Мепрэзо : инструкция по применению

Действующее вещество: эзомепразол / esomeprazole

Каждый флакон содержит 40 мг эзомепразола (в виде эзомепразола натрия).

Вспомогательные вещества с известным действием: лекарственный препарат содержит < 1 ммоль натрия (< 23 мг) на 40 мг (является фактически свободным от натрия).

ПЕРЕЧЕНЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Динатрия эдетат,

натрия гидроксид (для корректировки рН).

Взрослые

- В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения:

• при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюкса:
• для заживление язв желудка, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
• для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с терапией НПВП, у пациентов, относящихся к группе риска.

- для предотвращения повторного кровотечения после проведения эндоскопического исследования острых кровоточащих язв желудка или двенадцатиперстной кишки.

Детям и подросткам в возрасте от 1 до 18 лет

- В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения:

• при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюкса.

Режим дозирования

Взрослые

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения Пациентам, которые не могут принимать лекарственные препараты перорально, лекарственный препарат Мепрэзо можно назначать парентерально в дозе 20-40 мг 1 раз в сутки. Пациентам с рефлюкс-эзофагитом следует назначать лекарственный препарат в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Пациентам, получавшим симптоматическую терапию от рефлюксной болезни, следует назначать лекарственный препарат Мепрэзо в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

Для заживления язв желудка, связанных с приемом НПВП обычная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с терапией НПВП. пациентам, относящимся к группе риска, следует назначать лекарственный препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

Предотвращение повторного кровотечения при язве желудка и двенадцатиперстной кишки

После эндоскопического исследования при остром кровотечении язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, следует вводить лекарственный препарат Мепрэзо в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии в течение 30 минут, с последующей непрерывной внутривенной инфузией в дозе 8 мг/ч на протяжении 3-х дней (72 часов).

После окончания парентеральной терапии для подавления секреции кислоты рекомендуется пероральная антисекреторная терапия.

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора препарата перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним».

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует применять в виде внутривенной инъекции в течение, по крайней мере. 3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) следует применять в виде внутривенной инъекции в течение, по крайней мере. 3 минут. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с установленными требованиями (см. раздел «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним»).

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор следует применять в виде внутривенной инфузии на протяжении 10-30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора (8 мг/мл) следует применять в виде внутривенной инфузии на протяжении 10-30 минут. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с установленными требованиями (см. раздел «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним».).

Болюсная доза 80 мг

Восстановленный раствор следует применять в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/ч

Восстановленный раствор следует применять в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 71,5 часов (приблизительная скорость инфузии 8 мг/ч). См. раздел «Срок годности» относительно срока годности восстановленного раствора.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Корректировка дозы не требуется. Поскольку опыт применения эзомепразола при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции печени

ГЭРБ: корректировка дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, максимальная суточная доза лекарственного препарата Мепрезо не должна превышать 20 мг («Фармакологические свойства»).

Кровоточащие язвы: корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью после начальной болюсной инфузии 80 мг лекарственного препарата, следует назначать непрерывную внутривенную инфузию в дозе 4 мг/ч в течение 71,5 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Дети

Режим дозирования

Дети и подростки в возрасте от 1 до 18 лет

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения

При невозможности проведения пероральной терапии, возможно применение эзомепразола парентерально 1 раз в сутки, в рамках терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (см. дозы в таблице 1).

Таблица 1. Рекомендуемые дозы для внутривенного введения эзомепразола

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора препарата перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним».)

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует применять в виде внутривенной инъекции в течение, по крайней мере, 3 минут.

Доза 20 мг

2.5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) следует применять в виде внутривенной инъекции в течение, по крайней мере. 3 минут. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с установленными требованиями (см. раздел «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним»).

Доза 10 мг

1.25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует применять в виде внутривенной инъекции в течение, по крайней мере. 3 минут. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с установленными требованиями (см. раздел «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним»).

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор следует применять в виде внутривенной инфузии на протяжении 10-30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора следует применять в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 10-30 минут. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с установленными требованиями (см. раздел «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним»).

