Состав
Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Активное вещество: вориконазол - 200 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 272,00 мг, прежелатинизированный крахмал - 60,00 мг, кроскармеллоза натрия - 30,00 мг, повидон (К-90) - 30,00 мг, магния стеарат - 3,00 мг.
Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза - 18,00 мг, триацетин - 3,60 мг, титана диоксид - 3,00 мг, лактозы моногидрат - 5,40 мг.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковый препарат для системного применения. Производное триазола. Код АТС J02A СОЗ.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Основным фармакологически активным ингредиентом препарата является вориконазол - противогрибковое средство, производное триазола.
Вориконазол - триазольный противогрибковый препарат. Основной механизм действия вориконазола - ингибирование деметилирования 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Выявлена корреляционная связь между кумуляцией 14α-метил стеролов и существенным снижением содержания эргостерола в грибковых клеточных стенках, что также может быть основой противогрибкового действия вориконазола. Вориконазол проявляет большую селективность по отношению к цитохром Р450-зависимым ферментам гриба, чем к различным цитохром Р450-зависимым ферментным системам млекопитающих.
Активность In Vitro и In Vivo
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении штаммов Aspergillus fumigatus, а также штаммов A. flavus, A. niger и A. terreus. Наблюдалась переменная активность in vitro в отношении Scedosporium apiospermum и Fusarium spp., включая Fusarium solani. Большинство установленных в ходе клинических исследований штаммов были Aspergillus fumigatus, однако клиническая эффективность также наблюдалась в отношении небольшого количества штаммов, не относящихся к A. fumigatus. In vitro были проведены тесты антимикробной чувствительности по методу (М38-Р), рекомендуемому Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам (НККЛС). Для вориконазола не были установлены пограничные значения диаметров зон подавления роста каких-либо грибковых образований. Связь между клиническими результатами и показателями чувствительности in vitro подлежит дальнейшему изучению. Активность вориконазола была продемонстрирована in vivo у нормальных и иммунокомпрометированных морских свинок с установленными системными инфекциями, вызванными A. fiimigatus: отмечалось пролонгирование выживаемости инфицированных животных и снижение микологической тяжести процесса в пораженных органах. Активность показана также у иммунокомпрометированных свинок с легочной инфекцией, вызванной A. fiimigatus. Продемонстрирована активность вориконазола у иммунокомпрометированных морских свинок с системными инфекциями, вызванными штаммами A. fiimigatus с пониженной чувствительностью к итраконазолу (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) итраконазола 3,1 мкг/мл). Для данного конкретного штамма не был определен точный механизм устойчивости. В одном эксперименте вориконазол проявил активность в отношении инфекций, вызванных Scedosporium apiospermum, у иммунокомпетентных морских свинок.
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические параметры
Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и у больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение экспозиции. По расчетам повышение пероральной дозы у здоровых людей с 200 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению экспозиции (AUCτ — площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) в среднем в 2,5 раза, при повышении вводимой внутривенно дозы с 3 мг/кг 2 раза в сутки до 4 мг/кг 2 раза в сутки экспозиция увеличивается в 2,3 раза (Таблица 1).
По расчетам повышение пероральной дозы у здоровых людей с 400 мг в сутки до 600 мг в сутки
Таблица 1
| Перорально 400 мг в сутки | Перорально 600 мг в сутки | Внутривенно 3 мг/кг 2 раза в сутки | Внутривенно 4 мг/кг 2 раза в сутки | |
| AUCτ*(мкг*ч/мл)(КВ % (коэффициентвариации %) | 19,86(94 %) | 50,32(74 %) | 21,81(100 %) | 50,40(83 %) |
* среднее значение AUC, расчетные величины, взятые из популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных от 236 добровольцев. При назначении 200 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с риском развития аспергиллеза (в основном пациенты со злокачественными новообразованиями лимфатической или кроветворной ткани) наблюдаемые фармакокинетические параметры были сходны с параметрами, наблюдаемыми у здоровых людей (Таблица 2).
Таблица 2
| Перорально 200 мг 2 раза в сутки (n=9) | |
| AUCτ* (мкг*ч/мл)(КВ %) | 20,31 (69 %) |
| Сmах * (мкг/мл)(КВ %) | 3,00 (51 %) |
* Среднегеометрические значения на 14 сутки
Избирательное взятие плазмы для фармакокинетического изучения проводилось во время терапевтических исследований среди пациентов в возрасте 12-18 лет. У пациентов-подростков, получающих внутривенно среднюю поддерживающую дозу вориконазола 4 мг/кг, рассчитанное среднее значение концентрации в плазме крови было 1,60 г/мл (интерквартильный интервал от 0,28 до 0,73 г/мл). У 17 пациентов-подростков, для которых средние концентрации в плазме крови были определены исходя из среднего значения пероральной поддерживающей дозы в 200 мг 2 раза в сутки, рассчитанное среднее значение концентрации в плазме крови было 1,16 г/мл (интерквартильный интервал от 0,85 до 2,14 г/мл). При внутривенном или пероральном применении рекомендуемых ударных доз у здоровых людей максимальные концентрации в плазме, близкие по значению к равновесным концентрациям, достигаются в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата и равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов (Таблица 3).
Таблица 3
Фармакокинетические параметры вориконазола при ударном и поддерживающем режимах дозирования (Индивидуальные исследования среди добровольцев).
| 400 мг 2 раза в сутки в первый день,200 мг 2 раза в сутки со 2 по 10 день(n=17) | Внутривенно 6 мг/кг** 2 раза в сутки в первый день, внутривенно 3 мг/кг 2 раза в сутки со 2 по 10 день(n=9) | |||
| День 1, 1-я доза | День 10 | День 1,1-я доза | День 10 | |
| AUCτ* (мкг/мл)(КВ %) | 9,31(38 %) | 11,13(103 %) | 13,22(22%) | 13,25(58 %) |
| Стах * (мкг/мл)(КВ) (КВ %) | 2,30(19 %) | 2,08(62 %) | 4,70(22 %) | 3,06(31 %) |
* значения AUCτ рассчитаны для интервала дозирования 12 часов
Фармакокинетические параметры для ударной и поддерживающей доз выделены для добровольцев из одинаковых возрастных групп
** Внутривенное введение в течение 60 минут
Минимальные равновесные концентрации вориконазола в плазме крови достигаются приблизительно после 5 дней перорального или внутривенного применения без ударного режима дозирования. Однако, когда применяется внутривенный ударный режим дозирования, минимальные равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение одного дня.
