Трустива таблетки : инструкция по применению

Двояковыпуклые, капсуловидной формы розовые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "Н" на одной стороне и "128" на другой. Допускается шероховатость поверхности.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активные вещества: эмтрицитабин – 200 мг;

тенофовира дизопроксил фумарат – 300 мг (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);

эфавиренц – 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Оболочка: Опадрай II розовый 85F94172 (поливиниловый спирт, титана диоксид E 171, макрогол 4000, тальк, железа оксид черный E 172, железа оксид красный E 172).

Противовирусные средства для системного применения. Комбинации противовирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции.

Код ATX: J05AR06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эфавиренц является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентно ингибирует обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ-1 и незначительно ингибирует ОТ ВИЧ-2 или полимеразы (α, β, γ и δ) клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Эмтрицитабин – нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного монофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что и эмтрицитабин и тенофовир могут полностью фосфорилироваться, когда оба вещества комбинируются в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к разрыву цепи ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих и, кроме того, не проявляют какой-либо митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренц продемонстрировал противовирусную активность в отношении большинства выделенных нефилогенетических штаммов А, В (подтипы, А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), но проявил более слабую противовирусную активность в отношении подтипов вирусов группы О. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G. Тенофовир проявил противовирусную активность в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F, G и группы О. Эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и противовирусную активность в отношении вируса гепатита В.

В исследовании по оценке антивирусной активности in vitro комбинаций эфавиренца и эмтрицитабина вместе, эфавиренца и тенофовира вместе, эмтрицитабина и тенофовира вместе наблюдался аддитивный синергизм противовирусных эффектов.

Резистентность

Устойчивость к эфавиренцу может определяться in vitro и проявляется в результате замещения одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, в том числе L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N – наиболее частое замещение в ОТ, которое наблюдалось в вирусных штаммах, выделенных у пациентов, подвергавшихся рецидивам вирусной нагрузки в ходе клинических исследований эфавиренца. Замены также наблюдались в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. Профили перекрестной резистентности с эфавиренцем, невирапином и делавирдином in vitro показали, что замена K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.

Потенциал для развития перекрёстной резистентности между эфавиренцем и НИОТ из-за различных мест связывания на мишенях и разных механизмов действия низкий. Потенциал для развития перекрёстной резистентности между эфавиренцем и ингибиторами протеаз (ИП) низкий из-за разных участвующих целевых мишеней ферментов.

Устойчивость к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с замещением M184V или M184I в ОТ эмтрицитабином или замещением K65R в ОТ тенофовиром. Никакие другие пути обеспечения устойчивости к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлены. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I имели перекрестную резистентность к ламивудину, но сохранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла быть также селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим лекарственным средствам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовира дизопроксил фумарат не следует назначать пациентам с ВИЧ-1, содержащим мутацию K65R. Штаммы вирусов с мутациями K65R и M184V/I сохранили полную чувствительность к эфавиренцу.

У пациентов ВИЧ-1 экспрессируют до трех или более ассоциированных с аналогами тимидина мутаций, которые включают замещение либо M41L, либо L210W в ОТ и приводят к снижению чувствительности к тенофовиру дизопроксил фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших антиретровирусную терапию): в настоящее время имеется немного данных о невосприимчивости пациентов, принимавших комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц). Тем не менее в 144-недельном открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у не получавших антиретровирусную терапию пациентов, у которых эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат были использованы как монопрепараты (или как эфавиренц и фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата в течение 96-144 недель), генотипирование проводили на штаммах ВИЧ-1 из плазмы всех пациентов с подтвержденным уровнем РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 144-й неделе или после прекращения приема препарата. По данным на 144-й неделе:

мутация M184V/I определялась у 2 из 19 (10,5%) исследованных штаммов из плазмы пациентов в группе, получавшей эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат, и у 10 из 29 (34,5%) исследованных штаммов из плазмы пациентов в группе, получавшей эфавиренц + ламивудин/зидовудин (p < 0,05; использовали точный критерий Фишера для сравнения группы пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат, с группой, получавшей ламивудин/зидовудин из общего числа всех субъектов).

Ни один из исследованных вирусов не содержал мутации K65R.

Генотипическая устойчивость к эфавиренцу, обусловленная преимущественно мутацией K103N, развивалась у вирусов 13 из 19 (68%) пациентов группы, получавшей эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат, и у вирусов 21 из 29 (72%) пациентов группы, получавшей эфавиренц + ламивудин / зидовудин.

Дети

Безопасность и эффективность применения комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у детей в возрасте до 18 лет не были установлены.

Фармакокинетика

При изучении фармакокинетики эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-инфицированных пациентов были использованы их индивидуальные фармацевтические формы, принимаемые раздельно. Биоэквивалентность одной таблетки с пленочным покрытием комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) с одной таблеткой 600 мг с пленочным покрытием эфавиренца плюс одной капсулой 200 мг эмтрицитабина плюс одной таблеткой 245 мг с пленочным покрытием тенофовира дизопроксила (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата), которые принимали вместе, была установлена в исследовании GS-США-177-0105 после приёма здоровыми добровольцами одной разовой дозы натощак.

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов пиковые концентрации эфавиренца в плазме крови достигаются через 5 часов, и стационарные концентрации достигаются через 6-7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц по 600 мг 1 раз в день, значение стационарной максимальной концентрации (Смакс) составило 12,9±3,7 мкмоль (29%) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариации (CV %))], значение в равновесном состоянии Смин было 5,6±3,2 мкмоль (57%), значение AUC было 184±73 мкмоль × ч (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается, и пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 часа после приёма дозы. После многократного перорального приёма дозы эмтрицитабина двадцатью ВИЧ-инфицированными пациентами стационарная Смакс составила 1,8±0,7 мкг/мл (среднее значение ± SD) (CV 39%), стационарная Смин 0,09±0,07 мкг/мл (80%) и AUC была 10,0±3,1 мкг × ч/мл (31%) в течение 24-часового интервала после приёма препарата.

После перорального приема разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата ВИЧ-1-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовира были достигнуты в течение одного часа, и значения Смакс и AUC (среднее значение ± SD) (CV %) были 296±90 нг/мл (30%) и 2287±685 нг × ч/мл (30%) соответственно. Биодоступность при пероральном приеме тенофовира из тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов натощак составляла примерно 25%.

Влияние пищи

Фармакокинетика комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) не была оценена в присутствии пищи.

При приёме эфавиренца в капсулах с пищей с высоким содержанием жира увеличилось среднее значение AUC и Смакс эфавиренца на 28% и 79% соответственно по сравнению с приёмом натощак. По сравнению с приёмом натощак приём тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина в сочетании либо с пищей с высоким содержанием жира, либо с лёгкой пищей увеличили среднее значение AUC тенофовира на 35% и Смакс – на 15%, не затрагивая воздействия эмтрицитабина.

Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) рекомендуется принимать натощак, так как пища может увеличить воздействие эфавиренца и может привести к увеличению частоты побочных реакций. Предполагается, что экспозиция тенофовира (AUC) будет примерно на 30% ниже после приёма комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) натощак по сравнению с приёмом ее отдельного компонента тенофовира дизопроксил фумарата с пищей.

Распределение

Эфавиренц в высокой степени (> 99%) связывается с белками плазмы человека, в основном с альбуминами.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет < 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина был примерно равен 1,4 л/кг. После перорального приёма эмтрицитабин широко распределяется по всему организму. Среднее соотношение концентраций в плазме и крови составляет примерно 1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляет примерно 4,0.

In vitro связывание тенофовира с белками человеческой плазмы или сыворотки составляет < 0,7% и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 25 мкг/мл – 0,01 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения тенофовира был примерно равен 800 мл/кг. После перорального приёма тенофовир широко распределяется по всему организму.

Биотрансформация

Исследования на людях и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренц главным образом метаболизируется системой цитохромов Р 450 (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей их глюкуронидацией. Эти метаболиты, по существу, неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует CYP-изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренц не ингибирует CYP2E1 и ингибирует CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, значительно превышающих те, которые применяются в клинике.

Экспозиция эфавиренца в плазме может быть увеличена у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом G516T изофермента CYP2B6. Клинические последствия такого объединения неизвестны; однако потенциал для увеличения частоты и тяжести эфавиренц-связанных неблагоприятных явлений не может быть исключен.

Эфавиренц, как было показано, индуцирует CYP3A4 и CYP2B6, в результате чего индуцируется его собственный метаболизм, который может быть клинически значимым у некоторых пациентов. У неинфицированных добровольцев многократные дозы от 200 до 400 мг в день в течение 10 дней привели к более низкой, чем предполагалось, степени накопления (22-42%) и более короткому конечному периоду полувыведения – от 40 до 55 часов (период полувыведения однократной дозы 52-76 часов). Также было показано, что эфавиренц индуцирует UGT1A1. Воздействие ралтегравира (субстрат UGT1A1) снижается в присутствии эфавиренца. Хотя данные in vitro свидетельствуют о том, что эфавиренц ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, были противоречивые сообщения о том, как увеличивается и уменьшается его воздействие на субстраты этих ферментов при совместном применении с эфавиренцем in vitro. Чистый эффект их совместного применения не ясен.

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиолового фрагмента с образованием 3'-диастереомеров сульфоксида (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, опосредованный любой из основных изоформ CYP человека, участвующих в биотрансформации лекарственных веществ. Кроме того, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5'- дифосфоглюкуронилтрансферазу, фермент, ответственный за глюкуронидацию.