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора следует применять в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 10-30 минут. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с установленными требованиями (см. раздел «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним»).

Продолжительность лечения

Как правило, период применения внутривенной формы эзомепразола непродолжителен, пациента следует как можно скорее перевести на пероральный прием препарата.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Качественный и количественный состав»;
• Эзомепразол не должен применяться одновременно с нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с дрегими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительная спонтанная потеря веса, повторяющаяся рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при подозрении или наличии язвенной болезни желудка, следует исключить наличие злокачественных новообразований, поскольку лечение эзомепразолом может привести к облегчению симптомов и отсрочке постановки диагноза.

Желудочно-кишечные инфекции

Лечение ингибиторами протонного насоса может привести к незначительному увеличению риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Абсорбция витамина В12

Эзомепразол, как и все антациды, может снижать всасывание витамина В12 (цианокобаламин) за счет возникновения гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов со сниженным запасом организма или при наличии факторов риска снижения абсорбции витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Тяжелая гипомагниемия наблюдалась у пациентов, получавших ингибиторы протонного насоса (ИПН) в течение, по крайней мере трех месяцев, а в большинстве случаев в течение года. Могут наблюдаться такие серьезные проявления гипомагниемии, как усталость, тетания. делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но они могут начаться спонтанно и могут быть не замечены своевременно. Состояние у таких пациентов улучшалось после проведения заместительной терапии магнием и прекращения лечения ИПН. Пациенты, у которых планируется длительное применение ингибиторов протонного насоса или совместное применение ингибиторов протонной насоса с дигоксином, или других лекарственных препаратов, которые могут вызывать понижение уровня магния (например, диуретики), необходимо определять концентрацию магния в сыворотке крови до начала применения ингибиторов протонного насоса и периодически во время применения.

Риск перелома

Ингибиторы протонного насоса, особенно в больших дозах и при длительном применении (> 1 года), могут привести к незначительному увеличению риска перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у лиц пожилого возраста или у пациентов при наличии других факторов риска. Исследования позволяют предположить, что ингибиторы протонного насоса могут увеличить общий риск переломов на 10-40%, некоторые могут быть связаны с другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать адекватное лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями, и получать адекватные дозы витамина D и кальция.

Подострая кожная красная волчанка

Применение ингибиторов протонного насоса ассоциированы с очень редкими случаями возникновения подострой кожной красной волчанки. При возникновении поражений, особенно на доступных солнцу участках кожи, и сопутствующем появлении артралгии пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, и лечащему врачу необходимо рассмотреть возможность отмены применения эзомепразола. Появление подострой кожной красной волчанки на фоне применения эзомепразола, может увеличить риск возникновения подострой кожной красной волчанки при применении других ингибиторов протонного насоса.

Совместный прием с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Если не удается избежать комбинации атазанавира с ингибиторами протонного насоса, необходимо проводить мониторинг концентрации атазанавира в сыворотке крови в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг и 100 мг ритонавира, при этом не следует превышать дозу эзомепразола 20 мг.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. Перед началом и после окончания терапии эзомепразолом, следует оценить возможное взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются через CYP2C19. Такое взаимодействие наблюдается между клопидогрелем и эзомепразолом (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Клиническая значимость этого взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности, одновременное применение эзомепразола и клопидогреля не рекомендуется.

Серьезные кожные нежелательные реакции

Серьезные кожные нежелательные реакции, такие как многоформная эритема (МЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД). токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни, были зарегистрированы в очень редких случаях в связи с лечением эзомепразолом.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных реакций МЭ/ССД/ТЭН/DRESS и при появлении характерных признаков и симптомов следует немедленно обратиться к врачу.

Эзомепразол следует немедленно отменить при появлении признаков и симптомов тяжелых кожных реакций и при необходимости следует обеспечить дополнительный медицинский уход/тщательный мониторинг.

