Иринотекан-каби : инструкция по применению

Светло-желтый раствор, свободный от видимых частиц.

Противоопухолевое средство, алкалоид. Код АТС: L01XX19.

Фармакодинамика

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. В большинстве тканей метаболизируется карбоксилэстеразой до метаболита SN-38, который является более активным, чем иринотекан, в очищенной топоизомеразе I и более токсичным, чем иринотекан, против нескольких мышиных и человеческих клеточных линий опухолей. Ингибирование ДНК- топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к поражениям одной нити ДНК, что препятствует процессу репликации ДНК и отвечает за цитотоксичность. Это цитотоксическое действие является зависимым от времени и специфичным для S-фазы.

In vitro иринотекан и SN-38 в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином MDR и демонстрируют цитотоксическое действие в отношении клеточных линий, резистентных к доксорубицину и винбластину.

Кроме того, иринотекан обладает широкой противоопухолевой активностью in vivo в отношении мышиных моделей опухолей (аденокарциномы протока поджелудочной железы РОЗ, аденокарциномы молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстого кишечника С38 и С51) и в отношении ксенотрансплантатов человека (аденокарциномы толстого кишечника Со-4, аденокарциномы молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и SC-16). Иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин MDR (винкристин- и доксорубицин-резистентных лейкемий РЗ88).

Помимо противоопухолевой активности наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.

Клинические данные

При комбинационной терапии в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака

При комбинационной терапии с фолиевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5ФУ)

Проведено исследование III фазы с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, с назначением схемы терапии один раз каждые две недели или один раз в неделю. При использовании схемы терапии «каждые 2 недели» на 1 день вводили иринотекан в дозировке 180 мг/м², за чем следовали инфузии фолиевой кислоты (200 мг/м² 2-часовой внутривенной инфузией) и 5-фторурацила (400 мг/м² внутривенным болюсным введением, а затем 600 мг/м² 22-часовой внутривенной инфузией). На 2 день фолиевую кислоту и 5-фторурацил вводили в тех же дозах и по той же схеме. При использовании схемы терапии «каждая неделя» вводили иринотекан в дозе 80 мг/м² с последующей инфузией фолиевой кислоты (500 мг/м² 2-часовой внутривенной инфузией), а затем 5-фторурацила (2300 мг/м² 24-часовой внутривенной инфузией) в течение 6 недель.

В исследовании комбинационной терапии с двумя описанными выше схемами лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов, получивших лечение:

При схеме лечения «каждая неделя» частота тяжелой диареи составила 44,4% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5ФУ/ФК, и 25,6% у пациентов, получавших только 5ФУ/ФК. Частота тяжелой нейтропении (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5ФУ/ФК и 2,4% у пациентов, получавших только 5ФУ/ФК.

Кроме того, среднее время до решающего ухудшения состояния здоровья было значительно больше в комбинационной группе иринотекана, чем в группе с применением только 5ФУ/ФК (р = 0,046).

Качество жизни оценивали в данном исследовании фазы III с использованием опросника. Время решающего ухудшения последовательно оказывалось дольше в группах иринотекана. Изменение общего состояния здоровья / качества жизни было немного лучше в группе комбинационной терапии иринотекана, хотя и не достигало значимости, что демонстрирует возможность достижения эффективности иринотекана в комбинации без ущерба для качества жизни.

При комбинационной терапии с бевазицумабом

В рандомизированном, двойном слепом, контролируемом клиническом исследовании фазу III бевацизумаб оценивался в комбинации с иринотеканом/5ФУ/ФК в качестве первой линии терапии метастатического рака толстого кишечника или прямой кишки (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5ФУ/ФК привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническое преимущество, как измерено по общей выживаемости, наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, в том числе в подгруппах по возрасту, полу, состоянию здоровья, местоположению первичной опухоли, числу вовлеченных органов и продолжительности метастатического заболевания. Также см. инструкцию по применению бевацизумаба. Результаты эффективности, полученные в исследовании AVF2107g, приведены в таблице ниже.

^a 5 мг/кг каждые 2 недели; ^b Относительно контрольной группы.

При комбинированной терапии с цетуксимабом

Исследование EMR 62 202-013: в данном рандомизированном исследовании пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не проходили лечение метастатической болезни, проводили сравнительное исследование комбинации цетуксимаба и иринотекана плюс инфузии 5-фторурацила/фолиевой кислоты (всего 599 пациентов) и химиотерапии отдельно (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа от проанализированной по статусу KRAS популяции составила 64%.