Всасывание
Фармакокинетические свойства вориконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Основываясь на фармакокинетическом анализе обобщенных данных у здоровых людей (N=207), пероральная биологическая усвояемость вориконазола оценивается в 96 % (КВ 13 %). Максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) достигаются через 1-2 часа после приема. При многократном приеме вориконазола с богатой жирами пищей средние значения Сmах и AUCτ снижаются на 34 % и 24 % соответственно. У здоровых людей совместное назначение перорального ранитидина, циметидина или омепразола, ЛС повышающих pH желудочного сока, не влияет на всасывание вориконазола.
Распределение
Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение лекарственного средства в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 % и не зависит от концентраций ЛС в плазме, достигнутых однократным или многократным пероральным применением препарата в дозе 200 мг (приблизительное отклонение: 0,9-1,5 мкг/мл). Различные степени печеночной и почечной недостаточности не влияют на связывание вориконазола с белками.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных ферментов человека системы цитохрома Р450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет существенную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, у 15 % -20 % представителей монголоидной расы можно ожидать пониженного метаболизма вориконазола («слабые метаболизанты»). Для представителей европеоидной и негроидной рас распространенность пониженного метаболизма вориконазола составляет 3 % - 5 %. Исследования у здоровых представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом экспозиция (AUCτ) вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом («экстенсивные метаболизанты»). У гетерозиготных «экстенсивных метаболизантов» AUCτ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % среди циркулирующих в плазме метаболитов с радиоактивной меткой. Т.к. этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью, он не вносит вклад в общую эффективность вориконазола.
Выведение
Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, менее 2 % выводится в неизмененном виде с мочой. После однократного перорального приема или внутривенного введения дозы вориконазола с радиоактивной меткой, которому предшествовало многократное пероральное или внутривенное применение, в моче обнаруживают примерно 80 % и 83 % радиоактивной дозы соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч как после перорального, так и внутривенного применения. В связи с нелинейностью фармакокинетики конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозировки, и таким образом не позволяет предсказать кумуляцию или элиминацию вориконазола.
Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
В 10 клинических испытаниях, медианы показателей средней и максимальной плазменных концентраций вориконазола у индивидуальных пациентов (N=1121) составляли 2,51 мкг/мл (интерквартильный интервал от 1,21 до 4,44 мкг/мл) и 3,79 мкг/мл (интерквартильный интервал от 2,06 до 6,31 мкг/мл) соответственно. Фармакокинетический (ФК) и фармакодинамический (ФД) анализ данных пациентов в 6 из 10 клинических испытаниях (N=280) не выявил положительной связи между средней, максимальной и минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью. Однако ФК/ФД анализ данных, полученных во всех 10 клинических испытаниях, выявил положительные связи между плазменными концентрациями вориконазола и уровнями биохимических показателей нарушения функции печени, а также степенью нарушения зрения.
Фармакокинетика у особых групп населения
Пол:
При исследовании многократного перорального применения Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (> 65 лет) не выявлено. В данной клинической программе дозу в зависимости от пола не изменяли. Профиль безопасности и плазменные концентрации, наблюдаемые у пациентов мужского и женского пола, были одинаковые. Таким образом, коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Пожилой возраст:
В исследовании перорального многократного применения Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не наблюдалось. В данной клинической программе дозу в зависимости от возраста не изменяли. Анализ фармакокинетических данных, полученных от 552 пациентов за время 10 клинических испытаний вориконазола, показал, что медианы показателей плазменных концентраций вориконазола у пожилых пациентов (> 65 лет) были приблизительно на 80 % - 90 % выше, чем медианы данных показателей у более молодых пациентов (< 65 лет) как после внутривенного введения, так и после перорального приема. Однако профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов был одинаковый, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется.
Детский возраст:
Был проведен фармакокинетический популяционный анализ совокупных данных, полученных от 35 детей со скомпрометированной иммунной системой в возрасте от 2 до 12 лет, которые были включены в 2 фармакокинетических исследования внутривенного вориконазола (однократная доза и многократная доза). 24 из этих пациентов получали многократные внутривенные поддерживающие дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг. Сравнение фармакокинетических данных у детей и взрослых выявило, что прогнозируемые средние равновесные концентрации в плазме были одинаковые при поддерживающей дозе в 4 мг/кг каждые 12 часов у детей и дозе в 3 мг/кг каждые 12 часов у взрослых (медианы 1,19 мкг/мл и 1,16 мкг/мл у детей и взрослых соответственно).
Нарушение функции печени
После однократного перорального приема вориконазола в дозе 200 мг у 8 больных с легкой (Child-Pugh Class А) и у 4 больных с умеренно выраженной (Child-Pugh Class В) печеночной недостаточностью системная экспозиция (AUC) была в 3,2 раза выше, чем у пациентов такого же возраста и той же весовой категории с нормальной функцией печени. Не было никаких различий в значениях средней максимальной концентрации в плазме (Сmах) между группами. Только при сравнении пациентов с легкой (Child-Pugh Class А) печеночной недостаточностью с пациентами контрольной группы у группы с печеночной недостаточностью все еще наблюдалось среднее значение AUC в 2,3 раза выше, чем у контрольных пациентов. В исследовании перорального многократного применения значение AUCτ было одинаковое у шести пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh Class В), получающих меньшую поддерживающую дозу в 100 мг 2 раза в сутки, и у шести пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную поддерживающую дозу в 200 мг 2 раза в сутки. У группы с печеночной недостаточностью среднее максимальное значение концентрации в плазме было на 20 % ниже. Рекомендуется использование стандартных ударных режимов дозирования, однако для пациентов с циррозом печени от легкой до умеренной степени (Child-Pugh Class А и В), принимающих вориконазол, доза должна быть уменьшена в два раза. Сведений о фармакокинетике у больных циррозом печени тяжелой степени нет.