Не следует возобновлять лечение у пациентов с МЭ/ССД/ТЭН/DRESS.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Повышенный уровень хромогранина А (СgA) может искажать результаты анализов при проведении диагностического обследования с целью выявления нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать этого, применение ингибиторов протонной помпы следует прекратить, как минимум, за 5 дней до измерения уровня хромогранина в сыворотке крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если уровень СgА и гастрина не вернулись к нормальным значениям после начального измерения, определение уровня хромогранина необходимо провести повторно через 14 дней после прекращения приема ингибиторов протонной помпы.

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными и. за исключением упомянутых в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного препарата или отходов, полученных после применения или работы с ним».

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов Ингибиторы протеаз

Сообщалось о взаимодействии омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническая значимость и механизмы, лежащие в основе этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение рН желудка во время лечения омепразолом может изменить абсорбцию ингибиторов протеазы. Другие возможные механизмы взаимодействия осуществляются путем ингибирования CYP2C19

Для атазанавира и нелфинавира при совместном применении с омепразолом, было зарегистрировано снижение уровня в сыворотке крови; сопутствующее назначение не рекомендуется. Совместное введение омепразола (40 мг один раз в день) с атазанавиром (300 мг) / ритонавиром (100 мг) здоровым добровольцам приводило к значительному уменьшению воздействия атазанавира (снижение примерно на 75 % в AUC, С_max и С_min). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Совместное введение омепразола (20 мг один раз в день) с атазанавиром (400 мг) / ритонавиром (100 мг) здоровым добровольцам приводило к снижению экспозиции атазанавира примерно на 30 % по сравнению с воздействием, наблюдаемым при применении атазанавира (300 мг) / ритонавира (100 мг) один раз в день без омепразола. Совместное введение омепразола (40 мг один раз в день) снижает АUC, С_max и С_min т нелфинавира на 36- 39 % и среднюю АUC, С_max и С_min фармакологически активного метаболита М8 на 75- 92 %. Из-за подобных фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола, совместное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"); совместное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Было зарегистрировано повышенные уровня в сыворотке крови (80-100%) во время терапии саквинавиром (с сопутствующей терапией ритонавиром) и омепразолом (40 мг 1 раз в сутки). Лечение омепразолом (20 мг 1 раз в сутки) не оказывает никакого влияния на экспозицию дарунавира (с сопутствующей терапией ритонавиром) и ампренавира (с сопутствующей терапией ритонавиром). Лечение эзомепразолом (20 мг 1 раз в сутки) не оказывает никакого влияния на экспозицию ампренавира (с и без сопутствующей терапии ритонавиром). Лечение омепразолом (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает никакого влияния на экспозицию лопинавира (с сопутствующей терапией ритонавиром).

Метотрексат

При совместной терапии с ИПН, у некоторых пациентов было зарегистрировано увеличение уровня метотрексата. При назначении высоких доз метотрексата необходимо рассмотреть возможность отмены терапии эзомепразолом.

Такролимус

Одновременое применение с эзомепразолом увеличивает уровень такролимуса в сыворотке крови. Необходимо осуществлять усиленный мониторинг концентраций такролимуса. а также функции почек (клиренс креатинина), и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Лекарственные препараты с рН зависимой абсорбцией

Подавление желудочной кислоты во время лечения эзомепразолом и другими ИПН может уменьшить или увеличить поглощение лекарственных препаратов с рН зависимой абсорбцией. Как и с другими лекарственными препаратами, которые снижают кислотность желудка. во время лечения эзомепразолом, абсорбция таких лекарственных препаратов как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб может уменьшаться, а абсорбция дигоксина может увеличитваться. Сопутствующее лечение здоровых добровольцев омепразолом (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксином приводило к увеличению биодоступности дигоксина на 10 % (до 30 % в двух из десяти добровольцев). О токсичности дигоксина сообщалось редко. Тем не менее, следует проявлять осторожность при назначении эзомепразола в высоких дозах у пациентов пожилого возраста. Необходимо усилить терапевтический мониторинг дигоксина.