Выведение

Эфавиренц имеет относительно длительный конечный период полувыведения, по крайней мере, 52 часа после однократной дозы (смотри также данные по биоэквивалентности, описанные выше) и от 40 до 55 часов после многократных доз. Примерно от 14% до 34% меченой дозы эфавиренца выводилось с мочой и менее 1% дозы было экскретировано из организма с мочой в неизменённом виде. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин выделяется с полным выведением дозы главным образом почками с мочой (около 86%) и калом (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составляет 307 мл/мин.

После перорального приёма период полувыведения тенофовира составляет примерно от 12 до 18 часов. Тенофовир (после внутривенного введения) выводится главным образом почками с мочой путем как фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системы, причём примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде. Общий клиренс тенофовира в среднем составляет около 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл/мин, что превышает уровень клубочковой фильтрации. Это означает, что процесс активной канальцевой секреции является важной частью элиминации тенофовира.

Возраст

Фармакокинетические исследования эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира у пожилых людей (старше 65 лет) не были проведены.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира сходна у мужчин и женщин. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что женщины могут иметь более высокие уровни воздействия эфавиренца, но они не проявляют меньшей устойчивости к эфавиренцу.

Расовая принадлежность

Ограниченные данные свидетельствуют, что азиатские и тихоокеанские островные пациенты могут иметь более высокие уровни воздействия эфавиренца, но они не проявляют меньшей устойчивости к эфавиренцу.

Дети

Фармакокинетические исследования комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у младенцев и детей в возрасте до 18 лет не были проведены.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата после совместного применения отдельных фармацевтических форм или в форме комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью не изучена.

Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы отдельных препаратов эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксил фумарата 245 мг у ВИЧ-неинфицированных пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности была определена в соответствии с исходным клиренсом креатинина (нормальная почечная функция, когда клиренс креатинина > 80 мл/мин; лёгкая недостаточность – клиренс креатинина = 50-79 мл/мин; умеренная недостаточность – клиренс креатинина = 30-49 мл/мин и тяжёлая недостаточность – клиренс креатинина = 10-29 мл/мин).

Среднее значение (CV %) экспозиции эмтрицитабина увеличилось с 12 мкг × ч/мл (25%) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг × ч/мл (6%), 25 мкг × ч/мл (23%) и 34 мкг × ч/мл (6%) у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью соответственно.

Среднее значение (CV %) экспозиции тенофовира увеличилось с 2185 нг × ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек, до 3064 нг × ч/мл (30%), 6009 нг × ч/мл (42%) и 15985 нг × ч/мл (45%) у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ХПН), нуждающихся в гемодиализе, экспозиция между диализами лекарственных средств существенно увеличилась за 72 часа до 53 мкг × ч/мл (19%) для эмтрицитабина и за 48 часов до 42857 нг × ч/мл (29%) для тенофовира.

Фармакокинетика эфавиренца не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью. Однако менее 1% дозы эфавиренца выводится в неизмененном виде с мочой, поэтому влияние почечной недостаточности на воздействие эфавиренца, вероятно, будет минимальным.

Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) не рекомендуется к применению пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, которая не может быть достигнута с использованием таблетки комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени не была изучена. Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью должен применяться с осторожностью.

Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) не должен использоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. В исследовании однократной дозы эфавиренца период полувыведения у конкретного пациента с тяжелой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью-Туркотту (ЧПТ)) увеличивался в два раза, что указывает на потенциал для гораздо большей степени кумуляции. Исследования многократных доз эфавиренца не показали существенного влияния на фармакокинетику препарата у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью-Туркотту) по сравнению с контрольной группой. Было недостаточно данных, чтобы определить, влияет ли умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс В или С по Чайлд-Пью-Туркотту) на фармакокинетику эфавиренца.

Фармакокинетика эмтрицитабина у неинфицированных вирусным гепатитом В (ВГВ) пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не была изучена. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных ВГВ пациентов была аналогичной фармакокинетике у здоровых субъектов и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовую дозу 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата назначали ВИЧ-неинфицированным пациентам с разной степенью печеночной недостаточности, определенной в соответствии с классификацией ЧПТ. Фармакокинетика тенофовира существенно не изменялась у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому предполагается, что коррекция дозы тенофовира дизопроксил фумарата этим пациентам не требуется.

ТРУСТИВА представляет собой комбинацию с фиксированной дозой эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Препарат показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1 инфекции), у взрослых в возрасте 18 лет и старше с уровнями вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при проведении комбинированной антиретровирусной терапии в течение более трёх месяцев. У пациентов не должно быть случаев вирусологической неэффективности при любой предшествующей антиретровирусной терапии, и до начала первого курса их антиретровирусного лечения должно быть доказано отсутствие штаммов вируса с мутациями, вызывающими выраженную устойчивость к каждому из трех компонентов препарата ТРУСТИВА.

Способ применения и режим дозирования

Для внутреннего применения.

Таблетки ТРУСТИВА следует принимать 1 раз в день, проглатывать целиком, запивая водой.

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая дозировка препарата ТРУСТИВА составляет 1 таблетку 1 раз в день.

Если одна суточная доза препарата пропущена в течение 12 часов с момента его обычного приёма, пациент должен принять препарат как можно скорее и возобновить нормальный режим дозирования. Если пациент пропускает приём дозы препарата более 12 часов, а это почти время приёма следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу препарата и просто возобновить обычное дозирование по графику.

Если пациент в течение 1 часа после приёма таблетки ТРУСТИВА теряет её с рвотными массами, следует принять ещё одну таблетку. Если рвота у пациента возникла позже, чем через 1 час после приема препарата, он/она не должны принимать еще одну дозу препарата.

Препарат ТРУСТИВА рекомендуется принимать натощак, так как пища может увеличить воздействие эфавиренца и может привести к увеличению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца и предупреждения развития нежелательных эффектов со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Предполагается, что экспозиция (AUC) тенофовира будет примерно на 30% ниже после приёма ТРУСТИВА натощак по сравнению с приёмом её отдельного компонента тенофовира дизопроксил фумарата с пищей. Данные по снижению фармакокинетического воздействия в клинических условиях отсутствуют. У пациентов с подавленной вирусологической активностью можно ожидать, что клиническая значимость этого снижения будет ограничена.

Если показано прекращение терапии одним из компонентов ТРУСТИВА или если необходима модификация дозы, доступны отдельные препараты: эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению этих лекарственных средств.

Если терапия препаратом ТРУСТИВА прекращена, следует учесть длительный период полувыведения эфавиренца и длительный внутриклеточный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. Из-за внутрипопуляционной изменчивости этих параметров и сообщений в отношении развития резистентности следует обратиться к руководствам по лечению ВИЧ, а также принять во внимание причину прекращения лечения.

Коррекция дозы: если препарат назначают совместно с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более, может быть рассмотрен приём ещё дополнительной дозы эфавиренца 200 мг/день (общая доза 800 мг).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Препарат ТРУСТИВА должен с осторожностью назначаться пациентам пожилого возраста.

Почечная недостаточность

ТРУСТИВА не рекомендуется к применению пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин). Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, которая не может быть успешно выполнена при назначении комбинированной таблетки.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не была изучена. Пациентов с легкой формой заболевания печени (класс А по Чайлд-Пью-Туркотту (ЧПТ)) можно лечить с использованием рекомендованной терапевтической дозы препарата ТРУСТИВА. Пациентам необходим тщательный контроль неблагоприятных реакций, особенно связанных с эфавиренцем симптомов со стороны нервной системы.

Если у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ прекращается приём ТРУСТИВА, эти пациенты должны находиться под тщательным контролем для диагностики обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не были установлены.

Краткий профиль безопасности

Комбинация эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата была изучена на 460 пациентах либо как сочетание их фиксированных доз в таблетках ТРУСТИВА (исследование AI266073) или как компонент препарата (исследование GS-01-934). Побочные реакции, как правило, соответствуют тем, которые наблюдались в предыдущих исследованиях отдельных компонентов. Наиболее частыми побочными реакциями, которые считаются, возможно или вероятно, связанными с применением ТРУСТИВА, у пациентов, получавших лечение свыше 48 недель в исследовании AI266073, были психические расстройства (16%), нарушения нервной системы (13%) и желудочно-кишечные расстройства (7%).

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; психоневрологических побочных реакциях (в том числе о тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, психозоподобном поведении, судорогах); тяжелых печеночных проявлениях; панкреатите и молочнокислом ацидозе (иногда с летальным исходом).

Также сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони), иногда приводящих к костной патологии (нередко способствующей переломам). Пациентам, получающим ТРУСТИВА, рекомендуется мониторинг функции почек.

Прекращение терапии препаратом ТРУСТИВА у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может привести к тяжелому обострению гепатита.

Назначение ТРУСТИВА с пищей может усиливать воздействие эфавиренца и может приводить к увеличению частоты побочных реакций.

Список побочных реакций в табличном формате

Побочные реакции в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях препарата ТРУСТИВА и отдельных компонентов ТРУСТИВА при комбинированной антиретровирусной терапии приведены ниже, в таблице 1, в которой побочные реакции распределены по системам организма, частоте и компонентам ТРУСТИВА. В каждой частотной группировке нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения опасности применения. Частоты определяются как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000).

