Цеф-3с порошок: инструкция по применению

Один флакон содержит:

активные вещества: цефтриаксон (в виде цефтриаксона натрия) - 1000 мг; сульбактам (в виде сульбактама натрия) - 500 мг.

вспомогательные вещества: динатрия эдетат.

Порошок от белого до бледно-желтого или бежевого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения. Цефалоспорины третьего поколения. Цефтриаксон, комбинации.

Код ATX: J01DD54.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цеф-ЗС является комбинацией цефтриаксона и сульбактама натрия.

Цефтриаксон - полусинтетический бета-лактамный антибиотик, цефалоспорин III поколения, который обладает широким спектром действия. Оказывает бактерицидное действие, механизм которого связан с нарушением биосинтеза пептидогликана клеточной стенки микроорганизмов.

Цефтриаксон активен в отношении:

К действию цефтриаксона устойчивы: стафилококки, резистентные к метициллину; большинство штаммов энтерококков, Listeria monocytogenes, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Clostridium difficile, ряд штаммов бета-лактамазопродуцирующих Bacteroides spp. (В. fragilis), Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

Сульбактам натрия — производное пенициллинового ядра, является необратимым ингибитором важнейших бета-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам. Сульбактам не имеет собственной выраженной антибактериальной активности, за исключением активности против Neisseriaceae и Acinetobacter. Способность сульбактама предотвращать инактивацию пенициллинов и цефалоспоринов ферментами микроорганизмов подтверждена в ходе исследований с использованием резистентных штаммов.

Примечание: Поскольку основным действующим веществом лекарственного средства является цефтриаксон, чувствительность к Цеф-ЗС определяется чувствительностью к цефтриаксону.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность Цеф-ЗС и конечные точки безопасности были изучены в клиническом испытании III фазы, где были обобщены результаты по 204 случаям инфекций мочевыводящих путей, 93 случаям инфекций нижних дыхательных путей, 93 случаям отита, 75 случаям инфекции костей и суставов, 95 случаям профилактики инфекций при хирургических операциях, 34 случаям бактериального сепсиса и 60 случаям инфекции кожи.

Эффективность:

Постмаркетинговые несравнительные исследования (взрослые, пожилые и дети)

Фармакокинетика

Фармакокинетика цефтриаксона имеет нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения (Т1/2), дозозависимы. Всасывание: после внутримышечного введения максимальная концентрация достигается через 2-3 часа. Биодоступность лекарственного средства после введения составляет 100 % (по цефтриаксону). После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. После внутривенного применения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 часов.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Благодаря меньшей концентрации альбумина в тканевой жидкости доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме крови. Максимальная концентрация (Сmах) в спинномозговой жидкости достигается через 4 ч после внутривенного введения и составляет в среднем 18 мг/л. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости составляет 17 % от концентрации в плазме крови, при асептическом менингите - примерно 4 %. У больных менингитом взрослых через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и в малых концентрациях проникает в грудное молоко. Цефтриаксон не поддается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, а 40-50 % - в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет примерно 8 ч. Общий клиренс в плазме крови составляет 10-22 мл/мин, почечный клиренс - от 5 мл/мин до 12 мл/мин. У новорожденных детей почками выводится около 70 % дозы. У грудных детей в первые 8 дней жизни, а также у людей пожилого возраста (старше 75 лет) период полувыведения в среднем в 2 раза длиннее. У больных с нарушением функции почек или печени фармакокинетика лекарственного средства меняется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение периода полу выведения. При нарушениях только функции почек увеличивается доля цефтриаксона, выведенного с желчью, при нарушениях только функции печени - доля цефтриаксона, выведенного почками.

Цеф-ЗС представляет собой комбинированное лекарственное средство, содержащее цефтриаксон и сульбактам. Концентрации активных веществ в сыворотке пропорциональны введенным дозам. Фармакокинетические данные приведены в таблице:

Адсорбция: максимальная концентрация цефтриаксона в плазме после однократного внутривенного введения в дозе 1,5 г здоровым добровольцам составляет около 148,762 мкг/мл (стандартное отклонение (СО) 14,826 мкг/мл) и достигается через 0,563 ч (СО 0,169 ч) после введения, в то время как максимальная концентрация сульбактама натрия составляет 19,287 мкг/мл (СО 5,685 мкг/мл) и достигается примерно через 0,521 ч (СО 0,102 ч).

Распределение: Цефтриаксон хорошо распределяется в различных компартментах, а также проникает через плацентарный барьер. Средний объем распределения у здоровых взрослых составляет 0,13 л/кг. Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание 95 % наблюдается при концентрации цефтриаксона в плазме менее 100 мг/л, при увеличении концентрации наблюдается уменьшение связывания (до 85 % при концентрации цефтриаксона в плазме 300 мкг/мл). Цефтриаксон распределяется в кровотоке примерно за 5,2 ч, период полувыведения сульбактама составляет 0,94 ч. Приблизительно 38 % сульбактама обратимо связывается с белками сыворотки человека.