Лекарственные препараты, которые метаболизируются ферментом CYP2C19

Эзомепразол ингибирует CYP2C19, основной эзомепразол-метаболизирующий фермент. При одновременном назначении эзомепразола с лекарственными препаратами, которые метаболизируются CYP2C19. такими как диазепам, циталопрам, имипрамин. кломипрамин, фенитоин и т.д., их концентрация в плазме может увеличиваться, соответственно может возникнуть необходимость уменьшения дозы этих лекарственных препаратов. Не было проведено никаких исследований in vivo применения высоких доз эзомепразола внутривенно (80 мг + 8 мг/ч). Влияние эзомепразола на лекарственные препараты, которые метаболизируются CYP2C19 может быть более выраженным именно при применении высоких доз. поэтому следует тщательно следить за нежелательными реакциями у пациентов в течение 3-дневного периода внутривенного лечения.

Диазепам

При пероральном совместном приеме 30 мг эзомепразола и диазепама на 45 % снижается клиренс диазепама, который является субстратом изофермента CYP2C19.

Фенитоин

При пероральном совместном приеме 40 мг эзомепразола и фенитоина у больных эпилепсией на 13 % увеличивается уровень фенитоина в плазме крови. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Вориконазол

Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки приводит к увеличению показателей С_max и AUC_t вориконазола (субстрата изофермента CYP2C19) на 15% и 41 %, соответственно.

Цилостазол

Омепразол и эзомепразол действуют как ингибиторы CYP2C19.

У здоровых добровольцев в ходе перекрестного исследования применения 40 мг омепразола приводило к увеличению С_max и AUC цилостазола на 18 % и 26% соответственно, а также одного из его активных метаболитов на 29 % и 69 % соответственно.

Цизаприд

У здоровых добровольцев совместный пероральный прием эзомепразола в дозе 40 мг и цизаприда на 32% повышал величину показателя АUС и на 31 % увеличивал период полувыведения (t_1/2) для цизаприда: максимальные концентрации цизаприда в плазме при этом значительно не изменялись. Незначительное удлинение интервала QТ, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом. при добавлении эзомепразола не увеличивалось.

Варфарин

При пероральном приеме эзомепразола в дозе 40 мг пациентами, которые принимали варфарин в рамках клинического испытания, время свертывания крови оставалось в пределах допустимого диапазона. Однако в послемаркетинговый период на фоне применения эзомепразола перорально, было отмечено несколько единичных случаев клинически значимого повышения МНО (международное нормализованное отношение) при сопутствующей терапии. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг в начале и по окончании совместной терапии эзомепразола с варфарином или с другими кумариновыми производными.

Клопидогрел

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев показали фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (300 мг нагрузочная доза / 75 мг ежедневно поддерживающая доза) и эзомепразолом (40 мг 1 раз в сутки). Экспозиция активного метаболита клопидогрела в среднем снизилась на 40 %, а максимальная величина угнетения агрегации тромбоцитов (АДФ индуцированной) в среднем снизилась на 14 %.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при совместном применении клопидогрела с комбинацией фиксированной дозы эзомепразола 20 мг + АСК (ацетилсалициловая кислота) 81 мг по сравнению с применением одного клопидогрела, концентрация активного метаболита клопидогрела уменьшилась почти на 40 %. Тем не менее, максимальная величина угнетения агрегации тромбоцитов (АДФ индуцированной) у этих больных оставалась такой же у клопидогрела и клопидогрел + комбинация (эзомепразол + АСК).

Противоречивые данные о клинических проявлениях фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия эзомепразола с точки зрения основных сердечно-сосудистых влияний были установлены в обоих исследованиях. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела.

Лекарственные препараты, не проявляющие клинически значимого взаимодействия Амоксициллин или хинидин

Эзомепразол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

Исследования по оценке сопутствующего введения эзомепразола и напроксена или ро- фекоксиба не выявили каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола Ингибиторы CYP2C19 и CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора изофермента CYP3A4. кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) приводит к двукратному увеличению экспозиции (АUC) эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к увеличению экспозиции эзомепразола более чем в два раза. Ингибитор СУР2С19 и CYP3A4 вориконазол увеличивает АUС омепразола на 280%. Как правило, в подобных случаях корректировка дозы эзомепразола не требуется. Однако корректировка дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном лечении.

Активаторы CYP2C19 и CYP3A4

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как. рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Дети

Нет данных об исследованиях лекарственных взаимодействий у детей.

Беременность

Доступно ограниченное количество клинических данных о безопасности применения эзомепразола во время беременности. Эпидемиологические данные большого числа беременностей, подвергшихся воздействию рацемата и омепразола, не указывают на пороки развития или фетальную токсичность. В исследованиях эзомепразола на экспериментальных животных не установлено прямого или косвенного негативного воздействия на эмбриональное или фетальное развитие. В исследованиях рацемической смеси на животных также не установлено прямого или косвенного негативного воздействия на течение беременности, роды или постнатальное развитие плода. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного препарата Мепрэзо беременным женщинам.

Доступны данные о беременных женщинах (около 300-1000 исходов беременности), свидетельствующие об отсутствии врожденной или фетальной/неонатальной токсичности эзомепразола.

В исследованиях на животных не установлено прямое или косвенное токсическое действие эзомепразола на репродуктивную функцию (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Лактация

Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком. Отсутствуют достоверные данные о приеме препарата во время грудного вскармливания. Мепрэзо не рекомендуется применять в период лактации.

Фертильность

В исследованиях на животных при пероральном применении рацемической смеси омепразола не установлено влияния на фертильность.

Эзомепразол имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. В случаях, когда развиваются такие побочные реакции как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто) (см. раздел «Нежелательные реакции»), пациентам, принимающим эзомепразол, необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Головная боль, боль в животе, диарея и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических испытаниях (а также в постмаркетинговых исследованиях). Кроме того, профиль безопасности аналогичен для различных составов, показаний к применению, возрастных групп и популяций. Не было выявлено никаких нежелательных реакций, связанных с дозировкой.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000. <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко: лейкопения, тромбоцитопения; очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко: реакции гиперчувствительности (такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции).

Нарушения метаболизма и питания: нечасто: периферические отеки: редко: гипонатриемия: частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»), тяжелая гипомагниемия может сопровождаться гипокальциемией). Гипомагниемия может также сопровождаться гипокалиемией.

Психические нарушения: нечасто: расстройства сна; редко: возбуждение, спутанность сознания, депрессия; очень редко: агрессивное поведение, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружения, парестезии, сонливость; редко: нарушения вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: нарушение зрения / нечеткость.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко: бронхоспазм.

Желудочно-кишечные нарушения: часто: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, полипы желудка (доброкачественные); нечасто: сухость во рту: редко: стоматит, желудочно-кишечный кандидоз; частота неизвестна: микроскопический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: повышение уровня печеночных ферментов: редко: гепатит с или без желтухи; очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия (у пациентов с уже имеющимся заболеванием печени).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: реакции в месте введения*; нечасто: дерматит, зуд. сыпь, крапивница: редко: алопеция, фоточувствительность; очень редко: мультиформная эритема (МЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); частота неизвестна: подострая кожная красная волчанка (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто: переломы бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»); редко: артралгия, миалгия; очень редко: мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: интерстициальный нефрит (у некоторых пациентов сообщалось о развитии почечной недостаточности).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: редко: недомогание, повышенное потоотделение.

*Реакции в месте введения в основном наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз в течение 3 суток (72 часов) (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Сообщалось о необратимых нарушениях зрения в отдельных случаях у пациентов в критическом состоянии, которые получали внутривенные инъекции омепразола (рацемат), особенно в больших дозах, но причинно-следственной связи с применением препарата установлено не было.

Дети

Было проведено рандомизированное, открытое, многонациональное исследование для оценки фармакокинетики повторного внутривенного введения доз в течение 4-х дней 1 раз в сутки с участием детей от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»). В общей сложности 57 пациентов (8 детей в возрастной группе 1-5 лет) были включены в исследование для оценки безопасности лекарственного препарата. Данные, полученные в результате исследования, подтвердили установленный профиль безопасности эзомепразола.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037. Минск, Товарищеский пер., 2а:

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375(17)2420029; факс: +375(17)2420029;

Эл.почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by;

www.rceth.by

Существует ограниченный опыт преднамеренной передозировки. При пероральном приеме 280 мг эзомепразола описаны такие нежелательные реакции как слабость и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Разовый прием 80 мг эзомепразола внутрь и внутривенное введение 308 мг в течение 24 часов не вызывали каких-либо нежелательных реакций. Специфический антидот эзомепразола не известен. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Лекарственные препараты, применяемые при лечении пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Ингибиторы протонного насоса.

