Онкаспар : инструкция по применению

В 1 мл препарата содержится:

Активное вещество: ПЭГ-L-аспарагиназа 750 ME.

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат 1,20 мг, натрия гидрофосфат 5,58 мг, натрия хлорид 8,50 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.

Описание Бесцветная прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Противоопухолевые средства.

Код ATX: L01XX24

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пэгаспаргаза является результатом ковалентного связывания нативной L-аспарагиназы, синтезируемой микроорганизмом E.Coli, с монометоксиполиэтиленгликолем. Механизм действия пэгаспаргазы не отличается от такового нативной L-аспарагиназы и заключается в ферментативном разрушении аминокислоты L-аспарагин, находящейся в плазме крови. Считается, что для опухолевых лимфобластов, в отличие от здоровых клеток, эта аминокислота является незаменимой, так как они не способны синтезировать L-аспарагин, необходимый для их нормальной жизнедеятельности. Разрушение пэгаспаргазой аминокислоты L-аспарагин в плазме крови приводит к дефициту L-аспарагина в опухолевых лимфобластах, вызывает нарушение синтеза белка и гибель опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Пик концентрации пэгаспаргазы в плазме крови после внутривенного введения коррелирует с введенной дозой. Объем распределения эквивалентен объему плазмы. Период полувыведения пэгаспаргазы в плазме крови составляет 5,73 ± 3,24 дня и достоверно дольше периода полувыведения нативной аспарагиназы - 1,28 ± 0,35 дня. По окончании часовой внутривенной инфузии пэгаспаргазы аминокислота L-аспарагин в плазме крови не обнаруживается, при этом доступные для определения значения L-аспарагиназы сохраняются в плазме в течение как минимум 15 дней после первого введения пэгаспаргазы.

Онкаспар применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для реиндукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых при развитии у них гиперчувствительности к нативным формам L-аспарагиназы.

Способ применения и дозировка

Обычно Онкаспар используют в комбинированной терапии в сочетании с другими цитостатиками. Препарат может назначаться в рамках индукционной, консолидирующей и поддерживающей терапии.

В режиме монотерапии Онкаспар может применяться в индукции лишь при невозможности использовать другие химиотерапевтические препараты, входящие в схемы комбинированного лечения (такие как винкристин, метотрексат, цитарабин, даунорубицин, доксорубицин) ввиду токсичности или по каким-либо иным причинам, связанным с особенностями пациента.

Лечение должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения химиотерапии и обладающий знаниями об эффектах и рисках, связанных с применяемыми схемами терапии.

При подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Если врачом не назначено по-другому, следует соблюдать следующие схемы и режимы дозирования препарата Онкаспар.

Рекомендуемая доза составляет 2500 ME (около 3,3 мл препарата)/м2 поверхности тела каждые 14 дней.

Детям с поверхностью тела более 0,6 м2 вводят 2500 МЕ/м2 каждые 14 дней.

Детям с поверхностью тела менее 0,6 м2 вводят 82,5 ME (0,11 мл препарата) /кг массы тела.

По достижении ремиссии должна быть назначена поддерживающая терапия, при этом следует рассмотреть вопрос использования в поддерживающей терапии препарата Онкаспар.

Онкаспар применяют внутривенно или внутримышечно.

Предпочтительнее внутримышечное введение ввиду снижения риска гепатотоксичности, коагулопатий, нарушений со стороны пищеварительной системы и почек, по сравнению с внутривенным введением.

При внутривенном назначении Онкаспар должен вводиться капельно в течение 1-2 часов в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

При внутримышечном назначении одномоментно вводимый объем препарата не должен превышать 2 мл для детей и 3 мл для взрослых. При необходимости введения большего объема препарата его следует ввести посредством нескольких инъекций в разные места. При помутнении раствора или наличии осадка Онкаспар использовать нельзя.

Не взбалтывать!

Препарат содержит чужеродный для организма белок и может вызывать иммунологические реакции. Кроме того, применение аспарагиназы может приводить к нарушениям в органах и системах организма, в которых осуществляется интенсивный синтез белков (особенно в печени и поджелудочной железе).

Поскольку Онкаспар обычно используется в комбинации с другими лекарственными средствами, часто бывает трудно определить причинно-следственную связь между применением препарата и той или иной побочной реакцией.

Побочные эффекты пэгаспаргазы в значительной степени коррелируют с побочными эффектами аспарагиназы. В связи с этим по соображениям безопасности в число приводимых ниже побочных эффектов включены эффекты, не наблюдавшиеся до настоящего времени при применении препарата Онкаспар, но имевшие место при использовании аспарагиназы.

Для обозначения частоты возникновения приводимых далее побочных эффектов используются следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10) нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не может быть оценена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Антидот для Онкаспара неизвестен. Анафилактические реакции требуют немедленного введения эпинефрина, глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и применения кислорода.