Данные по эффективности, полученные в данном исследовании, приведены в таблице ниже:

При комбинационной терапии с капецитабином

Данные из рандомизированного, контролируемого исследования фазы III (CAIRO) говорят в поддержку использования капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м² в течение 2 недель каждые 3 недели в комбинации с иринотеканом для первой линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы на получение ступенчатой терапии (N = 410) или комбинационной терапии (N = 410). Ступенчатая терапия состояла из первой линии лечения капецитабином (1250 мг/м² два раза в день в течение 14 дней), второй линии лечения иринотеканом (350 мг/м² в 1 день), и третьей линии комбинации капецитабина (1000 мг/м² два раза в день в течение 14 дней) с оксалиплатином (130 мг/м² в 1 день). Комбинационное лечение состояло из первой линии лечения капецитабином (1000 мг/м² два раза в день в течение 14 дней) в комбинации с иринотеканом (250 мг/м² в 1 день) (XELIRI) и второй линии терапии капецитабином (1000 мг/м² два раза в день в течение 14 дней) + оксалиплатин (130 мг/м² в 1 день). Все циклы лечения проводили с интервалом 3 недели. При первой линии терапии средняя выживаемость без прогрессирования в популяции назначенного лечения составила 5,8 месяца (95% ДИ, 5,1-6,2 месяца) для монотерапии капецитабином и 7,8 месяца (95% ДИ, 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Данные промежуточного анализа многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования фазы II (АIO KRK 0604) говорят в поддержку использования капецитабина в начальной дозе 800 мг/м² в течение 2 недель каждые 3 недели в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом для первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы на получение лечения капецитабином в комбинации с иринотеканом (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м² два раза в день в течение двух недель с последующим 7-дневным периодом без лечения), иринотекан (200 мг/м² 30-минутной инфузией на 1-й день каждые 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг инфузией продолжительностью от 30 до 90 минут на 1 день каждые 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы на получение лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином плюс бевацизумаб: капецитабин (1000 мг/м² два раза в день в течение двух недель с последующим 7-дневным периодом без лечения), оксалиплатин (130 мг/м² 2-часовой инфузией в 1 день каждые 3 недели) (XELOX) и бевацизумаб (7,5 мг/кг инфузией продолжительностью от 30 до 90 минут в 1 день каждые 3 недели). Выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев в популяции по назначенному лечению составила 80% (XELIRI плюс бевацизумаб), по сравнению с 74% (XELOX плюс бевацизумаб). Общая частота ответа (полный ответ плюс частичный ответ) составила 45% (XELOX плюс бевацизумаб), по сравнению с 47% (XELIRI плюс бевацизумаб).

При монотерапии в качестве второй линии лечения метастатического колоректального рака

Клинические исследования фазы II/III проводились с участием более чем 980 пациентов (в каждой из 3-недельных схем терапии) с метастатическим колоректальным раком, у которых схема терапии 5ФУ потерпела неудачу. Эффективность иринотекана была оценена у 765 пациентов с документированным прогрессированием при терапии 5 ФУ при включении в исследование.

*Статистически значимая разница

В исследованиях фазы II, в которых принимали участие по 455 больных на каждой 3-недельной схеме терапии, выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев составила 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана времени до прогрессирования составила 18 недель.

Кроме того, проводили несравнительные исследования фазы II с участием 304 пациентов, получавших терапию по схеме «раз в неделю», при которой дозу 125 мг/м² вводят внутривенной инфузией продолжительностью 90 минут 4 недели подряд с последующими 2 неделями без лечения. В этих исследованиях медиана времени до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Подобный профиль безопасности наблюдался при схеме терапии «раз в неделю» у 193 пациентов при начальной дозе 125 мг/м², по сравнению со схемой терапии «каждые 3 недели». Медианное время наступления первого жидкого стула составляло 11 -й день.

В комбинации с цетуксимабом после неэффективной цитотоксической терапии иринотеканом

Эффективность комбинации цетуксимаба с иринотеканом изучали в двух клинических исследованиях. Всего 356 пациентов с экспрессирующим EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) метастатическим колоректальным раком, после неэффективной цитотоксической терапии иринотеканом, с минимальным состоянием здоровья по Kamofsky 60 (у большинства состояние здоровья по Kamofsky было ≥ 80) получили комбинационную терапию.

Исследование EMR 62 202-007: в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринотекана (218 больных) с монотерапией цетуксимабом (111 больных).

Исследование IMCL СР02-9923: в этом открытом исследовании изучали комбинационную терапию у 138 пациентов.