Нарушение функции почек
При исследовании однократного перорального применения вориконазола в дозе 200 мг у 24 пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью от средней до тяжелой степени системная экспозиция (AUC) и максимальная плазменная концентрация (Сmах) вориконазола существенно не зависели от состояния функции почек. Таким образом, коррекция пероральной дозы для пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется. В исследовании многократного внутривенного применения вориконазола (внутривенная ударная доза 6 мг/кг × 2, затем 3 мг/кг внутривенно × 5,5 дней) у 7 пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) системная экспозиция (AUC) и максимальная плазменная концентрация (Сmах) не существенно отличались от данных показателей у 6 добровольцев с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) внутривенно встречается вспомогательное вещество SBECD. Средние значения системной экспозиции (AUC) и максимальной плазменной концентрации (Сmах) SBECD увеличились в 4 раза и почти на 50 % соответственно в группах с умеренными нарушениями и в здоровой контрольной группе. Следует избегать внутривенного применения вориконазола у пациентов с нарушениями функции почек от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин), если соотношение польза/риск для пациента не оправдывает применение вориконазола. Фармакокинетическое исследование вориконазола А в отношении применения у пациентов с почечной недостаточностью, подвергаемых гемодиализу, показало, что вориконазол диализируется с клиренсом 121 мл/мин. Внутривенно встречающееся вспомогательное вещество SBECD диализируется с клиренсом 55 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа существенно не снижает количество вориконазола и не требует коррекции дозы.
Показания к применениюВ настоящее время в странах регистрации вориконазол, противогрибковый препарат, производное триазола широкого спектра действия, применяется у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:
Лечение инвазивного аспергиллеза. Лечение кандидемии у пациентов, не имеющих нейтропении. Лечение тяжелых форм инвазивных кандидозных инфекций, вызванных Candida spp. (включая Candida krusei), устойчивых к лечению флуконазолом. Лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp. Профилактика у пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций, например, у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).Вориконазол должен применяться в первую очередь у пациентов с прогрессирующими, потенциально опасными для жизни, заболеваниями.
Способ применения и дозы
Препарат принимают внутрь за 1 ч или через 1 ч после еды.
Взрослым Вориконазол назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.
Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.
| Показания | Пациенты с массой тела ≥ 40 кг | Пациенты с массой тела < 40 кг |
| Насыщающая доза (в первые 24 ч) | ||
| При всех показаниях | 400 мг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч |
| Поддерживающие дозы (после первых 24 ч) | ||
| Профилактика "прорывных" инфекций | 200 мг каждые 12 ч | |
| Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, инвазивный аспергиллез | 200 мг каждые 12 ч | |
| Инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium | 200 мг каждые 12 ч | |
| Другие серьезные инфекции, вызванные плесневыми грибами | 200 мг каждые 12 ч | |
Подбор дозы
При непереносимости препарата в дозе 400 мг каждые 12 часов, ее снижают до 200 мг каждые 12 ч внутрь.
При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вориконазола для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч.
При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вориконазола для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч.
Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вориконазола для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.
Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы.
При остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, ACT) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.
Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вориконазол можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.
Опыт применения препарата Вориконазол у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования.
Схемы применения препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет, использованные в фармакокинетических исследованиях, представлены в таблице.
| Доза | Прием внутрь |
| Насыщающая доза (первые 24 ч) | 6 мг/кг каждые 12 ч |
| Поддерживающая доза (после первых 24 ч) | 4 мг/кг каждые 12 ч |
Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена. Для детей в возрасте от 12 лет до 16 лет режим дозирования препарата такой же, как для взрослых.
Побочное действиеПрофиль безопасности вориконазола основан на сведениях, полученных из объединенной базы данных по безопасности, собранной при исследовании более 2000 человек (включая 1655 пациентов в терапевтических и 279 пациентов - в профилактических исследованиях). Она включает гетерогенную популяцию, включающую пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов с кандидемией или аспергиллезом, не страдающих нейтропенией, а также здоровых добровольцев. У 705 пациентов продолжительность терапии вориконазолом составила более 12 недель, 164 пациентов получали вориконазол более 6 месяцев.
Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были нарушение зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, анормальные результаты функциональных тестов печени, респираторный дистресс-синдром, абдоминальные боли. В целом выраженность нежелательных проявлений была от легкой до умеренной степени тяжести. Клинически значимых различий в зависимости от пола, возраста или расы при анализе данных по безопасности не обнаружено.
Ниже приведены побочные явления, сгруппированные по классификации по системам и органам.
Частота возникновения определялась как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100); редко (≥ 1/10 000 - < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); с неизвестной частотой (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные эффекты представлены в порядке убывания тяжести.
Инфекции и инвазии
Часто: гастроэнтерит, синусит, гингвит.
Нечасто: псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
С неизвестной частотой: плоскоклеточная карцинома (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия.
Нечасто: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: гиперчувствительность.
Нечасто: анафилактоидные реакции.
Эндокринные нарушения
Нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз.
Редко: гипертиреоз.
Нарушения питания и обмена веществ
Очень часто: периферические отеки.
Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.
Психиатрические нарушения
Часто: депрессии, галлюцинации, беспокойство, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: судороги, тремор, парастезия, гипертония, сонливость, обмороки, головокружение.
Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатии, экстрапирамидные расстройства, периферические нефропатии, атаксия, гипестезия, дизгевзия (извращение вкуса), нистагм (непроизвольные ритмические двухфазные движения глазных яблок).
Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто: нарушения зрения (в т.ч. ухудшение зрения, ахроматопсия (цветовая слепота) и светобоязнь).
Часто: кровоизлияния в сетчатку.
Нечасто: окулогирный криз, папиллоэдема (отек диска зрительного нерва), поражения зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва), склерит, блефарит, диплопия.
Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта
Нечасто: тугоухость, головокружение, шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца
Часто: суправентрикулярная аритмия, тахикардия, брадикардия.
Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия.
Редко: полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.
Сосудистые нарушения
Часто: гипотензия, флебит.
Нечасто: тромбофлебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Очень часто: респираторный дистресс-синдром.
Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: абдоминальные боли, тошнота, рвота, диарея.
Часто: диспепсия, запор, хейлит.
Нечасто: панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: анормальные печеночные функциональные пробы (включая аспартат- трансферазу [ACT], аланин-трансферазу [АЛТ], щелочную фосфатазу, гамма-глутамил- транспептидазу [ГГТ], лактатдегидрогеназу [ЛДГ], билирубин).
Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит.
Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчно-каменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь.
Часто: эксфолиативный дерматит, макуло-папулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема.
Нечасто: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эритема, отек Квинке, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулярная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема.
Редко: псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема.
С неизвестной частотой: эритематозная волчанка (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: боль в спине.
Нечасто: артрит.
С неизвестной частотой: периостит (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации).
Нарушения со стороны почек и мочевых путей
Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.
Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: лихорадка.
Часто: боль в груди, отек лица, астения, гриппоподобный синдром, озноб.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Часто: увеличение креатинина крови.
Нечасто: удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня холестерина в крови.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушения зрения
В клинических исследованиях нарушения зрения, связанные с приемом вориконазола, встречались довольно часто. В этих исследованиях, как при долговременном, так и при длительном лечении, примерно у 21 % испытуемых наблюдалось нарушение/усиление зрительного восприятия, затуманивание зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Подобные нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из них разрешаются спонтанно в течение 60 минут, и не наблюдалось клинически значимых долгосрочных визуальных эффектов. При приеме последующих доз вориконазола данные побочные эффекты ослаблялись. Обычно нарушения зрения носили легкий характер, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с долговременными последствиями. Нарушения зрения могли быть связаны с высокой концентрацией препарата в плазме крови и/или дозой.
В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о продолжительных нежелательных явлениях со стороны зрения.
Механизм возникновения данных эффектов неизвестен, но, скорее всего, он локализован в сетчатке. В ходе исследования воздействия вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев, вориконазол вызвал уменьшение волновой амплитуды на электроретинограмме (ЭРГ). Электроретинограмма измеряет электрический ток в сетчатке. Данные изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней применения препарата и исчезли после прекращения приема вориконазола.
Имеются постмаркетинговые сообщения о длительных визуальных побочных эффектах. Кожные реакции
В ходе клинических исследований кожные реакции при лечении вориконазолом встречались довольно часто, однако они проявлялись у тяжелобольных пациентов, одновременно принимавших множество сопутствующих лекарственных препаратов. В большинстве случаев появившаяся сыпь была легкой или средней степени тяжести. Редко отмечались случаи развития у пациентов тяжелых кожных реакций при лечении вориконазолом, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиформную эритему.
В случае появления у пациента сыпи необходимо тщательно контролировать его состояние и при прогрессировании кожных реакций отменить вориконазол. Были отмечены реакции фотосенсибилизации кожи, особенно у пациентов, получавших лечение вориконазолом в течение длительного периода времени; механизм жданного явления не установлен.
Функциональные пробы печени
В ходе программы клинических исследований вориконазола клинически значимые отклонения уровня трансаминаз имели место у 13,5 % испытуемых (258/1918). Отклонения от нормы значений функциональных тестов печени могут быть связаны с высоким уровнем концентрации в плазме и/или дозами. В большинстве случаев отклонение функциональных тестов печени восстанавливалось в процессе лечения или без коррекции дозы, или после коррекции дозы, включая отмену препарата.
В редких случаях применение вориконазола было связано с проявлением тяжелой гепатотоксичности у пациентов с серьезными основными заболеваниями. Данные случаи могут проявляться в виде желтухи, редко - гепатита и печеночной недостаточности, вплоть до смертельного исхода.
Профилактика
В открытом, сравнительном, многоцентровом сравнительном исследовании вориконазола и итраконазола, применяемых в качестве первичной профилактики у взрослых и подростков, подвергшихся трансплантации аллогенных кроветворных стволовых клеток, у которых до этого не наблюдалось признаков, подтверждающих или не исключающих возможность возникновения инвазивной грибковой инфекции, сообщалось о полном прекращении приема вориконазола в связи с нежелательными явлениями в 39,3 % случаев против 39,6 % случаев прекращения приема итраконазола. Нежелательные явления, вызванные в печени применением препарата, привели к полному прекращению исследований для 50 пациентов (21,4 %), подвергаемых терапии вориконазолом, и для 18 пациентов (7,1 %), подвергаемых терапии итраконазолом.
Использование у детей
Безопасность вориконазола изучалась у 285 детей в возрасте от 2 до < 12 лет, которые получали лечение вориконазолом в исследованиях по изучению фармакокинетики (127 детей) и в благотворительных программах (158 детей). Профиль нежелательных проявлений у этих 285 детей был подобен таковому у взрослых. Данные пострегистрационного наблюдения свидетельствуют о том, что кожные реакции у детей (особенно эритема) могут отмечаться с большей частотой по сравнению с взрослыми.