3 пациента получили по 10 000 МЕ/м2 Онкаспара внутривенно капельно. У одного из них отмечалось небольшое повышение сывороточных трансаминаз печени, у другого через 10 мин после начала инфузии появилась сыпь, которая прошла после замедления скорости инфузии и назначения антигистаминных препаратов. У третьего пациента побочных эффектов не было.

Возможные реакции гиперчувствительности, включая жизнеугрожающие анафилактические реакции, чаще встречаются у пациентов с известной гиперчувствительностью к другим формам L-аспарагиназы.

Риск развития реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введенных доз препарата. Однако, в редких случаях аллергические реакции могут развиваться при первом введении пэгаспаргазы.

Рутинным правилом должно быть обязательное наблюдение за пациентом в течение 1 часа после окончания введения препарата и наличие доступного реанимационного оборудования и препаратов для лечения анафилаксии (эпинефрин, кислород, глюкокортикостероидные препараты и т.д.). В случае возникновения аллергических реакций введение препарата следует немедленно прекратить и предпринять необходимые лечебные мероприятия.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных реакциях гиперчувствительности на Онкаспар, включая возможное стремительное развитие анафилактических реакций.

У некоторых пациентов образование антител к пэгаспаргазе, являющейся чужеродным белком, может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее, наличие таких антител может приводить к ускоренной инактивации и ускоренной элиминации пэгаспаргазы из организма («тихая инактивация» пэгаспаргазы). Поэтому в процессе лечения рекомендуется периодически измерять концентрацию препарата в крови, например, с помощью тест-системы МААТ (medac Asparaginase Activity Test).

Отрицательные результаты проведенных перед началом лечения внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.

В течение 2-5 часов после введения препарата может наблюдаться повышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно. Часто наблюдаемая боль в суставах, спине, в области живота, обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом.

Пэгаспаргаза может вызывать от легкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трех ростков гемопоэза; в целом, это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.

При назначении пэгаспаргазы следует учитывать повышенный риск кровотечений, особенно при комбинации с препаратами, снижающими свертываемость крови (такими как ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты). Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости одновременного применения препаратов, также повышающих риск кровотечений.

С увеличением времени после завершения лечения среди нарушений свертываемости крови начинает доминировать риск тромбозов. Следует иметь в виду, что причиной расстройств в системе свертывания крови, помимо пэгаспаргазы, может являться сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание.

Повышенный риск тромбозов был описан у детей с мутациями фактора свертывания крови V, резистентностью к активированному протеину С или пониженной концентрацией протеина S, антитромбина III или протеина С в сыворотке крови, в ходе лечения аспарагиназой. У таких больных по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических осложнений. При проведении индукционной терапии у больных с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер, по возможности, следует устанавливать после завершения лечения пэгаспаргазой.

Поскольку пэгаспаргаза воздействует на белки плазмы, необходимо осуществлять регулярный мониторинг фибриногена, протромбинового времени и парциального тромбопластинового времени.

При проведении лабораторного контроля показателей свертываемости крови возможно выявление признаков нарушений системы свертывания крови и фибринолиза, например, снижение концентрации фибриногена, факторов свертывания крови IX, XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, а также повышение концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 типа, фрагментов 1 и 2 протромбина, и продуктов расщепления фибриногена (D-димеров). Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про- и антикоагуляционной системы. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбина III следует оценить необходимость проведения селективной заместительной терапии. Антитромбин III назначают в виде инфузии в дозе 100 минус текущая концентрация в сыворотке крови, измеренная в процентах, умножить на значение массы тела в кг. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.

Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.

При проведении комбинированной терапии с применением препарата Онкаспар необходимо учитывать риск гепатотоксичности.

В комбинации с гепатотоксическими препаратами Онкаспар следует применять с осторожностью, при этом необходимо тщательно контролировать функцию печени. Особую осторожность необходимо проявлять при назначении препарата пациентам с нарушением функции печени в анамнезе.

Нарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывоторочных белков. У большинства больных в ходе лечения наблюдается развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α2 и β фракции альбумина, тогда как фракция α1 остается неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отеки.

В связи с наличием отдельных сообщений об образовании псевдокист поджелудочной железы (в течение времени до 4 месяцев после окончания лечения), пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например, УЗИ) в течение 4 месяцев после последнего введения пэгаспаргазы. Поскольку точный патогенез образования псевдокист не известен, в таких случаях может быть рекомендовано только поддерживающее лечение.

В случае значительных изменений концентрации сывороточных липидов, которые могут быть связаны в том числе с одновременным назначением глюкокортикостероидов (например, концентрация триглицеридов более 2000 мг/100 мл), рекомендовано тщательное клиническое наблюдение и проведение стандартных лечебных мероприятий ввиду повышенного риска развития панкреатита.

Для раннего выявления панкреатита необходимо регулярно определять концентрацию амилазы в крови, которая может повышаться во время проведения терапии пэгаспаргазой и после ее завершения. При появлении признаков развития панкреатита, включая повышение концентрации амилазы, лечение препаратом Онкаспар необходимо отменить. При проведении терапии препаратами аспарагиназы возможно развитие паротита, не связанного с панкреатитом, симптомы которого разрешаются в течение нескольких дней после прекращения введения препарата аспарагиназы.

Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы может приводить к диарее. Часто наблюдаемые изменения эндокринной функции поджелудочной железы проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом могут развиваться как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно поддаются лечению препаратами инсулина. Возможными причинами нарушений метаболизма глюкозы являются, с одной стороны, снижение выработки инсулина вследствие нарушения белкового синтеза под влиянием пэгаспаргазы, с другой стороны - нарушение секреции инсулина или снижение количества инсулиновых рецепторов. В связи с этим при лечении пэгаспаргазой следует проводить регулярный контроль глюкозы в крови и моче.

К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10 лет, избыточная масса тела, синдром Дауна.

Для оценки терапевтического эффекта следует постоянно контролировать параметры периферической крови (с подсчетом форменных элементов) и функцию костного мозга. При проведении комбинированной терапии с применением препарата Онкаспар необходимо учитывать риск токсичности со стороны центральной нервной системы.

В редких случаях возможно развитие синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии. Симптомы этого синдрома главным образом проявляются в виде повышения артериального давления, судорог, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушении зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопия). Лечение синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии проводят симптоматически. Первоочередными мероприятиями в этих случаях являются антигипертензивная терапия и купирование судорог с помощью противоэпилептических препаратов. Также рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной лекарственной терапии.

В ходе лабораторных исследований в первые дни после начала терапии часто выявляются снижение (часто значительное) числа циркулирующих в крови опухолевых клеток (лимфобластов), концентрация лейкоцитов может быть от нормальной до значительно сниженной. При этом может существенно повышаться концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови, что сопровождается риском развития уремической нефропатии.

При назначении Онкаспара следует учитывать способность пэгаспаргазы оказывать иммуносупрессивное действие, что может повысить риск развития инфекций.

Во время лечения Онкаспаром пациентам следует применять надежные методы контрацепции.

При обращении с препаратом Онкаспар необходимо проявлять осторожность, избегая его контакта с кожей и слизистыми оболочками, особенно попадания его в глаза и вдыхания паров, так как препарат может вызывать раздражение в месте контакта. При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание места контакта большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

После проведения лечения неиспользованный препарат, а также использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата противопоказано во время беременности и в период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли Онкаспар в грудное молоко, поэтому при необходимости проведения терапии препаратом перед началом лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Во время лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Снижение пэгаспаргазой концентрации сывороточных белков может повысить токсичность других лекарств, связывающихся с сывороточным белком.

Кроме того, за счет угнетения синтеза белка и репликации клеток пэгаспаргаза может влиять на действие таких препаратов, как метотрексат, фармакотерапевтический эффект которого связан с клеточной репликацией. Пэгаспаргаза может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени. Пэгаспаргаза может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, особенно в печени.

Применение пэгаспаргазы может вызывать изменение концентрации факторов свертывания крови, что в свою очередь способно приводить к увеличению риска кровотечений и/или тромбозов. Поэтому необходимо проявлять осторожность при применении препарата Онкаспар совместно с лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов, такими, как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты. Применение винкристина одновременно или непосредственно перед введением пэгаспаргазы может приводить к увеличению токсичности и повышает риск анафилактических реакций.

Применение преднизолона совместно с пэгаспаргазой может повышать риск нарушений в системе свертывания крови (включая снижение концентрации фибриногена и антитромбина III в сыворотке крови).

Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать с пэгаспаргазой различным образом: предшествующее введение этих препаратов может синергично усилить эффект пэгаспаргазы; введение метотрексата и цитарабина после пэгаспаргазы может антагонистически ослаблять ее действие.

Вакцинация живыми вакцинами при ее проведении на фоне комбинированной химиотерапии повышает риск развития серьезных инфекций, в том числе из-за влияния самого заболевания. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевого лечения.

В период лечения препаратом Онкаспар следует избегать употребления алкоголя.

В защищенном от света месте при температуре 2-8 °С.

Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения по 3750 МЕ/5 мл во флаконах из нейтрального стекла, укупоренных резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и пластиковой защитной крышкой.

1 флакон вместе с инструкцией по применению упакован в картонную пачку.

По рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

медак ГмбХ

Театрштрассе 6,22880 Ведель, Германия (Theaterstrasse 6,22880 Wedel, Germany) Производитель

Производитель готовой лекарственной формы:

Экселид Инк.

Гуион Роуд 6925, Индианаполис, IN 46268, США (6925 Guion Road Indianapolis IN 46268, USA)

Производитель, осуществляющий вторичную упаковку и выпускающий контроль качества / выпуск серии: медак ГмбХ

Театрштрассе 6, 22880 Ведель, Германия (Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany)

Претензии от потребителей и рекламации по качеству препарата направлять по адресу: Представитель производителя в РФ:

ООО «КорФарма»

121087 Москва, ул. Барклая, д. 6, стр. 5, оф. 417

Тел (факс): (495)-971-3291 info@corepharma.ru