Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество
Дозировка 30 мг: бригатиниб 30 мг.
Дозировка 90 мг: бригатиниб 90 мг.
Дозировка 180 мг: бригатиниб 180 мг.
Вспомогательное вещество с известным действием
Дозировка 30 мг: лактозы моногидрат 56 мг.
Дозировка 90 мг: лактозы моногидрата 168 мг.
Дозировка 180 мг: лактозы моногидрат 336 мг.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
Описание
Дозировка 30 мг
Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «U3» с одной стороны и гладкие с другой.
Дозировка 90 мг
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «U7» с одной стороны и гладкие с другой.
Дозировка 180 мг
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «U13» с одной стороны и гладкие с другой.
Показания к применению
Алунбриг™ показан в монорежиме для лечения взрослых пациентов с распространенным ALK (анапластической лимфомы киназа)-позитивным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), ранее не получавших ALK-ингибитор.
Алунбриг™ показан в монорежиме для лечения взрослых пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ, ранее получавших кризотиниб.
Способ применения и дозировка
Лечение лекарственным средством Алунбриг™ должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными средствами. ALK-положительный статус НМРЛ должен быть известен до начала лечения лекарственным средством. Валидированный количественный анализ ALK статуса необходим для выбора пациентов с ALK-положительным НМРЛ (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Исследование НМРЛ на ALK-положительный статус должно проводиться лабораториями с опытом использования конкретной технологии.
Дозировка
Рекомендуемая начальная доза Алунбриг™ составляет 90 мг один раз в день в течение первых 7 дней, затем 180 мг один раз в день.
Если прием лекарственного средства приостанавливается более чем на 14 дней по причинам, несвязанным с нежелательными реакциями, лечение следует возобновить с использованием дозировки 90 мг один раз в день в течение 7 дней, прежде чем увеличивать дозировку до ранее переносимой дозировки.
Если пациент пропускает прием лекарственного средства или после приема возникла рвота, пациенту не следует принимать дополнительную дозу до следующего запланированного приема.
Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клиническая польза.
Указания по изменению дозы
Принимая во внимание безопасность пациента и переносимость лекарственного средства, может потребоваться приостановка приема лекарственного средства и/или снижение его дозы. Этапы снижения дозы Алунбриг™ указаны в таблице 1.
Таблица 1: Рекомендуемые этапы снижения дозы Алунбриг™
| Доза | Этап снижения дозы | ||
| Первый | Второй | Третий | |
| 90 мг один раз в день (первые 7 дней) | снизить до 60 мг один раз в день | прекратить прием препарата | не применимо |
| 180 мг один раз в день | снизить до 120 мг один раз в день | снизить до 90 мг один раз в день | снизить до 60 мг один раз в день |
Прием Алунбриг™ следует прекратить, если пациент не переносит дозу 60 мг один раз в день. Рекомендации по изменению дозы Алунбриг™ для контроля нежелательных реакций приведены в таблице 2.
Таблица 2; Указания по изменению дозы Алунбриг™ при нежелательных реакциях
| Нежелательная реакция | Степень тяжести* | Модификация дозы |
| Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит | 1 степень | • Если реакция проявляется в течение первых 7 дней лечения, Алунбриг™ следует отменить до восстановления исходного состояния пациента, а затем возобновить прием той же дозы, но не превышая 180 мг один раз в день.Если ИЗЛ/пневмонит возникает после первых 7 дней лечения, Алунбриг™ следует отменить до восстановления исходного состояния пациента, а затем возобновить прием той же дозы лекарственного средства.При повторных случаях ИЗЛ/пневмонита прием Алунбриг™ следует отменить. |
| 2 степень | Если ИЗЛ/пневмонит возникает в течение первых 7 дней лечения, