Леффтар: инструкция по применению

Прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета.

1 флакон (100 мл) содержит:

активное вещество: левофлоксацин (в форме левофлоксацина гемигидрата) - 500 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственное средство содержит приблизительно 375 мг (~ 16 ммоль) натрия (в виде натрия хлорид и натрия гидроксид) на 100 мл раствора для инфузий, что эквивалентно 18,75% от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия в количестве 2 г на взрослого человека.

pH раствора для инфузии составляет приблизительно 4,8.

Осмоляльность раствора для инфузии составляет примерно 300 мОсмоль/кг.

Антибактериальные средства для системного применения, производные хинолонов. Фторхинолоны.

Код ATX: J01MA12

Фармакодинамика

Леффтар - противомикробное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Левофлоксацин, активное вещество препарата, представляет собой оптически активный левовращающий изомер офлоксацина - L-офлоксацин. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах.

Связь между ФК и ФД

Степень бактерицидной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (С_mах) или площади под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальной подавляющей концентрации (МПК).

Механизм резистентности

Резистентность к левофлоксацину развивается за счет мутаций места-мишени в обоих топоизомеразах II типа, ДНК-гиразе и топоизомеразе IV. Другие механизмы резистентности, такие как изменение проницаемости клеточной стенки (распространен для Pseudomonas aeruginosa) и эффлюкс из клетки, также могут влиять на чувствительность к левофлоксацину.

Наблюдается перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами. Между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств обычно отсутствует перекрестная резистентность, что обусловлено механизмом действия.

Распространенность резистентности среди конкретного вида может различаться в зависимости от географического региона и сезона, с течением времени, в связи с чем желательно иметь локальную информацию о резистентности, особенно при лечении инфекций тяжелой формы. В случаях, когда резистентность настолько распространена, что пригодность использования лекарственного средства вызывает вопросы хотя бы в некоторых случаях, рекомен­дуется обратиться за консультацией в экспертный орган.

Чувствительные микроорганизмы

Аэробные грамположительные бактерии: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus с чувствительностью к метициллину, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, групп С и G, Streptococcus agatlactiae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные бактерии: Eikenella corrodens, Haemophilus influenza, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Анаэробные микроорганизмы: Peptostreptococcus

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumonia, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Gegionella pneumophila, Mycoplasma pneumonia, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Микроорганизмы, которые могут приобретать устойчивость

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus с резистентностью к метициллину*, Coagulase negative Staphylococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Morganela morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii. Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis.

Устойчивые микроорганизмы

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faccium.

*В отношении S. aureus с резистентностью к метициллину существует очень высокая вероятность корезистентности к фторхинолонам, включая левофлоксацин.

Фармакокинетика

Всасывание

При разовой дозе 500 мг (инфузия в течение 60 минут) максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,3 часа и составляет 5,2-6,9 мкг/мл.

Фармакокинетика левофлоксацина имеет линейный характер и предсказуема при однократном и многократном введении препарата. Плазменный профиль концентраций левофлоксацина после внутривенного (в/в) введения аналогичен таковому при приеме таблеток. Поэтому пероральный и в/в пути введения могут считаться взаимозаменяемыми.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 30-40%.

Хорошо проникает в органы и ткани: легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, органы мочевыделительной системы, половые органы, костную ткань, предстательную железу, полиморфноядерные лейкоциты, альвеолярные макрофаги.

Плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм

Небольшая часть левофлоксацина метаболизируется в печени.

Левофлоксацин метаболизируется в очень малой степени, с образованием метаболитов дезметил-левофлоксацин и N-оксид левофлоксацина. Эти метаболиты составляют <5% дозы, выводящейся с мочой. Левофлоксацин стереохимически стабилен и не подвергается хиральной инверсии.

Выведение

После в/в введения разовой дозы 500 мг период полувыведения составляет 6-8 часов.

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 87% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 48 часов. Менее 4% обнаружено в кале за период 72 часа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика левофлоксацина зависит от функционального состояния почек. При снижении почечной функции выведение почками и клиренс снижаются, а период полувыведения увеличивается, как показано в таблице ниже:

Пожилые пациенты

Нет существенных различий в кинетике левофлоксацина у молодых и пожилых пациентов, за исключением различий связанных с изменениями клиренса креатинина.

Различия между представителями разного пола

Раздельный анализ для пациентов мужского и женского пола показал небольшие или незначительные гендерные различия в фармакокинетике левофлоксацина. Нет доказательств того, что эти гендерные различия имеют клиническое значение.

Данные по доклинической безопасности

Доклинические данные показывают отсутствие особой опасности для человека (на основании исследований токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, канцерогенности, репродуктивной и онтогенетической токсичности).

Левофлоксацин не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию крыс, замеделенное созревание, вызванное токсическим действием на материнский организм, было единственным его воздействием на плод.

Левофлоксацин не индуцировал мутации гена в клетках бактерий или млекопитающих, но индуцировал хромосомные аберрации в клетках легких китайских хомяков in vitro. Эти эффекты могут быть связаны с ингибированием топоизомеразы II. Тесты in vivo (микронуклеус, сестринский хроматидный обмен, внеплановый синтез ДНК, тест определения частоты доминантных деталей) не выявили генотоксичности.

Исследования у мышей показали фототоксическую активность левофлоксацина только при очень высоких дозах левофлоксацина. Левофлоксацин не показал генотоксического потенциала в анализе фотомутагенности и уменьшил развитие опухоли в исследовании фотоканцерогенеза.

Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин оказывал влияние на хрящ (образование пузырей и полостей) у крыс и собак. Эти эффекты были более выражены у молодых животных.

Леффтар, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, показан взрослым для лечения следующих инфекций (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»):

• Острый пиелонефрит и осложненные инфекции мочевыводящих путей (см. раздел «Меры предосторожности»),

• Хронический бактериальный простатит.

• Легочная форма сибирской язвы: постконтактная профилактика и лечение (см. раздел «Меры предосторожности»).

Для инфекций, указанных ниже, раствор Леффтар 5 мг/мл для инфузий следует применять только тогда, когда другие антибиотики, обычно рекомендуемые для лечения этих инфекций, считаются неподходящими:

• Внебольничная пневмония.

• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Следует учитывать официальное руководство по правильному применению антибактериальных лекарственных средств.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Инфузионный раствор левофлоксацина 500 мг вводят внутривенно капельно медленно. Продолжительность инфузии 1 флакона (100 мл) раствора левофлоксацина 500 мг должна составлять не менее 60 минут (при введении 250 мг/50 мл - не менее 30 мин). В зависимости от состояния больного через несколько дней лечения можно перейти от внутривенного капельного введения на приём той же дозы препарата в форме, предназначенной для приема внутрь.

Эти рекомендации относятся к пациентам с клиренсом креатинина >50 мл/мин. Для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин требуется корректировка режима дозирования.

Дозирование у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >50 мл/мин):

¹ Продолжительность лечения включает внутривенное и пероральное лечение. Время перехода от внутривенного к пероральному лечению зависит от клинической ситуации, но составляет от 2 до 4 дней

Дети

Левофлоксацин в виде раствора для инфузий противопоказан у детей и растущих подростков (см. раздел «Противопоказания»).

Корректировка дозы у взрослых пациентов с почечной дисфункцией

Применение левофлоксацина должно проходить с осторожностью при наличии почечной недостаточности. Тщательное клиническое наблюдение и соответствующие лабораторные исследования должны быть выполнены до и во время терапии, так как элиминация левофлоксацина может быть уменьшена. Левофлоксацин выводится преимущественно через почки, поэтому при лечении больных с ограниченной функцией почек требуется снижать дозу препарата.

Никаких корректировок не требуется для пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования, чтобы избежать накопления левофлоксацина за счёт уменьшения клиренса.

Корректировка дозы у взрослых пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤50 мл/мин):

¹ После гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) не требуется введения дополнительных доз.

Пожилые пациенты

Для пожилых людей нет необходимости в корректировке дозы, за исключением случаев, когда корректировка производится из-за нарушений функции почек (см. в разделе «Меры предосторожности» «Тендинит и разрыв сухожилий» и «Удлинение интервала QT»).

Больные с печёночной недостаточностью

При нарушении функции печени не требуется специального подбора доз, поскольку левофлоксацин метаболизируется в печени лишь в крайне незначительной мере.

Продолжительность лечения, ориентирующаяся на течение заболевания, должна составлять не более 14 дней. Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом левофлоксацина рекомендуется продолжить в течение минимум 48-72 часов после нормализации температуры тела или после достоверного уничтожения возбудителя.

Лечение препаратом левофлоксацина нельзя прерывать или досрочно прекращать без указания врача.

Раствор левофлоксацина не должен вводиться совместно с любым раствором, содержащим поливалентные катионы, например, магний.

Внимание: быстрая или болюсная внутривенная инфузия может быть связана с гипотонией и её следует избегать. Левофлоксацин следует вводить внутривенно медленно в течение не менее чем 60 или 90 минут (750 мг), в зависимости от дозы. Введение должно осуществляться только путем внутривенной инфузии. Препарат не для внутримышечного, интратекального, внутрибрюшинного или подкожного введения.

Гидратация пациентов, получающих левофлоксацин

Адекватная гидратация пациентов, получающих левофлоксацин, должна быть сохранена, чтобы предотвратить образование высококонцентрированной мочи. Кристаллурия и цилиндрурия были зарегистрированы в связи с приемом хинолонов.

Подготовка к введению

Парентеральные препараты должны проверяться визуально на твёрдые частицы и обесцвечивание до введения.

В связи с ограниченностью данных о совместимости левофлоксацина с другими веществами и внутривенными растворами, другие лекарства не должны быть добавлены к раствору левофлоксацина или не должны вводиться одновременно через одни и те же внутривенные линии. Если же внутривенная линия используется для последовательного вливания несколько различных препаратов, линия должна быть промыта до и после инфузии левофлоксацина. Левофлоксацин не следует смешивать с гепарином или щелочными растворами (например, гидрокарбонатом натрия) или с другими лекарственными средствами, совместимость некоторых не доказана.

Левофлоксацин совместим с такими растворами для инфузий:

- раствор натрия хлорида 0,9%;

- раствор глюкозы 5%;

- раствор Рингера с декстрозой 2,5%;

- многокомпонентные растворы для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).