Уровень в сыворотке: после внутривенного введения пациентам в дозе 1,5 г Цеф-ЗС в течение 30 минут, средние значения (± СО) Сmах для цефтриаксона составляли 152,06 ± 6,65 мкг/мл и для сульбактама 21,32 ± 1,80 мкг/мл.

Метаболизм: цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, но разрушается в тонкой кишке под воздействием бактериальной микрофлоры. Сульбактам не метаболизируется, выводится из организма преимущественно с мочой (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция), небольшое количество сульбактама выводится с желчью и калом.

Элиминация: при введении в дозах от 0,15 г до 3 г период полувыведения цефтриаксона составляет 6-9 ч, общий клиренс плазмы составляет 0,6-1,4 л/ч, а почечный клиренс - 0,3-0,7 л/ч. 50-60 % цефтриаксона выводится в виде неизмененного активного вещества с мочой, остальное - с желчью и калом в виде неактивных метаболитов, подвергшихся микробиологическому гидролизу. Цефтриаксон концентрируется в моче. Концентрации в моче в 5-10 раз выше, чем в плазме. Цефтриаксон не удаляется с помощью диализа (гемодиализа и перитонеального диализа). Экскреция с мочой осуществляется с помощью клубочковой фильтрации (трубчатой секреции не осуществляется). По этой причине не наблюдается увеличения уровня в сыворотке при одновременном введении пробенецида даже при более высокой дозировке, например, 1-2 г пробенецида.

От 75 % до 85 % сульбактама выводится из организма в неизменном виде с мочой в течение первых 8 ч после введения лицам с нормальной функцией почек.

Линейная/нелинейная фармакокинетика

Нелинейность: фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный по отношению к дозе характер. Эта нелинейность объясняется зависимым от концентрации снижением связывания с белками плазмы, что приводит к соответствующему увеличению распределения и элиминации.

За исключением периода полувыведения, все фармакокинетические параметры носят дозозависимый характер. Повторное введение 0,5-2 г Цеф-ЗС приводит к 15 % - 36 % росту накопления по сравнению с однократной дозой. Многократное введение сульбактама в дозе 0,5 г каждые 6 часов в течение 3-х дней не приводило к значительному накоплению.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

Имеется опыт клинического применения препарата при бактериальном менингите и брюшном тифе (см. раздел «Фармакодинамика»).

При назначении необходимо следовать официальным руководствам по надлежащему использованию антибиотиков.

Цеф-ЗС следует применять в виде внутривенной инфузии в течение не менее 30 минут (наиболее предпочтительный путь), внутривенно струйно медленно за 2-4 минуты или внутримышечно (глубокие инъекции). Перед применением необходимо исключить гиперчувствительность к антибиотикам, входящим в состав препарата.

Взрослые: по 1-2 г (в пересчете на цефтриаксон) 1 раз в сутки (каждые 24 часа). В тяжелых случаях или инфекциях, возбудители которых имеют пониженную чувствительность к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г (в пересчете на цефтриаксон).

Дозу более 1 г (в пересчете на цефтриаксон) рекомендуется вводить в виде внутривенной инфузии. Если суточная доза превышает 2 г (в пересчете на цефтриаксон), возможно распределение на два введения в равном количестве. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 4 г цефтриаксона и 2 г сульбактама.

Дети: применение у детей в возрасте до 18 лет не рекомендуется в связи с ограниченными данными об эффективности и безопасности. Имеется ограниченный опыт применения у детей в возрасте от 3 до 18 лет.

Больные пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. После того, как нормализуется показатель температуры тела и результаты анализов подтвердят отсутствие возбудителя, необходимо продолжить применение Цеф-ЗС еще в течение не менее 48-72 часов.

Профилактика послеоперационных инфекций. Дозы приведены в расчете на цефтриаксон. В зависимости от степени риска развития инфекции, вводят 1-2 г (в пересчете на цефтриаксон) однократно за 30-90 минут до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке одновременно (но раздельно) вводят препарат из группы 5-нитроимидазолов (например, орнидазол).

Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется уменьшение дозы, если функция печени остается нормальной. Только в случаях почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин суточная доза не должна превышать 2 г (в пересчете на цефтриаксон).

Пациенты с нарушением функции печени. Не требуется уменьшение дозы, если функция почек остается нормальной.

Тяжелая почечная или печеночная недостаточность. Лечение проводят под постоянным контролем уровня концентрации цефтриаксона в плазме крови, при необходимости дозу корректируют.

Пациенты, находящиеся на диализе. Дополнительно вводить Цеф-ЗС после диализа не требуется, но необходимо контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке крови (при необходимости корректировать дозу), поскольку скорость выведения у таких больных может снижаться.