Побочные реакции, связанные с ТРУСТИВА

Возникающие при лечении побочные реакции, зарегистрированные в исследовании AI266073 (более 48 недель; n = 203), которые считаются, возможно или вероятно, связанными с ТРУСТИВА и которые не были связаны с одним из отдельных компонентов ТРУСТИВА, включают в себя:

Часто:- анорексия

Нечасто: - сухость во рту

- бессвязная речь

- повышенный аппетит

- снижение либидо

- миалгия

Таблица 1. Побочные реакции, связанные с препаратом ТРУСТИВА, перечислены по компонентам препарата, к которому побочные реакции могут быть отнесены

Частота проявления побочных реакций	ТРУСТИВА
	Эфавиренц	Эмтрицитабин	Тенофовира дизопроксил фумарат
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто		нейтропения
Нечасто		анемия 1
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто		аллергические реакции
Нечасто	повышенная чувствительность
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто			гипофосфатемия2
Часто	гипертриглицеридемия3	гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто	гиперхолестеринемия3		гипокалиемия2
Редко			молочнокислый ацидоз3
Нарушения психики
Часто	депрессия (тяжелые в 1,6%)3, тревога3, необычные сновидения3, бессонница3	необычные сновидения, бессонница
Нечасто	попытки суицида3, суицидальные идеи3, психоз3, мания3, паранойя3, галлюцинации3, состояние эйфории3, эмоциональная лабильность, спутанность сознания3, агрессия3
Редко	совершенные самоубийства3’4, бред3’4, невроз3,4
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто		головная боль	головокружение
Часто	нарушения мозжечковой координации и равновесия3, сонливость (2,0%)3, головная боль (5,7%)3, нарушение внимания (3,6%)3, головокружение (8,5%)3	головокружение	головная боль
Нечасто	судороги3, амнезия3, нарушение мышления3, атаксия3, нарушение координации3, ажитация3, тремор
Нарушения со стороны глаз
Нечасто	нечёткость зрения
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто	шум в ушах, головокружение
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто	приливы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто		диарея, тошнота	понос, рвота, тошнота
Часто	понос, рвота, боль в животе, тошнота	повышение активности амилазы, в том числе и повышение активности амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия	боли в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	панкреатит		панкреатит3
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Часто	повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ)	повышение активности ACT в сыворотке крови и/или повышение активности АЛТ, гипербилирубинемия	повышение активности трансаминаз
Нечасто	гепатит острый
Редко	Печеночная недостаточность3,4		стеатоз печени3, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	сыпь (умеренно-тяжелая – 11,6%, всех степеней тяжести – 18%)3		сыпь
Часто	зуд	везикулобуллезная сыпь, гнойничковые высыпания, пятнистопапулезная сыпь, высыпания, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)1
Нечасто	синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема3, сыпь в тяжёлой форме (< 1%)	отек Квинке4
Редко	Фотоаллергический дерматит		ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто		повышение активности креатинкиназы
Нечасто			рабдомиолиз2, мышечная слабость2
Редко			остеомаляция (проявляется как боль в костях и редко приводит к переломам)2,4, миопатия2
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто			повышение содержания креатинина, протеинурия
Редко			почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, тубулопатия проксимального типа, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
Нечасто	гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто			астения
Часто	усталость	боль, астения

1 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (усиление пигментации) – очень часто.

2 Эти неблагоприятные реакции могут возникнуть как следствие тубулопатии проксимального типа. При отсутствии данного состояния эти неблагоприятные реакции не считаются причинно связанными с тенофовиром дизопроксил фумаратом.

3 См. раздел "Побочное действие". Отмеченные побочные реакции описаны более подробно.

4 Эти побочные реакции были установлены в постмаркетинговых наблюдениях для каждого компонента: эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксил фумарата. Категория частоты оценивалась на основе статистического анализа общего количества пациентов, получавших эфавиренц в ходе клинических испытаний (n = 3969), или подвергавшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (n = 1563), или подвергавшихся воздействию тенофовира дизопроксил фумарата в рандомизированных контролируемых клинических.испытаниях и расширенной доступной программе (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Сыпь

В клинических испытаниях эфавиренца наблюдалась сыпь, как правило, от легкой до умеренной степени выраженности в форме папулезных высыпаний на коже, которые проявились в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцем. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцем. У пациентов, прервавших лечение из-за сыпи, приём ТРУСТИВА может быть возобновлен. При повторном применении ТРУСТИВА рекомендуется использование соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов.

Нарушения психики

Пациенты с указанием в анамнезе на психические расстройства подвергаются в большей степени риску развития серьезных психических побочных реакций, перечисленных в колонке таблицы для эфавиренца.

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы часто связаны с эфавиренцем, одним из компонентов ТРУСТИВА. В клинических контролируемых исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы от умеренно до сильно выраженной интенсивности отмечались у 19% (выраженной 2%) пациентов, а у 2% пациентов из-за данных симптомов лечение прекратили. Они обычно проявляются в течение первых одного или двух дней терапии эфавиренцем и, как правило, исчезают после двух-четырех недель лечения. Они могут возникать чаще, если препарат ТРУСТИВА принимают одновременно с пищей, возможно, из-за повышения концентрации эфавиренца в плазме. Приём препарата перед сном улучшает переносимость этих симптомов.

Печеночная недостаточность с эфавиренцем

В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности, включая случаи у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других известных факторов риска, иногда характеризующейся молниеносным течением, прогрессируя, в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации печени или смерти.

Почечная недостаточность

Так как применение ТРУСТИВА может привести к повреждению почек, рекомендуется мониторинг их функции. После отмены тенофовира дизопроксил фумарата тубулопатия проксимального типа, как правило, устраняется или состояние улучшается. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина устраняется не полностью, несмотря на отмену тенофовира дизопроксил фумарата. У пациентов с риском развития почечной недостаточности (например, у пациентов с исходными почечными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или у пациентов, получающих одновременно нефротоксическое лекарственное средство) существует более высокий риск развития неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксил фумарата.

Взаимодействие с диданозином

Совместное назначение ТРУСТИВА и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития диданозин-связанных побочных реакций. Сообщалось о редких случаях панкреатита и молочнокислого ацидоза, иногда с летальным исходом.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

Были сообщения о случаях лактоацидоза при использовании аналогов нуклеозидов, как правило, связанного с жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случаях развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Липиды, липодистрофии и метаболические нарушения

КАРТ была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

КАРТ связана с перераспределением жира (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая атрофию подкожного жира на периферии и лице, накопление внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением жира в задней части шеи («горб бизона»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период проведения КАРТ могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или сохранившиеся оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса); однако время их начала весьма вариабельно, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или с длительным воздействием КАРТ. Частота этих случаев неизвестна.

Дети

Доступных данных по безопасности применения препарата у детей, не достигших 18-летнего возраста, недостаточно. Препарат ТРУСТИВА не рекомендуется к применению в этой группе пациентов.

Другие специальные группы населения

Пожилые пациенты

Применение препарата ТРУСТИВА у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучено. Более вероятно, что у людей пожилого возраста могут быть снижены функции почек или печени, поэтому следует проявлять осторожность при лечении пожилых пациентов препаратом ТРУСТИВА.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как тенофовира дизопроксил фумарат может оказать нефротоксическое действие, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг функции почек у всех пациентов с легкой степенью почечной недостаточности, получающих препарат ТРУСТИВА.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВГС

В исследовании GS-01-934 было ограниченное число пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ (n = 13) или ВГС (n = 26). Профиль побочных реакций эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ/ВГС был такой же, который наблюдается у пациентов, инфицированных только ВИЧ, без сопутствующей инфекции. Однако, как можно было бы ожидать в этой группе пациентов, повышение активности ACT и АЛТ отмечалось чаще, чем в общей ВИЧ-инфицированной популяции.

Обострение гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ после прекращения лечения могут проявляться клинические и лабораторные признаки гепатита.

При появлении перечисленных побочных реакций, а также реакции, не указанной в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью-Туркотту).

Совместное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин). Конкуренция за цитохром P450(CYP)3A4 эфавиренца может привести к торможению метаболизма и создать потенциал для серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций (например, сердечные аритмии, длительная седация или угнетение дыхания).

Совместное применение с вориконазолом. Эфавиренц значительно снижает концентрации вориконазола в плазме, а вориконазол так же значительно повышает концентрации эфавиренца в плазме. Так как ТРУСТИВА является комбинированным препаратом с фиксированными дозами, доза эфавиренца не может быть изменена.

Совместное применение с растительными препаратами, содержащими Зверобой (Зверобой продырявленный), из-за риска снижения концентраций в плазме крови и ослабления клинических эффектов эфавиренца.

Симптомы

Несколько пациентов сообщили об усилении симптомов со стороны нервной системы при случайном приеме 600 мг эфавиренца 2 раза в день. У одного пациента возникли непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение

В случае передозировки необходимо контролировать развитие у пациентов признаков интоксикации и по мере необходимости назначать стандартную поддерживающую терапию. Для удаления невсосавшегося эфавиренца следует использовать активированный уголь. Специфического антидота нет. В связи с высокой степенью связывания эфавиренца с белками удаление из крови существенного количества препарата с помощью диализа маловероятно. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира могут быть удалены с помощью гемодиализа. Возможно ли путем перитонеального диализа удалить эмтрицитабин или тенофовир, неизвестно.

Совместное введение с другими лекарственными средствами

ТРУСТИВА, как фиксированную комбинацию, не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же активные компоненты – эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат.

ТРУСТИВА не следует назначать вместе с препаратами, содержащими эфавиренц, если не требуется коррекция дозы (например, при совместном применении с рифампицином). Из-за сходства с эмтрицитабином ТРУСТИВА не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. ТРУСТИВА не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Совместное назначение ТРУСТИВА и диданозина не рекомендуется, так как воздействие диданозина значительно увеличивается после совместного применения с тенофовиром дизопроксил фумаратом, которое может увеличить риск развития диданозин-связанных побочных реакций. Редко, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы панкреатит и молочнокислый ацидоз.

Доступные данные по безопасности и эффективности применения ТРУСТИВА в сочетании с другими антиретровирусными препаратами отсутствуют.

Одновременное применение экстрактов Гинкго билоба не рекомендуется.