Данные по эффективности из этих исследований представлены в таблице ниже:

Эффективность комбинации цетуксимаба с иринотеканом была лучше, чем эффективность монотерапии цетуксимабом, по объективной частоте ответа, уровню контроля заболеваний и выживаемости без прогрессирования. В этом рандомизированном исследовании отсутствовало влияние на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, р = 0,48).

Фармакокинетические / фармакодинамические данные

Интенсивность основных токсических эффектов при применении иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с воздействием (AUC) исходного препарата и метаболита SN-38. Значительные корреляции были обнаружены между гематологической токсичностью (уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов в низшей точке) или интенсивностью диареи и значениями AUC как иринотекана, так и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A4 участвует в метаболической дезактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с преобразованием его в неактивный глюкуронид SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 является в высокой степени полиморфным. Один определенный вариант гена UGT1A1 включает полиморфизм в промоторной области, известный как вариант UGT1A1*28. Этот вариант и другие врожденные дефициты экспрессии UGT1A1 (например, синдром Криглера-Наджара и синдром Жильбера) связаны со снижением активности этого фермента. Данные мета-анализа показывают, что люди с синдромом Криглера-Наджара (типов 1 и 2) или те, кто являются гомозиготными по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера), находятся в группе повышенного риска гематологической токсичности (степени 3 и 4) после введения иринотекана в умеренных или высоких дозах (> 150 мг/м²). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи, вызванной иринотеканом, не установлена.

Пациентам, гомозиготным по UGT1AP28, следует вводить обычно рекомендуемую начальную дозу иринотекана. Тем не менее, необходимо наблюдать этих пациентов на признаки гематологической токсичности. Снижение начальной дозы иринотекана должно быть рассмотрено для пациентов, которые испытали гематологическую токсичность при предыдущем лечении. Точное снижение начальной дозы в данной популяции пациентов не было установлено, и любые последующие изменения дозы должны быть основаны на переносимости пациентом лечения. В настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать вывод о клинической полезности генотипирования по UGT1A1.

Фармакокинетика

В исследовании фазы I с участием 60 пациентов, получавших лечение по схеме 30-минутной внутривенной инфузии от 100 до 750 мг/м² каждые три недели, иринотекан показал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Среднее значение плазменного клиренса составило 15 л/ч/м², и объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил 157 л/м². Среднее значение полувыведения из плазмы на первой фазе трехфазной модели составило 12 мин, на второй фазе - 2,5 часа, на терминальной фазе - 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль выведения со средним терминальным полувыведением 13,8 часа. По окончании инфузии, при использовании рекомендованной дозы 350 мг/м², средние пиковые плазменные концентрации иринотекана и SN-38 составляли 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, и средние значения площади под кривой (AUC) составляли 34 мкг·ч/мл и 451 нг·ч/мл соответственно. Обычно наблюдается высокая индивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров SN-38. Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был выполнен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по различным схемам и в различных дозах в исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, рассчитанные с использованием трехфазной модели, были схожи с наблюдаемыми в исследованиях I фазы. Все исследования показали, что воздействие иринотекана и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и схемы применения.

Связывание иринотекана и SN-38 с белками плазмы in vitro составило примерно 65% и 95% соответственно.

Исследования баланса масс и метаболизма с использованием меченного изотопом 14С препарата показали, что более 50% внутривенно введенной дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, 33% - с калом, главным образом, с желчью, и 22% - с мочой.

Примерно по 12% дозы метаболизируется по каждому из двух метаболических путей:

- гидролиз карбоксилэстеразой в активный метаболит SN-38, SN-38 преимущественно элиминируется посредством глюкуронизации, и далее - желчной и почечной экскрецией (менее 0,5% от дозы иринотекана). Глюкуронид SN-38 затем, вероятно, претерпевает гидролиз в кишечнике;

Неизмененный иринотекан является основным веществом в плазме, за ним следуют АРС, SN-38 глюкуронид и SN-38. Только SN-38 обладает значительной цитотоксической активностью.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией, в 1,5-3 раза превышающей верхний предел нормального диапазона. У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м² приводит к плазменному воздействию препарата, сопоставимому с наблюдаемым при дозе 350 мг/м² у онкологических пациентов с нормальными параметрами функции печени.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

В комбинации с цетуксимабом для лечения пациентов с экспрессирующим EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) и пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, которые не получали ранее лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом иринотекан применяется как терапия первой линии у пациентов с метастатической карциномой толстого кишечника или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяется как терапия первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Препарат предназначен только для взрослых пациентов. Иринотекан-Каби вводят в периферическую или центральную вену.