Код АТХ А02ВС05.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфически направленного механизма действия; является ингибитором протонного насоса в париетальных клетках желудка. R- и S-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильнокислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФазу - протонный насос, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Фармакодинамика

После 5 дней ежедневного перорального приема эзомепразола в дозе 20 мг и 40 мг, рН желудочного сока у пациентов с симптомами ГЭРБ поддерживается выше 4 в среднем в течение 13 часов и 17 часов из 24 часов, соответственно. Наблюдается аналогичный эффект как при пероральном, так и при внутривенном применении.

Анализ фармакокинетических данных (для оценки концентрации использовали суррогатный параметр АUС) показал взаимосвязь между ингибированием секреции соляной кислоты и концентрацией эзомепразола в плазме крови после перорального приема.

На фоне внутривенного введения здоровым добровольцам 80 мг эзомепразола в виде болюсной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной внутривенной инфузией эзомепразола в дозе 8 мг/ч в течение 23,5 часов значение желудочного рН желудочного сока было выше 4 в течение, в среднем. 21 часа из 24 часов, и выше 6 - в течение 11-13 часов из 24 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Выраженный клинический эффект при пероральном приеме эзомепразола в дозе 40 мг в терапии рефлюкс-эзофагита наблюдается приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели лечения и у 93 % пациентов через 8 недель лечения.

В рандомизированном, двойном-слепом. плацебо контролируемом клиническом исследовании пациентов с эндоскопически подтвержденной язвенной болезнью желудка класса 1а, 1Ь, Па или ПЬ по Форесту (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно), рандомизировали по группам, принимающим эзомепразол в виде инфузии (n=375) и плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза, пациенты получали либо 80 мг эзомепразола в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной инфузией 8 мг/ч либо плацебо в течение 72 часов. После первоначального 72-часового периода всех пациентов переводили на открытый прием эзомепразола в дозе 40 мг перорально на протяжении 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторного кровотечения в течение 3 дней составляла 5.9 % в группе, принимавшей эзомепразол по сравнению с 10,3 % в группе, принимавшей плацебо.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, сопряжено с ответным повышением уровня сывороточного гастрина.

При снижении кислотности желудочного сока уровень хромогранина А повышается, что может искажать результаты исследований при проведении диагностического обследования с целью выявления нейроэндокринных опухолей. Доступные опубликованные данные предполагают, что прием ингибиторов протонной помпы следует прекратить в промежутке от 5 до 14 дней до планируемого измерения уровня СgА. Это позволяет нормализовать уровень хромогранина А до нормальных значений, которые могут быть ложноположительными после приема ингибиторов протонной помпы.

У пациентов (как у детей, так и у взрослых), принимавших эзомепразол внутрь в течение длительного промежутка времени, отмечалось увеличение количества энтерохромаффи- ноподобных клеток (ЕCL- клеток), что, вероятно, связано с увеличением концентрации гастрина в плазме. Полученные данные считаются не имеющими клинической: значимости.

Сообщалось о частом возникновении желудочных железистых кист при длительном пероральном лечении антисекреторными лекарственными препаратами. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного ингибирования секреции соляной кислоты, являются доброкачественными и обратимыми.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных Salmonella и Campylobacter и, у госпитализированных пациентов, возможно, Clostridium difficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности эзомепразола участвовали 98 пациентов (в возрасте 1-11 месяцев) с признаками и симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эзомепразол перорально в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки применяли в течение 2-х недель (открытое исследование), а затем 80 пациентов были включены в дополнительное исследование еще на 4-е дополнительные недели (двойное слепое исследование, фаза отмены препарата). Не было установлено существенных различий между эзомепразолом и плацебо для первичной конечной точки и до прекращения лечения вследствие ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности эзомепразола участвовали 52 пациента (в возрасте менее 1 месяца) с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эзомепразол перорально в дозе 0.5 мг/кг 1 раз в сутки применяли минимум в течение 10 дней. Не было установлено существенных различий между эзомепразолом и плацебо для первичной конечной точки, изменениями в количестве симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Результаты исследований с участием детей показывают, что эзомепразол в дозе 0.5 мг/кг и 1.0 мг/кг при применении у детей в возрасте менее 1 месяца и от 1 до 11 месячного возраста, соответственно, уменьшает средний процент времени установления интрапищеводного рН менее 4.