Переход от схемы антиретровирусного лечения на основе ИП

В настоящее время имеющиеся данные указывают на тенденцию, что у пациентов переход от антиретровирусной терапии на основе ИП на лечение ТРУСТИВА может привести к снижению ответа на терапию. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться в отношении повышения вирусной нагрузки и побочных реакций, поскольку профиль безопасности применения эфавиренца и ингибиторов протеаз отличается.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих ТРУСТИВА или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, и, следовательно, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт в лечении пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ

В то время как было доказано эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией, что существенно уменьшает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры предосторожности для предотвращения передачи инфекции должны быть приняты в соответствии с национальными руководствами.

Влияние пищи

Назначение ТРУСТИВА с пищей может увеличить экспозицию эфавиренца и привести к увеличению частоты побочных реакций. Рекомендуется принимать ТРУСТИВА натощак, предпочтительно перед сном.

Заболевания печени

Фармакокинетические свойства, безопасность и эффективность применения препарата ТРУСТИВА у пациентов с существенными, лежащими в основе заболеваний нарушениями со стороны печени не были установлены. Препарат ТРУСТИВА противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжёлой степени и не рекомендован пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц главным образом метаболизируется системой цитохрома Р-450, следует с осторожностью применять препарат ТРУСТИВА у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования для оценки течения заболеваний печени следует проводить через определенные интервалы времени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в период проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) повышается частота патологических нарушений функции печени, и они должны быть обследованы в соответствии со стандартной практикой. При наличии доказательств ухудшения заболеваний печени или стойком повышении активности трансаминаз сыворотки крови, более чем в 5 раз превышающей верхние границы нормы, необходимо взвесить преимущества продолжения терапии препаратом ТРУСТИВА и потенциальные риски значительного токсического поражения печени. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос приостановления или прекращения лечения. У пациентов, получавших лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием гепатотоксичности, рекомендуется контролировать активность печеночных ферментов.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях печеночной недостаточности у пациентов, не имеющих в анамнезе сведений о заболеваниях печени или других известных факторов риска. У всех пациентов, независимо от наличия предшествующих нарушений функции печени или других факторов риска, следует обсудить необходимость контроля активности печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ в сочетании с вирусным гепатитом В (ВГВ) или С (ВГС)

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие КАРТ, находятся в группе повышенного риска развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

Врачи должны руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для её оптимального контроля у пациентов с одновременно протекающим вирусным гепатитом В.

В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита B или C следует ознакомиться с инструкциями по применению соответствующих лекарственных средств.

Безопасность и эффективность применения комбинированного препарата при лечении хронической инфекции ВГВ не исследовали. Эмтрицитабин и тенофовир в фармакодинамических исследованиях отдельно и в сочетании продемонстрировали активность в отношении ВГВ. Ограниченный клинический опыт показывает, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат проявили активность в отношении ВГВ при использовании в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата ТРУСТИВА у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к тяжелому обострению гепатита. Пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прекратившим приём препарата ТРУСТИВА, необходимо находиться под тщательным клиническим и лабораторным контролем в течение, по крайней мере, 4-х месяцев после прекращения лечения. При необходимости возобновление терапии гепатита B может быть оправдано. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, так как посттерапевтическое обострение гепатита может привести к печеночной недостаточности.

Нарушения психики

У пациентов, получавших эфавиренц, были зарегистрированы нарушения психики. Пациенты с указанием в анамнезе на расстройства психики, по всей видимости, подвергаются большему риску развития серьезных психических побочных реакций. В частности, тяжелая депрессия чаще встречается у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются постмаркетинговые сообщения о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении симптомов, таких как тяжёлая депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к своему врачу для оценки возможной связи этих симптомов с использованием эфавиренца и таким образом определить, является ли риск продолжения терапии превышающим пользу от приёма препарата.

Нарушения со стороны нервной системы

В клинических исследованиях пациентов, получающих эфавиренц в дозе 600 мг, часто наблюдались нежелательные эффекты, включая симптомы, но не ограничиваясь ими, такие как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксил фумаратом. В клинических исследованиях эмтрицитабина сообщалось о головной боли. Нарушения со стороны нервной системы, связанные с эфавиренцем, обычно проявляются в течение первых одного или двух дней терапии и, как правило, исчезают после первых двух-четырех недель лечения. Пациенты должны быть проинформированы, что если действительно наблюдаются эти частые симптомы, то при продолжении терапии вероятна положительная динамика и они не являются предвестниками последующего развития какого-либо из менее частых психических симптомов.

Судороги

У пациентов, получавших эфавиренц, судороги, как правило, наблюдались у лиц, имевших указание на них в анамнезе. Пациентам, получающим сопутствующую терапию противосудорожными лекарственными препаратами, прежде всего, метаболизирующимися в печени, такими как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, может потребоваться периодический контроль их концентрации в плазме крови. При исследовании лекарственного взаимодействия установлено, что концентрации карбамазепина в плазме крови снижались, когда его назначали совместно с эфавиренцем. Следует соблюдать осторожность при их применении у пациентов, указывающих на судороги в анамнезе.

Почечная недостаточность

Назначение препарата ТРУСТИВА не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин). Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, что не может быть достигнуто при применении комбинированной таблетки ТРУСТИВА. Следует избегать одновременного или с небольшим интервалом использования ТРУСТИВА и нефротоксического лекарственного средства. Если сопутствующее использование ТРУСТИВА и нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2) является неизбежным, функции почек необходимо контролировать еженедельно.

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после введения высоких доз тенофовира дизопроксил фумарата или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с факторами риска развития почечной недостаточности. Если ТРУСТИВА применяют совместно с НПВП, почечная функция должна контролироваться надлежащим образом.

При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксил фумарата были зарегистрированы почечная недостаточность, нарушения со стороны почек, повышение содержания креатинина, гипофосфатемия и тубулопатия проксимального типа (в т.ч. синдром Фанкони). Рекомендуется у всех пациентов до начала терапии препаратом ТРУСТИВА рассчитывать клиренс креатинина и также контролировать функции почек (клиренс креатинина и содержание фосфатов в сыворотке) у пациентов без факторов риска со стороны почек после двух-четырех недель лечения, после трех месяцев лечения и каждые три-шесть месяцев в последующем. Пациентам, указывающим в анамнезе о нарушении функции почек или у пациентов, которые подвергаются риску нарушения почечной функции, требуется более частый контроль функции почек.

Если у любого пациента, получающего ТРУСТИВА, содержание фосфатов в сыворотке < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего ТРУСТИВА, функция почек должна быть проверена в течение одной недели, в том числе определение уровня глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче. ТРУСТИВА является комбинированным препаратом, и интервал между приемами отдельных компонентов не может быть изменен, поэтому лечение препаратом ТРУСТИВА должно быть прервано у пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина < 50 мл/мин или уменьшением содержания фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прекращение лечения препаратом ТРУСТИВА должно также рассматриваться в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена. В случае если показано прекращение терапии одним из компонентов ТРУСТИВА или необходима модификация дозы, доступны монопрепараты – эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат.

Влияние на костную ткань

В 144-недельном контролируемом клиническом исследовании, в котором сравнивали тенофовира дизопроксил фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавиренцем у пациентов, не получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось небольшое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника в обеих группах лечения. Снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и изменения костных биомаркеров на 144-й неделе по сравнению с исходными показателями были значительно больше в группе лечения тенофовиром дизопроксил фумаратом. Уменьшение минеральной плотности костной ткани бедра было значительно выше в этой группе до 96-й недели. Тем не менее в течение 144 недель не было повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (редко способствующие переломам) могут быть связаны с тубулопатией проксимального типа. Если имеется подозрение на костные аномалии, должны быть получены соответствующие консультации.

Кожные реакции

Сообщалось о слабо или умеренно выраженной сыпи, вызванной отдельными компонентами препарата. Сыпь, связанная с эфавиренцем, обычно исчезает при продолжении терапии. Соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты могут повысить переносимость и ускорить разрешение сыпи. Тяжелая форма сыпи, в том числе буллёзная, с мокнутием, десквамацией или язвами наблюдалась в менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренц. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона составляли примерно 0,1%. Применение ТРУСТИВА необходимо отменить у пациентов при развитии тяжёлой формы сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистой или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца у пациентов, которые прекратили лечение другими антиретровирусными препаратами класса ННИОТ, ограничен. ТРУСТИВА не рекомендуется пациентам, у которых наблюдались угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) после применения других ННИОТ.

Лактоацидоз

Случаи лактоацидоза, как правило, связанные с жировой дистрофией печени, отмечались при использовании аналогов нуклеозидов. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащённое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость). Для лактоацидоза характерна высокая летальность, которая может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Развитие лактоацидоза наблюдается после месяца или нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии, метаболическом/молочнокислом ацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или при быстро повышающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов следует использовать с осторожностью при назначении пациентам (в частности, женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска развития болезни печени и жировой дистрофии печени (в том числе отдельные лекарственные препараты и алкоголь). Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин, составляют особую группу риска.

Пациенты, подверженные высокому риску, должны находиться под тщательным наблюдением.

Липодистрофия

КАРТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдалённые последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Знания о механизме являются неполными.