Рекомендации по дозированию

При монотерапии у пациентов, ранее получавших лечение

Дозу 350 мг/м² вводят в виде 30-90-минутной инфузии каждые три недели.

При комбинированной терапии у пациентов, которые ранее не получали лечения

Дозу 180 мг/м² вводят в виде 30-90-минутной инфузии каждые две недели, с последующим введением фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

При необходимости введения цетуксимаба - см. инструкцию по применению данного препарата.

Как правило, используется такая же доза иринотекана, которая вводилась во время последних циклов предшествующей схемы терапии, включающей иринотекан. Иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 час после окончания введения цетуксимаба.

При необходимости введения бевацизумаба - см. инструкцию по применению данного препарата.

При необходимости введения капецитабина - см. инструкцию по применению данного препарата.

Корректировка дозы

Иринотекан-Каби следует вводить после восстановления от нежелательных реакций до степени 0 или 1 по классификации NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака), а также после полного прекращения диареи, вызванной лечением.

В начале последующей инфузионной терапии дозу Иринотекана-Каби и 5-фторурацила по возможности следует уменьшить в соответствии с наихудшей степенью нежелательных явлений, связанных с лечением, наблюдаемых во время предыдущей инфузии. Лечение должно быть отложено на 1-2 недели для восстановления после нежелательных явлений, связанных с лечением.

При наличии следующих нежелательных явлений необходимо снижение дозы Иринотекана-Каби и/или 5-фторурацила на 15-20%, по возможности:

Рекомендации по корректировке дозы цетуксимаба при использовании в комбинации с иринотеканом должны соответствовать инструкции по применению данного лекарственного средства.

В комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 800 мг/м² два раза в день в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. Также см. рекомендации по корректировке дозы при использовании в комбинированных схемах терапии, приведенные в инструкции по применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение Иринотеканом-Каби следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

При монотерапии: начальную дозу Иринотекана-Каби у пациентов с общим состоянием < 2 определяет уровень билирубина в крови (превышение верхнего предела нормального диапазона до 3 раз). У данных пациентов с гипербилирубинемией и увеличением протромбинового времени больше, чем на 50%, клиренс иринотекана понижен и, следовательно, повышен риск развития гематотоксичности. Таким образом, в данной группе пациентов требуется еженедельно контролировать развернутый анализ крови.

Отсутствуют данные касательно больных с печеночной недостаточностью, получавших комбинационную терапию иринотеканом.

Пациенты с нарушениями функции почек

Иринотекан-Каби не рекомендуется для применения у больных с нарушенной функцией почек, так как не проводились исследования в этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Не проводилось специальных фармакокинетических исследований в группе пожилых пациентов. Тем не менее, следует с осторожностью подбирать дозу в этой популяции, в связи с большей частотой снижения биологических функций у пожилых пациентов. Для данной группы пациентов необходимо интенсивное наблюдение.

Рекомендации по использованию и хранению приготовленного раствора

Раствор препарата в 5% растворе глюкозы, который хранится в холодильнике (от 2°С до 8°С) и защищен от воздействия света, стабилен в течение 48 часов. Приготовленные растворы иринотекана, хранящиеся при комнатной температуре, следует использовать в течение 6 часов. Необходимо избегать замораживания как лекарственного средства, так и его растворов ввиду возможного образования осадка. Не рекомендуется хранить в холодильнике растворы препарата в 0,9% растворе натрия хлорида. Смешивание с другими препаратами не рекомендуется. Перед использованием раствор следует осмотреть с целью выявления взвешенных частиц, осадка или изменения цвета.

Медицинский персонал при обращении с лекарственным средством и при его введении пациентам обязан принимать специальные меры предосторожности, меры предосторожности должны также приниматься и пациентами.

Приготовление раствора иринотекана, равно как и других противоопухолевых препаратов, и обращение с ним требует осторожности. Необходимо применять средства защиты, такие как очки, маска и перчатки.

При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой.

Нежелательные эффекты, описанные в этом разделе, относятся к иринотекану. Нет доказательств того, что цетуксимаб оказывает влияние на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При использовании в комбинации с цетуксимабом дополнительно сообщается о развитии нежелательных явлений, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угреподобная сыпь 88%). Для получения информации о нежелательных реакциях на иринотекан в комбинации с цетуксимабом см. соответствующие инструкции по применению лекарственных средств.

Для получения информации о нежелательных реакциях в комбинации с бевацизумабом см. инструкцию по применению лекарственного средства бевацизумаб.