У 22 пациентов младше 2 лет, которые получали вориконазол в рамках благотворительных программ, были отмечены следующие побочные реакции (для которых взаимосвязь с приемом вориконазола не может быть исключена): реакция фотосенсибилизации (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение содержания билирубина в крови (1), повышение печеночных ферментов (1), сыпь (1), папиллоэдема (1).
В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о случаях развития панкреатита у детей.
Лекарственные взаимодействия
Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы данных изоферментов могут соответственно повысить или понизить концентрацию вориконазола в плазме крови, и вориконазол потенциально может увеличивать концентрацию в плазме веществ, метаболизирующихся данными изоферментами CYP450.
Если не было указано иное, то исследования лекарственного взаимодействия проводились на здоровых мужчинах путем множественного применения вориконазола внутрь по 200 мг дважды в сутки до достижения стационарного состояния. Полученные результаты являются актуальными и для других популяций и способов применения.
Вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам, одновременно получающим препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QT. В случаях, когда вориконазол может увеличить концентрацию в плазме веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.
Таблица взаимодействия
Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами приведены ниже в таблице (один раз в сутки обозначается как «QD», два раза в сутки - как «BID», три раза в сутки - как «TID» и не определено - как «ND»). Направление стрелок для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале отношения средних геометрических: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80 % - 125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC, AUCt и AUC0-∞ представляют собой значения площади под кривой в период применения препарата, от нуля до момента определения и от нуля до бесконечности, соответственно.
Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказания, взаимодействия, требующие коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и, наконец, не обладающие существенным фармакокинетическим взаимодействием, но которые могут представлять клинический интерес в данной терапевтической области.
| Лекарственное средство (Механизм взаимодействия) | Взаимодействие Изменения среднихгеометрических (%) | Рекомендации в отношении совместного применения |
| Астемизол, цизаприд, пимозид, квинидин и терфенадин [субстраты CYP3A4] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, повышение концентрации данных лекарственных препаратов в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к развитию тахикардии типа «пируэт». | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
| Карбамазепин и длительнодействующие барбитураты(например, фенобарбитал, мефобарбитал) [сильные индукторы CYP450] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, карбамазепин и длительно действующие барбитураты, по всей видимости, значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови. | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
| Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]Эфавиренц 400 мг QD, одновременно с вориконазолом в дозе 200 мг BID*Эфавиренц 300 мг QD, одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг BID* | Эфавиренц Сmах ↑ 38%Эфавиренц AUCτ ↑ 44%Вориконазол Сmах ↓ 61 %Вориконазол AUCτ ↓ 77%По сравнению с эфавиренцем 600 мг QD, Эфавиренц Сmах ↔Эфавиренц AUCτ ↑ 17%По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID,Вориконазол Сmах ↑ 23%Вориконазол AUCτ ↑ 7% | Стандартные дозы вориконазола и стандартныедозы эфавиренца (400 мг QD или более) противопоказаноназначать одновременно (см. раздел «Противопоказания»).Вориконазол может одновременно назначатьсяс эфавиренцем, при этом поддерживающая дозавориконазола должна быть увеличена до 400 мг BID, а доза эфавиренца должна быть снижена до 300 мг QD. После прекращения лечения вориконазолом следует вернуться к исходной дозе эфавиренца. |
| Алкалоиды спорыньи(например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать уровеньалкалоидов спорыньи в плазме крови и привести к развитию эрготизма. | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
| Рифабутин [мощный индуктор CYP450]300 мг QD300 мг QD (одновременно с вориконазолом в дозе 350 мг BID)*300 мг QD (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг BID)* | Вориконазол Сmах ↓ 69%Вориконазол AUCt ↓ 78%По сравнению свориконазолом в дозе 200 мг BID Вориконазол Сmах ↓ 4% Вориконазол AUCτ ↓ 32%Рифабутин Сmах ↑ 195% Рифабутин AUCτ ↑ 331% По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BIDВориконазол Сmах ↑ 104% Вориконазол AUCτ ↑ 87% | Совместного применения рифабутина и вориконазола следует избегать, если только терапевтическая польза не перевешивает риск.Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена от 200 мг до 350 мг перорально BID (от 100 мг до 200 мг перорально BID у пациентов с массой тела менее 40 кг). Рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на прием рифабутина (например, увеит) при совместном приеме с вориконазолом. |
| Рифампицин (600 мг QD) [мощный индуктор CYP450] | Вориконазол Сmах ↓ 93%Вориконазол AUCτ ↓ 96% | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
| Ритонавир (ингибитор протеазы) [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]Высокая доза (400 мг BID)Низкая доза (100 мг BID)* | Ритонавир Сmах и AUCτ ↔Вориконазол Сmах ↓ 66%Вориконазол AUCτ ↓ 82%Ритонавир Сmах ↓ 25% Ритонавир AUCτ ↓ 13% Вориконазол Сmах ↓ 24% Вориконазол AUCτ ↓ 39% | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и более BID) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Одновременное применение вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг BID) следует избегать, если оценка соотношения польза/риск для пациента не обосновывает использование вориконазола. |
| St John's Wort - препарат на основе зверобоя[индуктор CYP450; индуктор P-gp]300 мг TID (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг однократно) | В независимом опубликованном исследованииВориконазол AUC0-∞ ↓ 39% | Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
| Эверолимус[субстрат CYP3A4, субстрат P-gP] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может значительно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови. | Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса. |
| Флуконазол (200 мг QD) [ингибитор CYP2C9, CYP2Сl9 и CYP3A4] | Вориконазол Сmах ↑ 57% Вориконазол AUCτ ↑ 79% Флуконазол Сmах ND Флуконазол AUCτ ND | Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устраняло бы этот эффект, не было установлено. Рекомендован контроль нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, есливориконазол используется после флуконазола. |