Высказано предположение о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови натощак. Нарушения метаболизма липидов необходимо корректировать в соответствии с клиническими схемами.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали in vitro и in vivo способность вызвать разной степени выраженности повреждение митохондрий. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития (in utero) и/или в послеродовый период. Основными побочными явлениями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Данные нежелательные эффекты являются преходящими. Отмечались отдельные поздние неврологические нарушения (гипертония, судороги, неадекватное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли эти неврологические нарушения преходящими или необратимыми. Любой ребенок, подвергавшийся in utero воздействию нуклеозидов и нуклеотидных аналогов, в том числе и ВИЧ-инфицированные дети, должен находиться под тщательным клинико-лабораторным контролем; в случае возникновения соответствующих признаков или симптомов необходимо провести полное обследование на наличие возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на уже действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Синдром реактивации иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период проведения КАРТ могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или сохранившиеся условно-патогенные микроорганизмы и привести к серьезным клиническим состояниям или к обострению симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Наиболее значимыми примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Любые симптомы воспаления должны быть оценены и при необходимости начато лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), о которых также сообщалось, происходят в условиях иммунной реактивации; однако время их начала весьма вариабельно, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались в особенности у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или длительной КАРТ. При болях и ломоте в суставах, тугоподвижности суставов или затруднённости движений пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1

Следует избегать применения препарата ТРУСТИВА у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с мутациями K65R, M184V/I или K103N.

Пожилые пациенты

Применение препарата ТРУСТИВА у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалось. Более вероятно, что у людей пожилого возраста могут быть снижены функции почек и печени, поэтому следует проявлять осторожность при лечении таких пациентов препаратом ТРУСТИВА.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство ТРУСТИВА содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в дозе, которая должна быть принята во внимание у пациентов, контролирующих поступление натрия в организм.

Применение при беременности и в период лактации. Фертильность

Женщины репродуктивного возраста

Женщины, которые получают препарат ТРУСТИВА, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция для мужчин и женщин

При лечении ТРУСТИВА всегда следует использовать в сочетании с другими средствами контрацепции (например, оральными или другими гормональными контрацептивами) метод барьерной контрацепции. Поскольку эфавиренц имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять адекватные методы контрацепции в течение 12 недель после отмены препарата.

Беременность

Эфавиренц: было семь ретроспективных сообщений о случаях дефектов нервной трубки эмбриона, в том числе менингомиелоцеле, у матерей в первом триместре беременности, которые в схеме лечения получали эфавиренц (за исключением любых эфавиренц-содержащих комбинированных таблеток с фиксированными дозами). Сообщалось о двух дополнительных случаях (1 проспективный и 1 ретроспективный), при которых отмечалась связь дефектов нервной трубки и фиксированных доз комбинированной таблетки, содержащей эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат. Причинно-следственная связь этих явлений с использованием эфавиренца не была установлена, и окончательный вывод неизвестен. Так как дефекты нервной трубки развиваются в течение первых 4 недель внутриутробного развития (в это время нервные трубки закрыты), в течение первого триместра беременности существует потенциальный риск для женщин, подвергающихся воздействию эфавиренца.

По состоянию на июль 2013 года в Антиретровирусный Реестр Беременности поступили проспективные сообщения о 904 беременных, которые в первом триместре беременности в схемах лечения получали эфавиренц и в последующем родили 766 живых младенцев. Сообщалось, что один ребенок имел дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны таковым у детей, не подвергавшихся воздействию эфавиренцсодержащих препаратов, а также таковым у ВИЧ-отрицательных детей контрольной группы. Частота дефектов нервной трубки в популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1 000 новорождённых.

Пороки развития наблюдались у плодов обезьян при их лечении эфавиренцем.

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат: умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 родов) указывает на отсутствие пороков развития или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксил фумаратом. Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. ТРУСТИВА не следует использовать в период беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения эфавиренцем/эмтрицитабом/тенофовиром дизопроксил фумаратом.

Кормление грудью

Эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир, как было установлено, выделяются с женским молоком. Информации о влиянии эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточно. Риск для младенцев не может быть исключен. Поэтому ТРУСТИВА не следует использовать в период кормления грудью.

Согласно общепринятым правилам, ВИЧ-инфицированным женщинам для исключения передачи ВИЧ ребенку не рекомендуется кормить младенцев грудью.

Фертильность

Данные о влиянии препарата ТРУСТИВА у людей отсутствуют. Исследования на животных не показали вредного воздействия эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксил фумарата на фертильность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Однако были сообщения о головокружении при лечении эфавиренцем, эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом. Эфавиренц также может вызвать нарушение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы, что при появлении данных симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автотранспорта и эксплуатация оборудования.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Исследования взаимодействия лекарственных средств и препарата ТРУСТИВА не были выполнены. Поскольку ТРУСТИВА содержит эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, любые взаимодействия, которые были установлены для каждого из этих лекарственных средств, могут происходить при использовании ТРУСТИВА. Исследования взаимодействия с этими лекарственными средствами выполнены только у взрослых.

ТРУСТИВА, как фиксированную комбинацию, не следует назначать одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими те же активные компоненты – эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат. ТРУСТИВА не следует назначать вместе с препаратами, содержащими эфавиренц, если не требуется коррекция дозы (например, при совместном применении с рифампицином). Из-за сходства с эмтрицитабином ТРУСТИВА не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. ТРУСТИВА не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Эфавиренц in vitro и in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Концентрации в плазме соединений, которые являются субстратами этих ферментов, могут быть снижены при совместном применении с эфавиренцем. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось также in vitro, и конечный эффект при совместном применении с субстратами этих ферментов не ясен.

Воздействие эфавиренца может быть усилено при одновременном применении с лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищей (например, грейпфрутовый сок), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Соединения или растительные препараты (например, экстракты Гинкго билоба и Зверобоя), которые индуцируют эти ферменты и могут привести к снижению концентрации в плазме эфавиренца. Одновременное применение Зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта Гинкго билоба не рекомендуется.

In vitro и в клинических фармакокинетических исследованиях показан потенциал проявления CYP-опосредованных взаимодействий при участии эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата с другими лекарственными препаратами.

Тест на взаимодействие с каннабиноидами

Эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. Ложноположительные результаты при скрининге анализов мочи на каннабиноиды были зарегистрированы у некоторых неинфицированных и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих эфавиренц. Для подтверждения результатов в таких случаях рекомендуется более специфический метод, например, газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Противопоказания к совместному использованию

ТРУСТИВА не следует назначать одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), так как ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, угрожающим жизни событиям.

Вориконазол: совместное назначение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку ТРУСТИВА является комбинированным препаратом с фиксированными дозами, доза эфавиренца не может быть изменена; поэтому вориконазол и ТРУСТИВА не должны применяться совместно.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): совместное назначение ТРУСТИВА и Зверобоя или растительных препаратов, содержащих Зверобой, противопоказано. Плазменные концентрации эфавиренца при совместном использовании со Зверобоем могут быть снижены за счет индукции лекарственными средствами ферментов, которые метаболизируют Зверобой, и/или за счёт связывания белков, которые транспортируют Зверобой. Если пациент уже принимает Зверобой, следует прекратить приём Зверобоя, проверить уровни вируса и, если возможно, эфавиренца. Концентрации эфавиренца могут повыситься после прекращения приёма Зверобоя. Вызванный эффект Зверобоя может сохраняться в течение по крайней мере 2-х недель после прекращения лечения.

Одновременное применение не рекомендуется

Атазанавир/ритонавир: данных недостаточно для того, чтобы дать рекомендации по дозированию атазанавира/ритонавира в сочетании с ТРУСТИВА. Поэтому совместное применение атазанавира/ритонавира и ТРУСТИВА не рекомендуется.

Диданозин: совместное применение ТРУСТИВА и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выделяющиеся через почки

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир главным образом элиминируются почками, совместное назначение ТРУСТИВА с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), могут приводить к увеличению концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно применяемых лекарственных средств.

Следует избегать одновременного или с небольшим интервалом использования ТРУСТИВА и нефротоксического лекарственного средства. Некоторые примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2.

Другие взаимодействия

Взаимодействие между компонентами ТРУСТИВА и ингибиторами протеазы, иными антиретровирусными лекарственными средствами, чем ингибиторы протеазы, и другими не антиретровирусными лекарственными средствами приведены в таблице 2 ниже (увеличение обозначено как "↑", снижение – как "↓", никаких изменений – как "↔"). Если имеются данные, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 2. Взаимодействие между отдельными компонентами ТРУСТИВА и другими лекарственными средствами