В число нежелательных лекарственных реакций, сообщаемых у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, помимо наблюдаемых при монотерапии капецитабином, или относимых в группу более высокой частоты, по сравнению с монотерапией капецитабином, входят: очень часто, нежелательные лекарственные реакции любой степени тяжести: тромбоз / эмболия; часто, нежелательные лекарственные реакции любой степени тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия сердца / инфаркт; часто, нежелательные лекарственные реакции 3 и 4 степени тяжести: фебрильная нейтропения. Для получения полной информации о нежелательных реакциях на капецитабин см. инструкцию по применению лекарственного средства.

В число нежелательных лекарственных реакций 3 и 4 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, помимо наблюдаемых при монотерапии капецитабином, или относимых в группу более высокой частоты, по сравнению с монотерапией капецитабином, входят: часто, нежелательные лекарственные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, гипертензия и ишемия сердца / инфаркт. Для получения полной информации о нежелательных реакциях на капецитабин и бевацизумаб см. соответствующие инструкции по применению лекарственных средств.

Следующие нежелательные реакции, которые считаются возможно или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при использовании рекомендуемой дозы 350 мг/м² при монотерапии и у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой по схеме применения один раз каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м².

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Отсроченная диарея

Диарея (происходящая через более чем 24 часа после введения) является дозолимитирующей токсичностью иринотекана.

При монотерапии

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. По анализу доступных для оценки циклов, в 14% циклов наблюдалась тяжелая диарея. Среднее время до наступления первого жидкого стула: 5-й день после инфузии иринотекана.

При комбинационной терапии

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. По анализу доступных для оценки циклов, в 3,9% циклах наблюдалась тяжелая диарея.

Также сообщались нечастые случаи псевдомембранозного колита, один из которых был подтвержден бактериологически (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота

При монотерапии

Тошнота и рвота были тяжелыми примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

При комбинационной терапии

Наблюдалась меньшая частота случаев тяжелой тошноты и рвоты (2,1% и 2,8% больных соответственно).

Обезвоживание

Сообщалось об эпизодах обезвоживания, обычно связанных с диареей и/или рвотой.

Нечасто отмечались случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, испытывавших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой.

Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Отмечались случаи запора в связи с применением иринотекана и/или лоперамида:

Отмечались редкие случаи кишечной непроходимости, желудочно-кишечного кровотечения и редкие случаи колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие легкие побочные явления включают в себя анорексию, боль в животе и мукозит.

Редкие случаи симптоматического или бессимптомного панкреатита были связаны с лечением иринотеканом.

Нарушения со стороны крови

Нейтропения - ограничивающий дозу токсический эффект. Нейтропения была обратимой и не кумулятивной; среднее время до максимального снижения уровня нейтрофилов составляло 8 дней, как при монотерапии, так и при комбинационной терапии.

При монотерапии

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов и была тяжелой (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³) у 22,6% больных. По результатам анализа доступных для оценки циклов, в 18% циклов количество нейтрофилов составляло менее 1000 клеток/мм³, в том числе в 7,6% - менее 500 клеток/мм³.

Полное восстановление обычно достигалось на 22 день.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 6,2% пациентов и в 1,7% циклов.

Инфекционные эпизоды произошли примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов), были связаны с тяжелой нейтропенией приблизительно у 5,3% пациентов (1,1% циклов) и привели к летальному исходу в 2 случаях.

Анемия наблюдалась приблизительно у 58,7% пациентов (8% с гемоглобином < 8 г/дл и 0,9% с гемоглобином < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4% пациентов и в 1,8% циклов: 0,9% пациентов и 0,2% циклов с количеством тромбоцитов < 50 000 клеток/мм³.

Почти все пациенты восстановились к 22 дню.

При комбинационной терапии

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов и была тяжелой (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³) у 9,8% пациентов.

По результатам анализа доступных для оценки циклов, в 67,3 % циклов количество нейтрофилов составляло менее 1000 клеток/мм3, в том числе в 2,7% - менее 500 клеток/мм³.

Полное восстановление обычно достигалось в течение 7-8 дней.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 3,4% пациентов и в 0,9% циклов. Инфекционные эпизоды произошли примерно у 2% пациентов (0,5% циклов), были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% циклов) и привели к летальному исходу в 1 случае.

Анемия наблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с гемоглобином < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6% пациентов и в 21,8% циклов. Отсутствовали случаи тяжелой тромбоцитопении (< 50 000 клеток/мм³).