Правила приготовления раствора и способ введения

Общее правило - раствор следует использовать сразу после приготовления. Раствор сохраняет стабильность в течение по крайней мере 16 часов при температуре не выше 25 °C или в течение 36 ч при температуре 2 °C - 8 °C. Восстановленный раствор Цеф-ЗС сохраняет свою стабильность при следующих условиях, указанных в таблице:

Приготовление восстановленного раствора

Цеф-ЗС поставляется в картонной упаковке, содержащей один или десять флаконов с сухим порошком для внутривенного и внутримышечного введения. Аккуратно растворите содержимое флакона в растворителе, пока порошок не растворится полностью. Для введения используйте прозрачный раствор, свободный от твердых частиц.

Внутривенные инфузии. Инфузия должна длиться не менее 30 минут. Для приготовления раствора растворяют содержимое флакона в 10 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция:

Полученный раствор встряхивают до полного растворения порошка и переносят во флакон или контейнер с 50-100 мл оставшегося инфузионного раствора. Допускается растворение содержимого флакона в 37-40 мл инфузионного раствора с последующей внутривенной инфузией, без переноса в другой флакон или контейнер.

Для внутривенных инъекций содержимое флакона растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят медленно (за 2-4 минуты).

В зависимости от концентрации и срока хранения цвет раствора может меняться от бледно-желтого до янтарного, в зависимости от типа растворителя, его концентрации и сроков хранения. После приготовления восстановленного раствора защищать от света флакон не обязательно.

Внутримышечное введение. Для внутримышечных инъекций содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида, вводят глубоко в ягодичную мышцу (не более 1 г в одну ягодицу, в пересчете на цефтриаксон).

Симптомы: отсутствует информация о случаях передозировки лекарственного средства у людей. Высокие концентрации бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги.

Лечение: Специфического антидота нет. Для лечения случаев передозировки рекомендуется симптоматическое лечение. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективен.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с классификацией систем органов и частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: редко - микоз половых путей, вторичные грибковые инфекции и инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - судороги.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические или анафилактоидные реакции (включая шок).

Со стороны крови: очень редко - эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени, нейтропения (связанная с длительным применением, оборотная), редко - повышение уровня креатинина в сыворотке крови, расстройства коагуляции, гипопротромбинемия. Очень редко наблюдались случаи агранулоцитоза (менее 500/мм3), преимущественно после применения общей дозы 20 г или более. Во время длительного лечения следует регулярно контролировать картину крови. Сообщалось о незначительном увеличение протромбинового времени.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота; редко - стоматит, глоссит, панкреатит, развившийся, возможно, вследствие обструкции желчевыводящих путей. Большинство из этих больных имели факторы риска застоя в желчевыводящих путях, например, лечение в анамнезе, тяжелые заболевания и полностью парентеральное питание. При этом нельзя исключать роль преципитатов в развитии панкреатита, образовавшихся под действием препарата в желчевыводящих путях; в единичных случаях - псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - преципитаты кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре с соответствующей симптоматикой у детей, оборотный холелитиаз у детей, редко - желтуха. Указанные явления редко наблюдались у детей.

Со стороны кожи: редко - сыпь, аллергический дерматит, зуд, отеки, экзантема; очень редко - экссудативная мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), макулопапулезная сыпь, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - олигурия, гематурия, глюкозурия; редко - образование конкрементов в почках, главным образом у детей в возрасте от 3 лет, получавших большие суточные дозы лекарственного средства (≥ 80 мг/кг в сутки) или кумулятивные дозы более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (ограниченное употребление жидкости, постельный режим). Образование конкрементов в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, может вызвать почечную недостаточность, которая проходит после прекращения лечения.

Общие нарушения и местные реакции: часто - головная боль, головокружение, лихорадка, озноб, флебит в месте введения катетера, боль в месте инъекции; в редких случаях наблюдаются воспалительные реакции стенки вены. Их можно избежать, применяя медленную инъекцию (2-4 мин).

Внутримышечная инъекция болезненна.

Лабораторные исследования: редко - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина в крови, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, уменьшение количества нейтрофилов; в редких случаях могут отмечаться ложноположительные результаты Кумбса. Как и другие антибиотики, лекарственное средство может вызывать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результаты можно получить и при определении глюкозы в моче, поэтому во время лечения глюкозу в случае необходимости следует определять только ферментным методом.

Постмаркетинговые исследования

Цеф-ЗС, как правило, хорошо переносится. Большинство побочных эффектов имели легкую или среднюю степень тяжести и хорошо переносились без отмены лечения. В объединенных данных сравнительных клинических испытаний приблизительно на 654 пациентах, из которых у 325 применяли Цеф-ЗС, наблюдались следующие побочные реакции:

Желудочно-кишечные расстройства: часто: диарея/жидкий стул, тошнота и рвота.

Общее состояние и способ введения: редко: боль, отек или зуд в месте инъекции, как правило, обратимые; часто: флебит и отек при внутривенного введении, могут быть минимизированы путем медленного введения в течение по крайней мере 2-4 минут.