Лекарственное средство и области терапевтического применения		Влияние на уровни концентраций лекарственного средстваСреднее изменение в процентах AUC, Смакс, Смин с 90% доверительными интервалами, если они указаны (механизм)		Рекомендации по совместному применению с препаратом ТРУСТИВА (эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг, эфавиренц 600 мг)
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
ВИЧ/Противовирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/ тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг ежедневно /100 мг ежедневно / 300 мг ежедневно)		Атазанавир:AUC: ↓25% (↓42 до ↓3)Смакс: ↓28% (↓50 до ↑5) Смин: ↓26% (↓46 до ↑10)Совместное применение атазанавира/ритонавира с тенофовиром привело к увеличению воздействия тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать тенофовир-связанные неблагоприятные явления, включая повреждение почек.		Совместное применение атазанавира/ритонавира и ТРУСТИВА не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир/эфавиренц (400 мг ежедневно /100 мг ежедневно / 600 мг ежедневно, все назначаются во время еды)		Атазанавир (вторая половина дня):AUC: ↔ * (↓9% до ↑10%)Смакс: ↑17% * (↑8 до ↑27)Смин: ↓42% * (↓31 до ↓51)
Атазанавир/ритонавир/эфавиренц (400 мг ежедневно / 200 мг ежедневно / 600 мг ежедневно, все назначаются во время еды)		Атазанавир (вторая половина дня):AUC: ↔ */** (↓10% до ↑26%)Смакс: ↔ */** (↓5% до ↑26%)Смин: ↑12% */** (↓16 до ↑49) (индукция CYP3A4). * По сравнению с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг 1 раз вечером без эфавиренца. Снижение Смин атазанавира может отрицательно сказаться на эффективности атазанавира. ** Основано на историческом сравнении.Совместное применение эфавиренца с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Дарунавир/ритонавир/эфавиренц (300 мг 2 раза в день/100 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)* Ниже, чем рекомендуемые дозы; аналогичные результаты ожидаются с рекомендуемыми дозами.		Дарунавир:AUC: ↓13%Смин: ↓31%Смакс: ↓15%(индукция CYP3A4)Эфавиренц:AUC: ↑21%Смин: ↑17%Смакс: ↑15% (ингибирование CYP3A4)		ТРУСТИВА в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в день может привести к неоптимальному Смин дарунавира. Если ТРУСТИВА необходимо использовать в сочетании с дарунавиром/ритонавиром, должна быть использована схема дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в день. В сочетании с ТРУСТИВА дарунавир/ритонавир следует использовать с осторожностью. Сведения о ритонавире смотри в строке ниже. Пациентам может быть показан мониторинг функции почек, в частности, с лежащим в основе системным заболеванием или болезнью почек, или пациентам, принимающим нефротоксичные лекарственные средства.
Дарунавир/ритонавир/тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 2 раза в день/100 мг 2 раза в день/300 мг ежедневно)* Ниже, чем рекомендуемая доза		Дарунавир: AUC: ↔ Смин: ↔ Тенофовир: AUC: ↑22% Смин: ↑37%
Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено. В связи с различными путями элиминации никакого взаимодействия не ожидается.
Фосампренавир/ритонавир/эфавиренц (700 мг 2 раза в день/100 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)		Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.		ТРУСТИВА и фосампренавир/ритонавир можно применять совместно без коррекции дозы. Сведения о ритонавире смотри в строке ниже.
Фосампренавир/ритонавир/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено
Фосампренавир/ритонавир/тенофовирадизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Индинавир/эфавиренц (800 мг каждые 8 часов/200 мг ежедневно)		Эфавиренц:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↔Индинавир:AUC: ↓31% (↓8 до ↓47)Смин: ↓40%Сходное снижение воздействия индинавира наблюдалось, когда индинавир 1000 мг каждые 8 часов принимали с эфавиренцем 600 мг 1 раз в сутки (индукция CYP3A4)О совместном введении эфавиренца с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибитором протеазы смотри ниже в разделе о ритонавире.		Данных недостаточно для того, чтобы дать рекомендации по дозированию индинавира при применении с ТРУСТИВА. Хотя клиническое значение снижения концентрации индинавира не было установлено, величина наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия должна быть принята во внимание при выборе схемы, содержащей компонент ТРУСТИВА эфавиренц и индинавир.
Индинавир/эмтрицитабин (800 мг каждые 8 часов/200 мг ежедневно)		Индинавир: AUC: ↔Смакс: ↔Эмтрицитабин: AUC: ↔Смакс: ↔
Индинавир/тенофовира дизопроксил фумарат (800 мг каждые 8 часов/300 мг ежедневно)		Индинавир: AUC: ↔Смакс: ↔Тенофовир:AUC: ↔Смакс: ↔
Лопинавир/ритонавир /тенофовир дизопроксил фумарат (400 мг 2 раза в день/100 мг 2 раза в день/300 мг ежедневно)		Лопинавир/ритонавир:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↔Тенофовир:AUC: ↑32% (↑25 до ↑38)Смакс: ↔Смин: ↑51% (↑37 до ↑66)Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать тенофовир-связанные неблагоприятные явления, включая повреждение почек.		Данных недостаточно для того, чтобы дать рекомендации по дозированию лопинавира/ритонавира при применении с ТРУСТИВА.Совместное применение лопинавира/ритонавира и ТРУСТИВА не рекомендуется.
Лопинавир/ритонавир мягкие капсулы или раствор для приёма внутрь/эфавиренц		Существенное снижение воздействия лопинавира требует коррекции дозы лопинавира/ритонавира. При использовании в сочетании с эфавиренцем двух НИОТ, 533 мг/133 мг лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 2 раза в день, получены аналогичные концентрации лопинавира в плазме при сравнении с лопинавиром/ритонавиром (мягкие капсулы) 400 мг/100 мг 2 раза в день без эфавиренца (исторические данные).
Лопинавир/ритонавир таблетки/эфавиренц (400 мг/100 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)(500 мг/125 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)		Концентрации лопинавира: ↓30-40%Концентрации лопинавира: подобны лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день без эфавиренца. Коррекция дозы лопинавира/ритонавира необходима при назначении с эфавиренцем. О совместном применении эфавиренца с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибитором протеазы смотри ниже в разделе о ритонавире.
Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Ритонавир/эфавиренц (500 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)		Ритонавир:Утром AUC: ↑18% (↑6 до ↑33) Вечером AUC: ↔Утро Смакс: ↑24% (↑12 до ↑38) Вечер Смакс: ↔Утро Смин: ↑42% (↑9 до ↑86)Вечер Смин: ↑24% (↑3 до ↑50)Эфавиренц:AUC: ↑21% (↑10 до ↑34)Смакс: ↑14% (↑4 до ↑26) Смин: ↑25% (↑7 до ↑46)(ингибирование CYP- опосредованного окислительного метаболизма) Когда эфавиренц принимали с ритонавиром 500 мг или 600 мг 2 раза в день, комбинация плохо переносилась (наблюдались, например, головокружение, тошнота, парестезии и повышение активности печеночных ферментов). В достаточном объёме данные о переносимости эфавиренца с низкой дозой ритонавира (100 мг, 1 раз или 2 раза в день) недоступны.		Совместное применение ритонавира в дозе 600 мг и ТРУСТИВА не рекомендуется.При использовании ТРУСТИВА с низкой дозой ритонавира, в связи с возможным фармакодинамическим взаимодействием, следует учесть возможность увеличения частоты эфавиренц-связанных неблагоприятных явлений.
Ритонавир/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Ритонавир/тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Саквинавир/ритонавир /эфавиренц		Взаимодействие не изучено.О совместном введении эфавиренца с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибитором протеазы смотри в разделе, посвященном ритонавиру, выше.		Данных недостаточно для того, чтобы сделать рекомендации по дозированию саквинавира/ритонавира при применении с ТРУСТИВА.Совместное назначение саквинавира/ритонавира и ТРУСТИВА не рекомендуется.Использование ТРУСТИВА в сочетании с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.
Саквинавир/ритонавир /тенофовира дизопроксил фумарат		Не было никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при назначении тенофовира дизопроксил фумарата совместно с ритонавиром, усиленным саквинавиром.
Саквинавир/ритонавир/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Ингибиторы СС-рецепторов хемокина 5
Маравирок/эфавиренц (100 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)		Маравирок:AUC12ч: ↓45% (↓38 до ↓51)Смакс: ↓51% (↓37 до ↓62)Концентрации эфавиренца не определяются, поэтому никакого эффекта не ожидается.		Обратитесь к инструкции по применению лекарственного средства, содержащего маравирок.
Маравирок/тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 2 раза в день/300 мг ежедневно)		Маравирок:AUC12ч: ↔Смакс: ↔Концентрации тенофовира не определяются, поэтому никакого эффекта не ожидается.
Маравирок/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Ингибитор интегразы
Ралтегравир/эфавиренц (400 мг однократная доза/-)		Ралтегравир:AUC: ↓36%С12ч: ↓21%Смакс: ↓36% (индукция UGT1A1)		ТРУСТИВА и ралтегравир можно применять совместно без коррекции дозы.
Ралтегравир/тенофовир дизопроксил фумарат (400 мг 2 раза в день/-)		Ралтегравир:AUC: ↑49%С12ч: ↑3%Смакс: ↑64%(механизм взаимодействия неизвестен)Тенофовир:AUC: ↓10%С12ч: ↓13%Смакс: ↓23%
Ралтегравир/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
НИОТ и ННИОТ
НИОТ/эфавиренц		Специальные исследования взаимодействия не проводились с эфавиренцем и НИОТ, кроме ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксил фумарата. Клинически значимых взаимодействий не было установлено и не следует их ожидать, поскольку НИОТ метаболизируются другим путем, чем эфавиренц и вряд ли он будет конкурировать за те же ферменты метаболизма и пути элиминации.		Из-за сходства между ламивудином и компонентом ТРУСТИВА эмтрицитабином ТРУСТИВА не следует применять одновременно с ламивудином.
ННИОТ / эфавиренц		Взаимодействие не изучено.		Использование двух ННИОТ оказалось невыгодным с точки зрения эффективности и безопасности, поэтому совместное назначение ТРУСТИВА и других ННИОТ не рекомендуется.
Диданозин/тенофовира дизопроксил фумарат		Совместное назначение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск развития диданозин-связанных побочных реакций. Редко, но были сообщения о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда со смертельным исходом. Совместное назначение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в день было связано со значительным снижением числа лимфоцитов CD4, возможно, из- за внутриклеточного взаимодействия, увеличивающего фосфорилированную (т.е. активную форму) диданозина. При снижении дозы диданозина до 250 мг при совместном назначении с тенофовиром дизопроксил фумаратом терапия ассоциировалась с сообщениями о высоких показателях вирусологической неудачи в сравнении с несколькими проверенными комбинациями.		Совместное применение ТРУСТИВА и диданозина не рекомендуется.
Диданозин/эфавиренц		Взаимодействие не изучено.
Диданозин/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Гепатит С/Противовирусные средства
Боцепревир/эфавиренц (800 мг каждые 8 часов/600 мг ежедневно)		Боцепревир:AUC: ↔ 19% * Смакс: ↔ 8% Смин: ↓44% Эфавиренц:AUC: ↔ 20% Смакс: ↔ 11% (индукция CYP3A – влияние на боцепревир)* 0-8 часовОтсутствие эффекта (↔) приравнено к снижению в среднем соотношения рассчитанного приблизительно до ≤ 20% или увеличению до ≤ 25%		Плазменные концентрации боцепревира снижались при применении с эфавиренцем, компонентом ТРУСТИВА. Клинический исход этого наблюдаемого снижения концентрации боцепревира прямо не оценен.
Телапревир/эфавиренц (1125 мг каждые 8 часов /600 мг ежедневно)		Телапревир (в отношении 750 мг каждые 8 часов):AUC: ↓18% (↓8 до ↓27) Смакс: ↓14% ↓3 до ↓24)Смин: ↓25% (↓14 до ↓34)Эфавиренц:AUC: ↓18% (↓10 до ↓26)Смакс: ↓24% (↓15 до ↓32)Смин: ↓10% (↑1 до ↓19)(Индукция CYP3A эфавиренцем)		Если ТРУСТИВА и телапревир применяют совместно, телапревир следует применять в дозе 1125 мг каждые 8 часов.
Антибиотики
Кларитромицин/эфавиренц (500 мг 2 раза в день/400 мг ежедневно)		Кларитромицин:AUC: ↓39% (↓30 до ↓46)Смакс: ↓26% (↓15 до ↓35)14-гидроксиметаболит кларитромицина:AUC: ↑34% (↑18 до ↑53)Смакс:↑49% (↑32 до ↑69)Эфавиренц:AUC: ↔Смакс: ↑11% (↑3 до ↑19)(индукция CYP3A4) Сыпь развивалась у 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и кларитромицин.		Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме неизвестно.Могут быть рассмотрены альтернативы кларитромицину (например, азитромицин).Другие макролиды, такие как эритромицин, в сочетании с ТРУСТИВА не были изучены.
Кларитромицин/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Кларитромицин/тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Антимикобактериальные средства
Рифабутин/эфавиренц (300 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Рифабутин:AUC: ↓38% (↓28 до ↓47)Смакс: ↓32% (↓15 до ↓46)Смин: ↓45% (↓31 до ↓56)Эфавиренц:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↓12% (↓24 до ↑1)(индукция CYP3A4)		При применении с ТРУСТИВА суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%. В сочетании с ТРУСТИВА удвоение дозы рифабутина рассматривается в режимах при назначении рифабутина 2 или 3 раза в неделю.При коррекции дозы следует учесть индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Клинический эффект этой коррекции дозы не оценивался адекватно.
Рифабутин/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Рифабутин/тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Рифампицин/эфавиренц (600 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Эфавиренц:AUC: ↓26% (↓15 до ↓36)Смакс: ↓20% (↓11 до ↓28)Смин: ↓32% (↓15 до ↓46)(индукция CYP3A4 и CYP2B6)		При применении ТРУСТИВА с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более назначают дополнительно еще 200 мг в день эфавиренца (общая доза 800 мг), которая может обеспечить экспозицию, сходную с таковой при ежедневном приёме эфавиренца в дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект этой коррекции дозы не был адекватно оценен. При коррекции дозы следует учесть индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. При назначении с ТРУСТИВА коррекция дозы рифампицина не рекомендуется.
Рифампицин/ тенофовира дизопроксил фумарат (600 мг ежедневно/300 мг ежедневно)		Рифампицин: AUC: ↔Смакс: ↔Тенофовир: AUC: ↔Смакс: ↔
Рифампицин/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Противогрибковые средства
Итраконазол/эфавиренц (200 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)		Итраконазол:AUC: ↓39% (↓21 до ↓53)Смакс: ↓37% (↓20 до ↓51)Смин: ↓44% (↓27 до ↓58)(снижение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4)Гидроксиитраконазол:AUC: ↓37% (↓14 до ↓55)Смакс: ↓35% (↓12 до ↓52)Смин: ↓43% (↓18 до ↓60)Эфавиренц:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↔		Поскольку рекомендации по дозированию итраконазола при использовании с ТРУСТИВА отсутствуют, необходимо рассмотреть альтернативное противогрибковое лечение.
Итраконазол/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Итраконазол/тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Позаконазол/эфавиренц (-/400 мг ежедневно)		Позаконазол:AUC: ↓50%Смакс: ↓45% (индукция UDP-G)		Одновременного применения позаконазола и ТРУСТИВА избегать не следует, если польза для пациента превышает риск.
Позаконазол/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Позаконазол/тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Вориконазол/эфавиренц (200 мг 2 раза в день/400 мг ежедневно)		Вориконазол:AUC: ↓77%Смакс: ↓61%Эфавиренц:AUC: ↑44%Смакс: ↑38%(конкурентное ингибирование окислительного метаболизма)Совместное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано.		Поскольку ТРУСТИВА является комбинированным препаратом с фиксированными дозами, доза эфавиренца не может быть изменена.Поэтому вориконазол и ТРУСТИВА не должны применяться совместно.
Вориконазол/эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Вориконазол/тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Противомалярийные средства
Артеметер/Люмефантрин /Эфавиренц (20/120 мг таблетки, 6 доз по 4 таблетки каждая в течение 3-х дней/600 мг 1 раз в день)		Артеметер:AUC: ↓51%Смакс: ↓21%Дигидроартемизинин (активный метаболит):AUC: ↓46%Смакс: ↓38%Люмефантрин:AUC: ↓21%Смакс: ↔Эфавиренц:AUC: ↓17%Смакс: ↔(индукции CYP3A4)		Так как снижение концентрации артеметер, дигидроартемизинина или люмефантрина может привести к снижению эффективности противомалярийных средств, рекомендуется осторожность при совместном применении ТРУСТИВА и артеметер/люмефантрина в таблетках.
Артеметер/Люмефантрин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Артеметер/Люмефантрин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/Эфавиренц (250 мг/100 мг разовая доза/600 мг ежедневно)		Атоваквон:AUC: ↓75% (↓62 до ↓84 Смакс: ↓44% (↓20 до ↓61)Прогуанил:AUC: ↓43% (↓7 до ↓65)Смакс: ↔		Одновременного применения атоваквона / прогуанила с ТРУСТИВА по возможности следует избегать.
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин/Эфавиренц (400 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Карбамазепин:AUC: ↓27% (↓20 до ↓33)Смакс: ↓20% (↓15 до ↓24)Смин: ↓35% (↓24 до ↓44)Эфавиренц:AUC: ↓36% (↓32 до ↓40)Смакс: ↓21% (↓15 до ↓26)Смин: ↓47% (↓41 до ↓53)(снижение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; снижение концентрации эфавиренца: индукция CYP3A4 и индукция CYP2B6)Совместное введение более высоких доз или эфавиренца или карбамазепина не изучено.		При использовании ТРУСТИВА с карбамазепином никакие рекомендации по дозированию не могут быть сделаны.Необходимо рассмотреть альтернативное противосудорожное средство. Следует периодически контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Карбамазепин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, которые являются субстратами CYP изоферментов		Взаимодействие с эфавиренцем, эмтрицитабином или тенофовира дизопроксил фумаратом не изучено. Существует потенциал для уменьшения или увеличения в плазме концентрации фенитоина, фенобарбитала и других антиконвульсантов, которые с эфавиренцем являются субстратами CYP изоферментов.		При совместном применении ТРУСТИВА с противосудорожными препаратами, которые являются субстратом CYP изоферментов, следует проводить периодический мониторинг концентрации в крови противосудорожных средств.
Вальпроевая кислота/Эфавиренц (250 мг 2 раза в день/600 мг ежедневно)		Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты.		ТРУСТИВА и вальпроевая кислота могут применяться совместно без коррекции дозы.Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля припадков.
Вальпроевая кислота/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Вальпроевая кислота/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Вигабатрин/ЭфавиренцГабапентин/Эфавиренц		Взаимодействие не изучено.Клинически значимых взаимодействий не ожидается, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно в неизмененном виде с мочой и вряд ли соперничают с эфавиренцем за те же ферменты метаболизма и пути элиминации.		ТРУСТИВА и вигабатрин или габапентин могут применяться совместно без коррекции дозы.
Вигабатрин/ЭмтрицитабинГабапентин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Вигабатрин/Тенофовира дизопроксил фумаратГабапентин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин/ЭфавиренцАценокумарол/Эфавиренц		Взаимодействие не изучено. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально могут быть увеличены или уменьшены эфавиренцем.		При совместном применении с ТРУСТИВА может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Сертралин/Эфавиренц (50 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Сертралин:AUC: ↓39% (↓27 до ↓50)Смакс: ↓29% (↓15 до ↓40) Смин: ↓46% (↓31 до ↓58)Эфавиренц:AUC: ↔Смакс: ↑11% (↑6 до ↑16) Смин: ↔(индукция CYP3A4)		При совместном применении с ТРУСТИВА дозу сертралина следует повышать, руководствуясь клиническим ответом.
Сертралин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Сертралин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Пароксетин/Эфавиренц (20 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Пароксетин: AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↔Эфавиренц:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↔		ТРУСТИВА и пароксетин могут применяться совместно без коррекции дозы.
Пароксетин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Пароксетин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Флуоксетин/Эфавиренц		Взаимодействие не изучено. Так как флуоксетин имеет сходный метаболический профиль с пароксетином, то есть оказывает сильное ингибирующее действие на CYP2D6, можно предполагать аналогичное отсутствие взаимодействия для флуоксетина.		ТРУСТИВА и флуоксетин могут применяться совместно без коррекции дозы.