Один случай периферической тромбоцитопении с антитромбоцитарными антителами сообщается по опыту пострегистрационного применения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечастые случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечной-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, которые перенесли сепсис.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Острый холинергический синдром

Тяжелый преходящий острый холинергический синдром наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию, и у 1,4% пациентов, получавших комбинационную терапию. Основные симптомы определялись как ранняя диарея и такие симптомы, как боль в животе, конъюнктивит, ринит, гипотензия, вазодилатация, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушения зрения, сужение зрачка, слезотечение и повышенное слюноотделение, происходящие во время или в течение первых 24 часов после введения иринотекана. Эти симптомы исчезают после введения атропина.

Астения была тяжелой менее чем у 10% пациентов, получавших монотерапию, и у 6,2% пациентов, получавших комбинационную терапию. Причинно-следственная связь с применением иринотекана не была четко установлена. Высокая температура при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов, получавших монотерапию, и у 6,2% пациентов, получавших комбинационную терапию. Сообщалось о легких реакциях в месте введения, но не часто.

Нарушения со стороны сердца

Сообщалось о редких случаях гипертензии во время или после инфузии.

Респираторные нарушения

Интерстициальная болезнь легких с манифестацией легочными инфильтратами является нечастой во время терапии иринотеканом. Сообщалось о ранних эффектах, таких как одышка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция было очень распространено и обратимо. Отмечались легкие кожные реакции, хотя нечасто.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто сообщалось о легких аллергических реакциях. Отмечались редкие случаи анафилактических / анафилактоидных реакций.

Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы

Поступали сообщения о ранних эффектах, таких как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Отклонения результатов лабораторных исследований

При монотерапии наблюдалось преходящее, легкое или умеренное повышение сывороточных концентраций трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно, при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Преходящее, легкое или умеренное повышение сывороточных концентраций креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

При комбинационной терапии преходящее повышение сывороточных уровней (степени 1 и 2) аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдались у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно, при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Преходящее повышение степени 3 наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Отсутствовали отклонения 4 степени.

Повышение уровня амилазы и/или липазы отмечалось очень редко.

Редкие случаи гипокалиемии и гипонатриемии в основном связаны с диареей и рвотой. 

Нарушения со стороны нервной системы

Очень редко поступали сообщения пострегистрационного наблюдения о преходящих нарушениях речи, связанных с введением иринотекана.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость.

Повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлорида тригидрату или другим компонентам препарата.

Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов.

Более чем трехкратное превышение верхней границы нормы билирубина.

Выраженное угнетение костномозгового кроветворения.

Общее состояние здоровья пациента > 2 (по классификации ВОЗ).

Совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного.

Беременность.

Период кормления грудью.

В случае комбинированного применения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.

Поступали сообщения о передозировке, в дозах, приблизительно в два раза превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу, которые могут быть смертельными. Наиболее значимыми нежелательными реакциями являлись тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Антидот иринотекана неизвестен. Проведение максимальной поддерживающей терапии необходимо для предотвращения обезвоживания вследствие диареи и для лечения инфекционных осложнений.

Иринотекан-Каби необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии. Введение препарата необходимо выполнять только под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Учитывая характер и частоту нежелательных явлений, в следующих случаях Иринотекан-Каби следует назначать только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных терапевтических рисков:

При использовании иринотекана в качестве монотерапии, как правило, используется схема применения «каждые 3 недели». Тем не менее, возможна схема еженедельного дозирования у пациентов, которым может требоваться более тщательное последующее наблюдение, или тем, у кого существует высокий риск развития тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациенты должны быть осведомлены о риске развития отсроченной диареи, которая может развиться через 24 часа после введения иринотекана и в любое время до следующего цикла. При монотерапии среднее время до появления первого жидкого стула приходилось на 5-й день после введения иринотекана. Пациенты должны срочно сообщить своему лечащему врачу о возникновении данного побочного явления и сразу же начать соответствующую терапию.

Пациентами с повышенным риском возникновения диареи являются пациенты, которые ранее проходили курс лучевой терапии в области живота / таза, пациенты с лейкоцитозом на исходном уровне, пациенты, имеющие функциональный статус ≥ 2 и женщины. При отсутствии правильного лечения диарея может быть опасна для жизни, особенно если у пациента одновременно присутствует нейтропения.

При первом возникновении жидкого стула пациент должен начать пить большие объемы напитков, содержащих электролиты и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Противодиарейную терапию назначают в отделении, где вводили иринотекан. После выписки из больницы пациенты должны получить назначенные препараты, которые они могут использовать при диарее, как только она начнется. Кроме того, они должны проинформировать своего лечащего врача или отделение, где вводился иринотекан, о появлении и времени появления диареи.

В настоящее время рекомендуемое противодиарейное лечение состоит из высоких доз лоперамида (4 мг в первый прием, а затем 2 мг каждые 2 часа). Это лечение следует продолжать в течение 12 часов после последнего жидкого стула, без корректировок. Ни в коем случае нельзя принимать лоперамид более 48 часов подряд в данных дозах, из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости, или менее 12 часов.

В дополнение к антидиарейному лечению следует проводить профилактическое лечение антибиотиком широкого спектра действия, когда диарея связана с тяжелой формой нейтропении (количество нейтрофилов < 500/мм³).

В дополнение к лечению антибиотиками рекомендуется госпитализация для контроля диареи, в следующих случаях:

Лоперамид не следует назначать в профилактических целях пациентам, которые испытывали отсроченную диарею на предыдущих циклах терапии.

У пациентов, которые пережили тяжелую диарею, рекомендуется снижение дозы для последующих циклов.

Гематология

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельный полный мониторинг кровяных телец. Пациенты должны быть осведомлены о риске развития нейтропении и значении повышения температуры. Фебрильную нейтропению (температура > 38°С и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм³) следует срочно лечить в больнице с назначением внутривенных антибиотиков широкого спектра действия.

У пациентов, которые испытывали тяжелые гематологические явления, при последующем введении рекомендуется снижение дозы препарата.

Существует повышенный риск развития инфекций и гематологической токсичности у пациентов с тяжелой формой диареи. У пациентов с тяжелой формой диареи необходимо выполнить полный анализ крови.

Печеночная недостаточность

Функциональные пробы печени должны быть выполнены перед началом лечения и перед каждым циклом.

Еженедельный полный анализ крови следует проводить у больных со значениями билирубина в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормального диапазона, так как снижение клиренса иринотекана у этих пациентов связано с увеличением риска развития гематотоксичности. В отношении пациентов с уровнем билирубина, более чем в 3 раза превышающим верхний предел нормального диапазона, см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Профилактическое лечение противорвотными средствами рекомендуется перед каждым применением иринотекана. Тошнота и рвота встречаются часто. Пациентов с рвотой, связанной с отсроченной диареей, требуется госпитализировать для лечения как можно быстрее.

Острый холинергический синдром

При развитии острого холинергического синдрома (определяется как ранняя диарея и такие симптомы, как потливость, спастические боли в животе, слюнотечение и сужение зрачка) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), если отсутствуют клинические противопоказания.

Следует соблюдать осторожность при лечении больных астмой. У пациентов, которые испытывали острый и тяжелый холинергический синдром, с последующими дозами иринотекана рекомендуется профилактическое применение атропина сульфата.

Заболевания дыхательных путей

Интерстициальная болезнь легких с манифестацией легочными инфильтратами нечасто развивается во время лечения иринотеканом. Интерстициальная болезнь легких может привести к смертельному исходу. Факторы риска, которые могут быть связаны с развитием интерстициальной болезни легких, включают в себя использование токсичных для легких препаратов, лучевой терапии и колониестимулирующих факторов. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с факторами риска до и во время терапии иринотеканом для своевременного обнаружения респираторных симптомов.

Экстравазация

Хотя иринотекан не обладает кожно-нарывным действием, следует соблюдать осторожность во избежание экстравазации и проверять место инфузии на наличие признаков воспаления. При возникновении экстравазации рекомендуется промывание места введения и прикладывание льда.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, подбор дозы иринотекана пожилым пациентам следует проводить с осторожностью.

Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или кишечная непроходимость

Пациентам не следует назначать иринотекан до разрешения кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушениями функции почек

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Заболевания сердца

Ишемия миокарда наблюдалась при лечении иринотеканом преимущественно у пациентов с сопутствующими болезнями сердца, другими известными факторами риска для развития болезни сердца или предыдущей химиотерапией.

Следовательно, пациенты с известными факторами риска должны находиться под тщательным контролем, и необходимо принимать меры по минимизации всех других факторов риска (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия).

Иммуносупрессивное действие / повышенная восприимчивость к инфекциям

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с иммунодефицитом вследствие использования химиотерапевтических агентов, включая иринотекан, может привести к серьезным или смертельным инфекциям. Пациентам, получающим иринотекан, следует избегать вакцинации живой вакциной. Рекомендуется вводить убитые или инактивированные вакцины; однако реакция на такую вакцину может быть снижена.