Профиль безопасности применения эзомепразола у детей был аналогичен профилю безопасности применения у взрослых пациентов.

В исследовании с участием детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (в возрасте менее 1 года и до 17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы, у 61 % детей развилась незначительная гиперплазия ЕСL-клеток, что не привело к. развитию атрофического гастрита или карциноидных опухолей.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии у здоровых людей составляет примерно 0.22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается белками плазмы крови.

Метаболизм

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента СYР2С19. при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом СYРЗА4, при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола - основной метаболит, определяемый в плазме крови.

Выведение

Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента СYР2С19.

Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного введения препарата и 9 л/ч - при повторном введении. Период полувыведения составляет 80 мин при повторных введениях препарата 1 раз в сутки

При ежедневном применении 1 раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между введениями, без тенденции к накоплению.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов вместе с мочой, остальные - через желудочно-кишечный тракт с каловыми массами. Менее 1% неизмененного лекарственного препарата обнаруживается в моче.

Линейностъ/нелинейностъ

Общая экспозиция (АUС) увеличивается при повторном введении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к возникновению нелинейной зависимости между

дозой и АUС после повторного введения. Эта зависимость от времени и дозы обусловлена уменьшением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вероятно, вызванного ингибированием фермента СYР2С19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. После многократного введения лекарственного препарата в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций, средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет около 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная концентрация в плазме крови после соответствующей пероральной дозы составляет около 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (примерно 30 %) можно увидеть в общей экспозиции после внутривенного введения в сравнении с пероральным приемом.

При внутривенном введении эзомепразола в дозах 40 мг. 80 мг или 120 мг в течение 30 мин с последующим внутривенным введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23,5-ч - была показана линейная зависимость АUС от вводимой дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с низкой скоростью метаболизма

Примерно у 2,9±1,5 % населения снижена активность функционального фермента СYР2С19. У таких людей метаболизм эзомепразола, вероятно, в основном осуществляется с помощью СYР3А4. При повторном пероральном приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки, среднее общее воздействие было примерно на 100 % выше у пациентов с низкой скоростью метаболизма, чем у пациентов с активным изоферментом СYР2С19 (экстенсивных метаболизаторов). Средние значения максимальных концентраций в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при внутривенном введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на режим дозирования и способ применения эзомепразола.

Пол

После однократного приема эзомепразола внутрь в дозе 40 мг средняя суммарная экспозиция у женщин примерно на 30 % выше, чем у мужчин. Различий не наблюдается при повторном применении дозы 1 раз в сутки. Подобные различия наблюдались для внутривенного введения эзомепразола. Эти данные не оказывают никакого влияния на режим дозирования эзомепразола.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению общей экспозиции эзомепразола. Таким образом максимальная доза 20 мг не должна быть превышена у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью при тяжелой печеночной дисфункции. Для пациентов с кровоточащими язвами и тяжелой формой печеночной недостаточности, после введения начальной болюсной дозы 80 мг, могут быть достаточными непрерывные внутривенные инфузии в дозе 71,5 ч. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденцию к накоплению при применении 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение не самого эзомепразала. а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола у пациентов пожилого возраста (71-80 лет) изменяется несущественно.

Дети

В рандомизированном открытом, мультинациональном, исследовании многократного введения. эзомепразола в виде 3-минутной инъекции в течение 4 дней. В исследование было включено в общей сложности 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, из которых 50 пациентов (7 детей в возрастной группе от 1 до 5 лет) завершили исследование и прошли оценку фармакокинетики эзомепразола.