| Фенитоин[субстрат CYP2C9 и мощный uндyкmop CYP450]300 мг QD300 мг QD (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг BID)* | Вориконазол Сmах ↓ 49% Вориконазол AUCτ ↓ 69%Фенитоин Сmах ↑ 67%Фенитоин AUCτ ↑ 81%По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID,Вориконазол Сmах ↑ 34%Вориконазол AUCτ ↑ 39% | Совместного применения фенитоина и вориконазола следует избегать, если только терапевтическая польза не превышает риск. Рекомендуется тщательный мониторинг концентраций фенитоина в плазме крови.Фенитоин может одновременно назначаться с вориконазолом, при этом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена с 200 мг до 400 мг перорально BID (с 100 мг до 200 мг перорально BID у пациентов с массой тела менее 40 кг). |
| АнтикоагулянтыВарфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг BID)[субстрат CYP2C9]Другие пероральныеантикоагулянты кумаринового ряда (например, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4] | Максимальное увеличение протромбинового времени - приблизительно в 2 раза.Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию антикоагулянтов кумаринового ряда в плазме крови, что может привести к увеличению протромбинового времени. | Рекомендован тщательный мониторинг протромбинового времени или другие соответствующие исследования гемостаза. Следует провести соответствующую коррекцию дозы антикоагулянтов. |
| Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)[субстраты CYP3A4] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень в плазме крови тех бензодиазепинов, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, и приводить к пролонгированию седативного эффекта. | Следует рассмотреть вопрос снижения дозы бензодиазепинов. |
| Иммунодепрессанты [субстраты CYP3A4]Сиролимус (2 мг однократно)Циклоспорин(у стабильных пациентов, перенесших пересадку почки, получающих длительное лечение циклоспорином)Такролимус (0,1 мг/кг однократно) | В независимом опубликованном исследовании, Сиролимус Сmах ↑ в 6,6 разСиролимус AUC0-∞ ↑ в 11 разЦиклоспорин Сmах ↑ 13%Циклоспорин AUCτ ↑ 70%Такролимус Сmах ↑ 117% Такролимус AUCτ ↑ 221% | Совместноеприменениевориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При назначении вориконазола пациентам, уже получающим циклоспорин, рекомендуется наполовину сократить дозу циклоспорина и проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина. Повышение уровня циклоспорина ассоциировалось с нефротоксичностью. После прекращения приема вориконазола нужно тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости увеличить дозу циклоспорина.При назначении вориконазола пациентам, уже получающим такролимус, рекомендуется сократить дозу такролимуса до одной трети рекомендуемой дозы и проводить тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышение уровня такролимуса связано с нефротоксичностью. После прекращения приема вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости увеличитьдозу такролимуса. |
| Опиаты длительного действия[субстраты CYP3A4]Оксикодон (10 мг однократно) | В независимом опубликованном исследовании, Оксикодон Сmах ↑ в 1,7 разаОксикодон AUC0-∞ ↑ в 3,6раза | Следует рассмотреть необходимость снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, ассоциированных с применением опиатов. |
| Метадон (32-100 мг QD)[субстрат CYP3A4] | R-метадон (активный) Сmах ↑ 31%R-метадон (активный) AUCτ ↑ 47%S-метадон Сmах ↑ 65%S-метадон AUCτ ↑ 103% | Рекомендован частый контроль нежелательных явлений и токсичности, связанной с метадоном, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона. |
| Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) | ||
| [субстраты CYP2C9]Ибупрофен (400 мг однократно)Диклофенак (50 мг однократно) | S-ибупрофен Сmах ↑ 20%S- ибупрофен AUCτ ↑ 100%Диклофенак Сmах ↑ 114%Диклофенак AUC0-∞ ↑ 78% | Рекомендован частый контроль нежелательных явлений и токсичности, связанной с НПВС. Может потребоваться снижение дозы НПВС. |
| Омепразол (40 мг QD)[uнгu6umop CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] | Омепразол Сmах ↑ 116%Омепразол AUCτ ↑ 280%Вориконазол Сmах ↑ 15%Вориконазол AUCτ ↑ 41%Вориконазол может ингибировать также метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19 иприводить к повышению концентрации данныхлекарственных препаратов в плазме крови. | Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.При назначении вориконазола пациентам, получающим омепразол, дозу омепразола рекомендуется уменьшить вполовину. |
| Пероральные контрацептивы [субстрат CYP3A4; ингибитор СУР2С19] Норэтистерон/этилэстрадиол (1 мг/0,035 мг QD) | Этилэстрадиол Сmах ↑36% Этилэстрадиол AUCτ ↑ 61% Норэтистерон Сmах ↑ 15% Норэтистерон AUCτ ↑ 53% Вориконазол Сmах ↑ 14% Вориконазол AUCτ ↑ 46% | Рекомендуется контролировать развитие нежелательных явлений, связанных с использованием пероральных контрацептивов и вориконазола. |
| Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4]Алфентанил (20 мкг/кг однократно, с одновременным применением налоксана)Фетанил (5 мкг/кг однократно) | В независимом опубликованном исследовании, Алфентанил AUC0-∞ ↑ в 6 разФетанил AUC0-∞ ↑ в 1,34 раза | Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу и подвергающихся метаболизму с помощью CYP3A4 (например, суфентанил). Рекомендован длительный и частый контроль на предмет угнетения дыхания и других нежелательных явлений, связанных с применением опиатов. |
| Статины (например, ловастатин)[субстраты CYP3A4] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень в плазме крови тех статинов, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, и приводить к развитию рабдомиолиза. | Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов. |
| Препараты сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид) [субстраты CYP2C9] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации препаратов сульфонилмочевиныв плазме крови и вызывать гипогликемию. | Рекомендован тщательный контроль уровня глюкозы крови. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препаратов сульфонилмочевины. |
| Алкалоиды барвинка(например, винкристин и винбластин)[субстраты CYP3A4] | Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать уровеньалкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксичности. | Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы алкалоидов барвинка. |
| Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) [субстраты и ингибиторы CYP3A4] | Подобные клинические исследования не проводились. Исследования in vitroдемонстрируют, что вориконазол можетингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и ингибиторы ВИЧ-протеазы могут ингибировать метаболизм вориконазола. | Может понадобиться тщательный контроль любых проявлений лекарственной токсичности и/или отсутствия эффекта и коррекции дозы. |
| Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI) (например, делавирдин,невирапин)*[субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450] | Подобные клинические исследования не проводились. Исследования in vitroдемонстрируют, что NNRTI могут ингибировать метаболизм вориконазола и вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов NNRTI.Данные о влиянии эфавиренца на вориконазол позволяют предположить, что NNRTI могут индуцировать метаболизм вориконазола. | Может понадобиться тщательный контроль любых проявлений лекарственной токсичности и/или отсутствия эффекта и коррекции дозы. |
| Циметидин (400 мг два BID) [неспецифический ингибитор CYP450 и повышает уровень pH в желудке] | Вориконазол Сmах ↑ 18%Вориконазол AUCτ ↑ 23% | Коррекция дозы не требуется. |
| Дигоксин (0,25 мг QD) [субстрат P-gp] | Дигоксин Сmах ↔Дигоксин AUCτ ↔ | Коррекция дозы не требуется. |
| Индинавир (800 мг TID) [ингибитор и субстрат CYP3A4] | Индинавир Сmах ↔Индинавир AUCτ ↔Вориконазол Сmах ↔Вориконазол AUCτ ↔ | Коррекция дозы не требуется. |
| Макролидные антибиотикиЭритромицин (1 г BID) [ингибитор CYP3A4]Азитромицин (500 мг QD) | Вориконазол AUCτ ↔Вориконазол Сmах и AUCτ ↔Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. | Коррекция дозы не требуется. |
| Микофенолиевая кислота (1 г однократно)[субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы] | Микофенолиевая кислота Сmах ↔Микофенолиевая кислота AUCτ ↔ | Коррекция дозы не требуется. |
| Преднизолон (60мг однократно)[субстрат CYP3A4] | Преднизолон Сmах ↑11% Преднизолон AUC0-∞ ↑ 34% | Коррекция дозы нетребуется. |
| Ранитидин (150 мг BID) [повышает уровень pH в желудке] | Вориконазол Сmах и AUCτ ↔ | Коррекция дозы нетребуется. |
Передозировка и ее коррекция
В ходе клинических исследований имели место 3 случая случайной передозировки препарата. Все эти случаи произошли с детьми, которые получили внутривенно дозы вориконазола, в 5 раз превышающие рекомендованные. В одном случае была отмечена светобоязнь, которая длилась 10 минут.
Антидоты вориконазола не известны.
В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. Внутривенный носитель активного вещества SBECD подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь удалить вориконазол и SBECD из организма.
Злоупотребление лекарственным средством или его применение не по назначению Фактографические данные по данному аспекту применения препарата отсутствуют.
Положительный или отрицательный опыт применения во время беременности и лактации
Адекватная информация по применению вориконазола у беременных женщин отсутствует.
Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность высоких доз препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Вориконазол не следует назначать беременным женщинам, если польза для матери явно не превосходит потенциальный риск для плода.
Женщины репродуктивного возраста
Во время терапии препаратом женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Грудное вскармливание
Исследования на предмет того, проникает ли вориконазол в грудное молоко, не проводились. Вориконазол не следует использовать у кормящих матерей, за исключением случаев, когда польза явно превосходит риск.
Фертильность
Исследования, проведенные на животных, не показали ухудшения способности к воспроизведению потомства у самцов и самок крыс.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами
Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами. Прием вориконазола может вызвать временные и преходящие нарушения зрения, включая затуманивание, изменение/усиление визуального восприятия и/или светобоязнь. Пациенты должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля или управление механизмами на время, пока у них имеются эти симптомы.
Противопоказания
Гиперчувствителъностъ
Следует соблюдать осторожность при назначении вориконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
Сердечно-сосудистые явления
Применение вориконазола ассоциировалось с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Отмечались редкие случаи развития трепетания/мерцания желудочков (тахикардии типа «пируэт»). Эти случаи наблюдались у пациентов с факторами риска, такими как: наличие в анамнезе приема кардиотоксических химиопрепаратов, кардиомиопатии, гипокалиемии и сопутствующего приема лекарственных средств, которые могут привести к развитию этого проявления. Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:
Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT. Кардиомиопатия, в частности, сопровождающаяся сердечной недостаточностью. Синусовая брадикардия. Симптоматические аритмии. Совместный прием лекарственных средств, которые известно удлиняют интервал QT на ЭКГ.Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия должны постоянно контролироваться, и, при необходимости, корректироваться перед и во время приема вориконазола. Исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние на интервал QT однократных доз вориконазола до 4 раз превышающих обычную суточную дозу. Ни у одного испытуемого, ни в одной группе не отмечалось увеличения QT > 60 мсек от исходного значения. Ни у одного испытуемого не наблюдалось удлинения интервала, превышающего потенциально клинически значимую пороговую величину 500 мсек.
Печеночная токсичность
В клинических исследованиях в процессе терапии вориконазолом отмечались нечастые случаи тяжелых печеночных реакций (включая клинический гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе и с летальным исходом). Случаи печеночных реакций отмечались главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (в основном при злокачественных заболеваниях крови). Преходящие печеночные реакции, включая гепатит и желтуху, имели место у пациентов без каких-либо определяемых факторов риска. Нарушения функции печени, как правило, носили обратимый характер и проходили после прекращения лечения.
Контроль функции печени
Пациенты, получающие вориконазол, должны проходить регулярный контроль на печеночную токсичность. Клиническое наблюдение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, уровень аланин-трансферазы и аспартат-трансферазы) в начале приема вориконазола и минимум раз в неделю в первый месяц лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, если по результатам анализа соотношения риск/польза принято решение о продолжении лечения, то частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц, если изменений в функциональных тестах печени не наблюдается. Если печеночные пробы заметно повышаются, то лечение вориконазолом должно быть прекращено, но только в том случае, если медицинская оценка соотношения риск/польза не оправдывает дальнейший прием препарата.