Другие указания

Поскольку данное лекарственное содержит сорбит, оно непригодно для использования при наследственной непереносимости фруктозы.

Нечасто наблюдались случаи почечной недостаточности, гипотензии или недостаточности кровообращения у пациентов, которые испытали эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой или сепсисом.

Необходимо использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение трех месяцев после ее прекращения.

Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана.

Пациентов следует предупредить о возможности возникновения головокружения или зрительных расстройств, которые могут возникнуть в первые 24 часа после инфузии иринотекана, в связи с чем управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не рекомендуется.

Беременность

Отсутствуют данные о применении иринотекана у беременных женщин. Продемонстрировано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием у животных. Таким образом, на основе результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана, Иринотекан-Каби не следует применять во время беременности, если это не является очевидно необходимым.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца и 3 месяцев после терапии соответственно.

Лактация

У кормящих крыс 14С-иринотекан был обнаружен в молоке. Неизвестно, проникает ли иринотекан в женское молоко. Следовательно, из-за возможности развития неблагоприятных реакций у вскармливаемых детей, кормление грудью должно быть прекращено на время терапии иринотеканом.

Фертильность

Нет данных о влиянии иринотекана на фертильность. Задокументировано нежелательное влияние иринотекана на фертильность потомства у животных.

Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и нервно-мышечными блокаторами. Гак как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, препараты с ангихолинэстеразной активностью могут продлевать эффект блокаторов нервно-мышечной передачи суксаметония, и возможно антагонизирующее действие в отношении нервно-мышечной блокады недеполяризующих препаратов.

Несколько исследований показали, что одновременный прием противосудорожных препаратов, являющихся индукторами CYP3A (например, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), приводит к снижению воздействия иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида и снижению фармакодинамических эффектов. Действие таких противосудорожных препаратов было отражено уменьшением площади под кривой (AUC) SN-38 и SN-38 глюкуронида на 50% или более. В дополнение к индукции ферментов цитохрома Р4503А, повышение глюкуронирования и увеличение экскреции с желчью может играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов.

В одном из исследований было продемонстрировано, что сопутствующее применение кетоконазола приводило к уменьшению AUC АРС (производное аминопентановой кислоты) на 87% и увеличению AUC SN-38 на 109%, по сравнению с монотерапией иринотеканом.

Следует соблюдать осторожность в отношении больных, одновременно принимающих препараты, являющиеся ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма препаратов цитохромом Р4503А4. Одновременный прием иринотекана с ингибитором / индуктором этого метаболического пути может менять метаболизм иринотекана, что необходимо избегать.

В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором иринотекан в дозе 350 мг/м² вводили вместе со зверобоем (зверобой продырявленный) 900 мг, наблюдалось снижение плазменной концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, на 42%. Зверобой снижает плазменную концентрацию SN-38. Соответственно, не следует одновременно использовать зверобой и иринотекан.

Одновременное введение 5-фторурацила / фолиевой кислоты в комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Совместное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1A1, имеет потенциал в отношении увеличения системного воздействия SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны принимать это во внимание при совместном введении этих препаратов.

Взаимодействия, общие для всех цитотоксических препаратов

Использование антикоагулянтов распространено в связи с увеличением риска тромбообразования при опухолевых заболеваниях. Если пациенту показаны антикоагулянты - антагонисты витамина К, требуется увеличение частоты контроля МНО в связи с их узким терапевтическим индексом, высокой индивидуальной изменчивостью свертываемости крови и возможностью взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией.

Противопоказано одновременное применение:

Сопутствующее применение, которое следует принимать во внимание:

Нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот.

Результаты специального исследования взаимодействия препаратов не показали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Тем не менее, это не исключает увеличения токсичности вследствие фармакологических свойств.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15°С до 30°С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

2 мл (40 мг) или 5 мл (100 мг) концентрата во флаконе из желтого стекла, укупоренном резиновой пробкой, обжатом алюминиевым колпачком flip-off. Один флакон с инструкцией по применению в картонной коробке.

Заявитель

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия

Производитель

Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед,

Виллидж Кишанпура, П.О. Гуру Мажра, Техсил: Налагарх, р-н Солан, (Х.П.) - 174 101, Индия.

Адрес представительства компании в Республике Беларусь

Представительство Fresenius SE & Со. KGaA (Германия) в Республике Беларусь:

220036, г. Минск, ул. Р. Люксембург, 110, тел./факс: (017) 208-95-61.