагается проведение комбинированного лечения препаратом Гепацеф и аминогликозидом, то это можно сделать путем чередования инфузий при использовании отдельной системы для внутривенного введения. Рекомендуется вводить Гепацеф перед аминогликозидами. Перед дальнейшим введением аминогликозидов следует промыть всю систему соответствующим раствором.

Со стороны иммунной системы. Озноб, бронхоспазм, диспноэ, эксфолиативный дерматит, ларингоспазм, эритема. Токсический эпидермальный некролиз.

Как и при лечении другими цефалоспоринами, возможны реакции, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью: макулопапулезная сыпь, крапивница, эозйнофилия и лекарственная лихорадка, аллергические реакции, анафилактические реакции (включая анафилактический шок). Чаще всего такие реакции на лечение препаратом Гепацеф возникают у больных, в анамнезе которых отмечена склонность к аллергическим реакциям, особенно на пенициллин.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Во время лечения препаратом возможно незначительное снижение уровня нейтрофилов. При длительном лечении может возникнуть обратимая нейтропения. Во время лечения цефалоспоринами у некоторых пациентов была установлена положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса. Возможно снижение гемоглобина или гематокрита. Были отмечены случаи временной эозинофилии и гипопротромбинемии. Сообщалось о лейкопении, тромбоцитопении, анемии, кровотечении, увеличении протромбинового времени, гематурии.

Со стороны гепатобилиарной системы. Возможно умеренное повышение уровня АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы.

Со стороны почек и мочевыводяших путей: транзиторное увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительного тракта. Тошнота, желтуха, увеличение количества билирубина в крови, псевдомембранозный колит, рвота. Сообщалось об изменениях кищечных функций (жидкий стул или диарея). Большинство этих случаев были легкой или умеренной степени тяжести. Во всех случаях эти симптомы подвергались симптоматической терапии или исчезали после прекращения лечения.

Местные реакции. Иногда внутримышечное введение сопровождается болезненными ощущениями. Как и при лечении другими цефалоспоринами, при внутривенной инфузии у некоторых больных в месте вливания развивается флебит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Брадикардия, остановка сердца, кардиогенный шок, тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны кожи. Зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны нервной системы. Гиперестезия слизистой беспокойство, головная боль.

Другие. Суперинфекция.

При появлении указанных побочных реакций, а также реакции, не упомянутой в инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Данные по острой токсичности натрия цефоперазона ограничены. Ожидаемыми проявлениями передозировки лекарственным средством является прежде всего усиление характерных для препарата побочных реакций. Следует принять во внимание тот факт, что высокие концентрации бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызвать неврологические эффекты и судороги. Поскольку цефоперазон выводится из Организма при гемодиализе, эта процедура может ускорить выведение лекарственного средства, если передозировка случится у пациентов с нарушением функции почек.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватных и должным образом контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводили, поэтому этот препарат можно применять в период беременности только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью.

Только небольшие количества цефоперазона проникают в грудное молоко. Несмотря на это цефоперазон следует с осторожностью назначать в период кормления грудью.

Дети

Цефоперазон эффективно применяют младенцам. Масштабные исследования с участием недоношенных младенцев и детей не проводились. Поэтому перед назначением цефоперазона недоношенным младенцам и новорожденным следует тщательно взвесить потенциальные преимущества и возможные риски терапии этим препаратом. У новорожденных с ядерной желтухой цефоперазон не вытесняет билирубин из участков его связывания с белками плазмы крови.

Гиперчувствителъностъ

Перед назначением терапии цефоперазоном следует тщательно собрать анамнез, чтобы выяснить, возникали ли у больного ранее реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или к другим лекарственным средствам. Следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам, чувствительным к пенициллину. Антибиотики следует с осторожностью назначать любому пациенту, у которого ранее были проявления любой формы аллергии, особенно аллергии на лекарственные средства. Если возникает аллергическая реакция, следует отменить препарат и назначить необходимое лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного неотложного введения адреналина. При необходимости следует применять кислород, внутривенные кортикостероиды, а также поддерживать проходимость дыхательных путей, в том числе и с помощью интубации.

Прцменение больным с нарушением функции печени

Цефоперазон в значительной степени выводится с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей удлиняется период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови и увеличивается почечная экскреция препарата с мочой. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи достигаются терапевтические концентрации цефоперазона, а период полувыведения возрастает только

в 2-4 раза.

Общие предостережения

У некоторых пациентов лечение цефоперазоном, как и другими антибиотиками, приводит к дефициту витамина К. Считается что, механизм возникновения дефицита связан с угнетением кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует этот витамин. К группе риска относятся пациенты с плохим питанием, с расстройствами всасывания (например, муковисцидозом) и пациенты, которые длительное время находятся на парентеральном питании. К другим факторам риска развития дефицита витамина К относятся: онкологические заболевания, нарушения функции печени и почек, пожилой возраст, тромбоцитопения, сопутствующие заболевания с риском кровотечений (например, гемофилия, язвенная болезнь), длительное лечение антибиотиками. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время и при необходимости назначать экзогенный витамин К.

Как и другие антибиотики, при длительном применении цефоперазон может приводить к усиленному росту резистентной микрофлоры, в связи с чем при лечении за пациентами следует тщательно наблюдать. Как и при лечении любым мощным системным препаратом, при длительной терапии цефоперазоном рекомендуется проводить периодические обследования с целью выявления возможных функциональных нарушений со стороны систем организма, в частности почек, печени и системы кроветворения. Особенно важны такие обследования у новорожденных, в частности у недоношенных и других младенцев.

Цефоперазон должен использоваться с осторожностью у пациентов с энтероколитом в анамнезе.

Во время применения почти всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile [Clostridium difficile associated diarrhea] (CDAD), которые по степени тяжести варьировали от легкой диареи до летального колита. Развитие CDAD следует подозревать у всех пациентов, у которых наблюдались проявления диареи после применения антибиотиков. Необходимо тщательное изучение анамнеза, поскольку сообщалось, что CDAD возникала более чем через 2 месяца после назначения антибактериальных препаратов.

Если пациент придерживается диеты с низким содержанием натрия, то следует учитывать, что 1 г цефоперазона содержит 34 мг натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Влияние препарата на способность пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами маловероятно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алкоголь

Сообщалось, что при употреблении алкоголя во время лечения и даже через 5 суток после последнего введения цефоперазона возникала дисульфиромоподобная реакция, которая характеризовалась приливами, потливостью, головной болью и тахикардией. Подобные реакции возникали и после приема других цефалоспоринов, поэтому следует предостерегать пациентов от употребления алкогольных напитков в период лечения цефоперазоном, а также через 5 дней после окончания терапии цефоперазоном. Пациентам, которые нуждаются в пероральном или парентеральном искусственном кормлении, следует избегать употребления растворов, содержащих этанол.

Взаимодействия, влияющие на результаты лабораторных исследований

Может возникать ложно-положительная реакция мочи на глюкозу при проведении тестов с растворами Бенедикта или Фелинга.

Антикоагулянты.

При одновременном применении высоких доз гепарина и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно мониторировать параметры свертывания крови. В случае необходимости следует откорректировать дозу антикоагулянтных препаратов во время и после терапии цефоперазоном для поддержания необходимого уровня антикоагуляции. Это также относится и к совместному применению цефоперазона с препаратами, которые могут привести к дисфункции тромбоцитов.

Петлевые диуретики.

Комбинация цефалоспоринов и петлевых диуретиков может вызывать нефротоксичность. Необходимо избегать одновременного применения данных препаратов пациентам с почечной недостаточностью.

Срок годности. 2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Недопустимо использовать лекарственное средство по истечении срока годности.

По 1,0 г порошка во флаконах. По 10 флаконов в контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией для медицинского применения помещают в пачку для лекарственных средств.

Условия отпуска. По рецепту.

Информация о производителе. ПАО «Киевмедпрепарат». Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.