В приведенной ниже таблице описывается системное воздействие эзомепразола после его 3-ехминутного внутривенного введения детям и здоровым взрослым добровольцам. Значения в таблице представлены как средние геометрические значения (диапазоны). Доза 20 мг эзомепразола вводилась взрослым добровольцам в виде 30-минутной инфузии. Показатель С_{ss max}. измеряли через 5 минут после введения дозы у детей и через 7 минут после введения дозы 40 мг у взрослых, и после завершения инфузии у взрослых, получавших дозу 20 мг.

*Пациент в возрастной группе от 0 до 1 месяца был определен как пациент со скорректированным возрастом ≥ 32 полных недель и <44 полных недель, где возраст определялся как сумма гестационного возраста и возраста после рождения в полных неделях. Пациент в возрастной группе от 1 до 11 месяцев имел скорректированный возраст ≥44 полных недель.

** Два пациента были исключены: один из-за недостаточного метаболизма, СYР2С19. второй из-за сопутствующей терапии СYР3А4- ингибиторами.

Предложения, основанные на анализе моделей, показывают, что С_ss,_max после внутривенного введения эзомепразола в виде 10 минутной, 20 минутной и 30 минутной инфузии будут снижены в среднем с 37 % до 49 %, с 54 % до 66 % и с 61 % до 72 %, соответственно, во всех возрастных и дозовых группах по сравнению с тем, когда доза вводится в виде 3-х минутной инъекции.

В доклинических исследованиях безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности эзомепразола не установлено потенциальной опасности для человека. В клинических исследованиях не наблюдалось нежелательных реакций, но у животных при введении доз эзомепразола, аналогичных клинически рекомендованным дозам, наблюдались следующие нежелательные реакции:

В исследованиях канцерогенности перорального введения рацемической смеси лабораторным крысам установлено появление гиперплазии ЕCL-клеток и карциноидов в желудке. Эти эффекты являются результатом устойчивой, выраженной гипергастринемии, вызванной снижением секреции желудочной кислоты после длительного введения крысам ингибиторов протонной помпы.

В доклинических исследованиях внутривенного введения эзомепразола не выявлены признаки сосудистого раздражения, но отмечалось наличие небольшой воспалительной реакции в месте подкожной (паравенозной) инъекции (см. «Нежелательные реакции»).

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света, при температуре не выше 25°С.

Срок годности восстановленного раствора

Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 12 часов при температуре не выше 25°С.

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 40 мг во флаконах из прозрачного стекла, укупоренных пробкой из бромбутилкаучука и обкатанных комбинированным алюминиевым колпачком «флип-офф» с пластиковой крышкой.

1 флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Перед использованием восстановленный раствор следует визуально осмотреть на наличие твердых частиц и прозрачность. Только прозрачный раствор пригоден к использованию. Флакон предназначен для однократного использования.

Используют половину объема восстановленного раствора, если необходимо ввести 20 мг эзомепразола. Если восстановленное содержимое флакона полностью не требуется, любые неиспользованные остатки раствора следует утилизировать установленном порядке.

Приготовление раствора для инъекций, содержащего 40 мг эзомепразола

Раствор для инъекций (8 мг/мл) получают путем добавления 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного введения во флакон с лекарственным препаратом, содержащий 40 мг эзомепразола.

Восстановленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтого цвета.

Приготовление раствора для инфузий, содержащего 40 мг эзомепразола

Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого одного флакона с лекарственным препаратом (40 мг эзомепразола) в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного введения.

Приготовление раствора для инфузий, содержащего 80 мг эзомепразола

Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого двух флаконов с лекарственным препаратом, содержащих по 40 мг эзомепразола, в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного введения.

Восстановленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтого цвета.

Нет особых требований к утилизации.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать установленном порядке.

По рецепту врача.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма». 223216, Республика Беларусь. Минская обл.. Червенский р-н, г.п. Смиловичи. ул. Садовая. 1. тел./факс: (+375) 17 240 26 35. e-mail: rebpharma@rebpharma.by

ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ

08.02.2018

Общая характеристика лекарственного препарата Мепрэзо доступна на веб-сайте УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: www.rceth.by.