Флуоксетин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Флуоксетин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина
Бупропион/Эфавиренц [150 мг разовая доза (с замедленным высвобождением)/600 мг ежедневно]		Бупропион:AUC: ↓55% (↓48 до ↓62)Смакс: ↓34% (↓21 до ↓47)Гидрооксибупропион: AUC: ↔Смакс: ↑50% (↑20 до ↑80)(индукция CYP2B6)		При увеличении дозы бупропиона следует руководствоваться клиническим ответом, но максимальная рекомендуемая доза бупропиона не должна быть превышена.Нет необходимости в коррекции дозы эфавиренца.
Бупропион/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Бупропион/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Сердечно-сосудистые средства
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем/Эфавиренц (240 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Дилтиазем:AUC: ↓69% (↓55 до ↓79)Смакс: ↓60% (↓50 до ↓68)Смин: ↓63% (↓44 до ↓75)Дезацетилдилтиазем: AUC: ↓75% (↓59 до ↓84)Смакс: ↓64% (↓57 до ↓69)Смин: ↓62% (↓44 до ↓75) N-монодесметилдилтиазем:AUC: ↓37% (↓17 до ↓52)Смакс: ↓28% (↓7 до ↓44)Смин: ↓37% (↓17 до ↓52)Эфавиренц:AUC: ↑11% (↑5 до ↑18)Смакс: ↑16% (↑6 до ↑26)Смин: ↑13% (↑1 до ↑26)(индукция CYP3A4)Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренца не считается клинически значимым.		При совместном применении с ТРУСТИВА коррекцию дозы дилтиазема следует проводить, руководствуясь клиническим ответом (см. инструкцию по применению лекарственного средства дилтиазем).
Дилтиазем/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Дилтиазем/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Верапамил, Фелодипин,Нифедипин и Никардипин		Взаимодействие не изучено с эфавиренцем, эмтрицитабином или тенофовира дизопроксил фумаратом.При совместном применении эфавиренца с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом фермента CYP3A4, существует потенциал для снижения плазменных концентраций блокатора кальциевых каналов.		При совместном применении с ТРУСТИВА коррекцию дозы блокаторов кальциевых каналов следует проводить, руководствуясь клиническим ответом (см. инструкцию по применению блокатора кальциевых каналов).
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы ГМГ Ко-A редуктазы
Аторвастатин/Эфавиренц (10 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Аторвастатин:AUC: ↓43% (↓34 до ↓50)Смакс: ↓12% (↓1 до ↓26)2-гидроксиаторвастатин:AUC: ↓35% (↓13 до ↓40)Смакс: ↓13% (↓0 до ↓23)4-гидроксиаторвастатин:AUC: ↓4% (↓0 до ↓31)Смакс: ↓47% (↓9 до ↓51)Все ингибиторы ГМГ Ко-А- редуктазы:AUC: ↓34% (↓21 до ↓41)Смакс: ↓20% (↓2 до ↓26)		Содержание холестерина в крови следует периодически контролировать.При совместном применении ТРУСТИВА с аторвастатином может потребоваться коррекция дозы (см. инструкцию по применению лекарственного средства аторвастатин).
Аторвастатин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Аторвастатин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Правастатин/Эфавиренц (40 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Правастатин:AUC: ↓40% (↓26 до ↓57)Смакс: ↓18% (↓59 до ↑12)		Содержание холестерина в крови следует периодически контролировать.При совместном применении с ТРУСТИВА может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по применению лекарственного средства правастатин).
Правастатин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Правастатин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Симвастатин/Эфавиренц (40 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Симвастатин:AUC: ↓69% (↓62 до ↓73)Смакс: ↓76% (↓63 до ↓79)Симвастатин кислота:AUC: ↓58% (↓39 до ↓68)Смакс: ↓51% (↓32 до ↓58)		Содержание холестерина в крови следует периодически контролировать.При совместном применении с
		Все ингибиторы ГМГ Ко-А- редуктазы:AUC: ↓60% (↓52 до ↓68)Смакс: ↓62% (↓55 до ↓78)(индукция CYP3A4)Совместное назначение эфавиренца с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияет на AUC эфавиренца или значение Смакс.		ТРУСТИВА может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по применению лекарственного средства симвастатин).
Симвастатин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Симвастатин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Розувастатин/Эфавиренц		Взаимодействие не изучено. Розувастатин в значительной степени выводится с калом в неизмененном виде, поэтому взаимодействие с эфавиренцем ие ожидается.		ТРУСТИВА и розувастатин могут применяться совместно без коррекции дозы.
Розувастатин/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Розувастатин/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Орально:Этинилэстрадиол + Норгестимат/Эфавиренц (0,035 мг + 0,25 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Этинилэстрадиол:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↓8% (↑14 до ↓25)Норелгестромин (активный метаболит):AUC: ↓64% (↓62 до ↓67)Смакс: ↓46% (↓39 до ↓52)Смин: ↓82% (↓79 до ↓85)Левоноргестрел (активный метаболит):AUC: ↓83% (↓79 до ↓87)Смакс: ↓80% (↓77 до ↓83)Смин: ↓86% (↓80 до ↓90)(индукция метаболизма)Эфавиренц: нет клинически значимого взаимодействия.Клиническое значение этих эффектов неизвестно.		В дополнение к гормональным контрацептивам должен быть использован надежный метод барьерной контрацепции.
Этинилэстрадиол/Тенофовира дизопроксил фумарат (-/300 мг ежедневно)		Этинилэстрадиол:AUC: ↔Смакс: ↔Тенофовир: AUC: ↔Смакс: ↔
Норгестимат/Этинилэстрадиол/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Раствор для инъекций: Депомедроксипрогестерон ацетат (ДМПА)/Эфавиренц (150 мг внутримышечно разовая доза ДМПА)		В 3-месячном исследовании взаимодействия лекарственных средств никаких существенных различий фармакокинетических параметров МПА установлено не было между пациентами, получавшими эфавиренцсодержащую антиретровирусную терапию, и пациентами, не получавшими антиретровирусную терапию. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями, хотя уровни МРА в плазме были более разнообразны во втором исследовании. В обоих исследованиях плазменные уровни прогестерона у пациентов, получавших эфавиренц и ДМПА, остаются низкими в соответствии с подавлением овуляции.		Из-за ограниченной информации в дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный метод барьерной контрацепции.
ДМПА/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
ДМПА/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Имплантат:Этоногестрел/Эфавиренц		Взаимодействие не изучено. Можно ожидать уменьшение экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). Иногда были постмаркетинговые сообщения о недостаточной контрацептивной защите этоногестрела у пациентов, подвергшихся воздействию эфавиренца.		В дополнение к гормональным контрацептивам должен быть использован надежный метод барьерной контрацепции.
Этоногестрел/Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.
Этоногестрел/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Иммунодепрессанты, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, такролимус, сиролимус)/Эфавиренц		Взаимодействие не изучено. Можно ожидать ↓воздействия иммунодепрессанта (индукция CYP3A4).Не ожидается, что эти иммунодепрессанты повлияют на воздействие эфавиренца.		Может быть необходимой коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессантов, по крайней мере, в течение двух недель (до достижения стабильных концентраций) в начале лечения или в случае прекращения лечения препаратом ТРУСТИВА.
Такролимус/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил фумарат (0,1 мг/кг ежедневно/200 мг/300 мг ежедневно)		Такролимус:AUC: ↔Смакс: ↔С24 часа: ↔Эмтрицитабин:AUC: ↔Смакс: ↔С24 часа: ↔Тенофовира дизопроксил фумарат:AUC: ↔Смакс: ↔С24 часа: ↔
ОПИОИДЫ
Метадон/Эфавиренц (35-100 мг ежедневно/600 мг ежедневно)		Метадон:AUC: ↓52% (↓33 до ↓66)Смакс: ↓45% (↓25 до ↓59)(индукция CYP3A4)В исследовании ВИЧ- инфицированных потребителей инъекционных наркотиков установлено, что совместное назначение эфавиренца с метадоном привело к снижению уровня в плазме метадона и симптомам отмены опиатов. Для облегчения симптомов абстиненции доза метадона была увеличена в среднем на 22%.		Пациенты, получающие метадон и ТРУСТИВА одновременно, должны наблюдаться с целью выявления признаков зависимости, и по мере необходимости следует увеличивать дозы метадона, чтобы облегчить симптомы абстиненции.
Метадон/Тенофовира дизопроксил фумарат (40-110 мг ежедневно/300 мг ежедневно)		Метадон:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↔Тенофовир:AUC: ↔Смакс: ↔Смин: ↔
Метадон/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Бупренорфин/Налоксон/Эфавиренц		Бупренорфин: AUC: ↓50%Норбупренорфин: AUC: ↓71% Эфавиренц:Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.		Несмотря на снижение воздействия бупренорфина, ни у одного из пациентов симптомы абстиненции не проявились.При совместном применении с ТРУСТИВА нет необходимости в коррекции дозы бупренорфина.
Бупренорфин/Налоксон/Эмтрицитабин		Взаимодействие не изучено.
Бупренорфин/Налоксон /Тенофовира дизопроксил фумарат		Взаимодействие не изучено.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эфавиренца при применении с азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами алюминия/магния гидроксидом, фамотидином или флуконазолом не было. Потенциал для взаимодействия с эфавиренцем других противогрибковых азолов, таких как кетоконазол, не был изучен.

Никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром не было. Никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий тенофовира дизопроксил фумарата при совместном применении с эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином не было.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек – по рецепту врача.

По 30 или 500 таблеток в ПЭВД флаконе, запечатанном фольгой. Флакон закрыт ПЭВД крышкой с целлюлозной прокладкой. флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Информация о производителе

Расфасовано и упаковано:

ЗАО "Фарматех"

ул. Инженерная, д. 12, г. Минск, 220075, Республика Беларусь тел./факс (+375 17) 344 18 51

Произведено:

Хетеро Лабе Лтд.

Hetero Labs Ltd.

22-110, I.D.A., Jeedimetla,

Хайдарабад – 500 055, Индия