Контроль функции печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.
Нежелательные явления со стороны органа зрения
Отмечались случаи продолжительных нежелательных проявлений со стороны зрения, в том числе нарушение зрения, неврит зрительного нерва и папиллоэдема (отек диска зрительного нерва).
Нежелательные явления со стороны почек
У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, наблюдалась острая почечная недостаточность. Пациенты, получавшие вориконазол, вероятно, получали сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами и имели сопутствующие состояния, которые могут приводить к снижению функции почек.
Контроль функции почек
Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития нарушений функции почек. Наблюдение должно включать оценку лабораторных данных, особенно креатинина сыворотки крови.
Контроль функции поджелудочной железы
Пациенты, особенно дети, с факторами риска острого панкреатита (например, недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК]) следует подвергать тщательному контролю при лечении вориконазолом.
Дерматологические нежелательные явления
В редких случаях в ходе терапии вориконазолом развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. В случае развития у пациента эксфолиативных кожных реакций необходимо отменить прием вориконазола. Если у пациента появилась сыпь, то он должен быть подвергнут тщательному наблюдению, и, в случае прогрессирования заболевания, прием вориконазола должен быть прекращен.
Кроме того, применение вориконазола ассоциировалось с развитием фототоксичности и псевдопорфирии. Пациентам, в том числе детям, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света во время лечения вориконазолом, а также использовать такие меры, как защитная одежда и солнцезащитного крема с высокой степенью защиты. Длительное лечение
При длительном применении (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) необходимо тщательная оценка соотношения риск/польза, и, следовательно, врач должен рассмотреть вопрос об ограничении длительности терапии вориконазолом. Следующие тяжелые нежелательные явления были отмечены при длительном приеме вориконазола:
Были получены сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (ПРК) у пациентов, некоторые из которых отмечали развитие предварительной реакции фоточувствительности кожи. При возникновении фототксических реакций необходимо получить многопрофильные консультации и пациент должен быть направлен к дерматологу. В таких случаях лечение вориконазолом должно быть прекращено, и должна быть рассмотрена возможность применения альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическая оценка лечения должна выполняться на систематической и регулярной основе, особенно в тех случаях, когда прием вориконазола продолжается, не смотря на возникновение фототоксических поражений; прием вориконазола должен быть прекращен, если обнаруживаются предраковые поражения кожи или плоскоклеточный рак кожи. Поступали сообщения о развитии неинфекционного периостита с повышением уровня фтора и щелочной фосфатазы у пациентов после трансплантации. При появлении у пациентов боли в костях и рентгенологической картине периостита решение о прекращении лечения вориконазолом необходимо принимать по итогам многопрофильных консультаций.Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 2 лет не установлена. Вориконазол показан детям в возрасте два года или старше. Состояние функции печени следует контролировать как у детей, так и у взрослых. У детей от 2 до 12 лет при синдроме мальабсорбции и очень низкой массе тела для своего возраста пероральная биодоступность может быть ограничена. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола. Частота развития фототоксических реакций выше в педиатрической популяции. Как уже отмечалось выше, для предотвращения развития плоскоклеточного рака кожи, необходимо применять строгие меры фотозащиты в данной популяции пациентов. Детям, кожа которых фоточувствительна, с такими проявлениями, как лентигиноз или веснушки, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей и проведение дерматологического наблюдения даже после прекращения лечения.
Профилактика
В случае проявления нежелательных эффектов, связанных с лечением (гепатоксчисность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность или плоскоклеточный рак кожи, тяжелые или длительные нарушения зрения, периостит) лечение вориконазолом должно быть прекращено, и должна быть рассмотрена возможность применения альтернативных противогрибковых средств.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)
При совместном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина. Совместного применения фенитоина и вориконазола следует избегать, если только терапевтическая польза не перевешивает риск.
Эфавиренц (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)
При одновременном назначении вориконазола и эфавиренца дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренца следует снизить до 300 мг каждые 24 часа.
Рифабутин (мощный индуктор CYP450)
Рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на прием рифабутина (например, увеит) при совместном приеме с вориконазолом. Совместного применения рифабутина и вориконазола следует избегать, если только терапевтическая польза не перевешивает риск.
Ритонавир (мощный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением случаев, когда соотношение польза/риск оправдывает использование вориконазола.
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp).
Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно увеличивает концентрации эверолимуса. Имеющихся в настоящее время данных для предоставления рекомендаций по дозировке в данной ситуации не достаточно.
Метадон (субстрат CYP3A4)
Повышенные концентрации в плазме метадона ассоциировались с токсичностью и увеличением частоты побочных реакций, включая удлинение интервала QTc. При одновременном применении рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанной с метадоном. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4)
При одновременном назначении с вориконазолом может потребоваться снижение дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу и подвергающихся метаболизму с помощью CYP3A4 (например, суфентанил). Поскольку период полувыведения алфентанила при одновременном применении с вориконазолом удлиняется в 4 раза, и в независимом опубликованном исследовании при одновременном приеме вориконазола и фентанила среднее значение AUC0-∞ фентанила повышалась в 1,4 раза, может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, ассоциированных с приемом опиатов (включая более длительный период контроля дыхания).
Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4)
При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть необходимость снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, ассоциированных с применением опиатов.
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводила к значительному повышению Сmах и AUCτ вориконазола у здоровых лиц. Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устраняло бы этот эффект, не было установлено. Рекомендован контроль нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, если вориконазол используется после флуконазола.
Препарат содержит лактозу. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение лекарственного средства не рекомендуется.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Форма выпуска и упаковка
По 4 таблетки, покрытые оболочкой, помещают в контурную ячейковую упаковку. Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия и сроки хранения
Хранить, в защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
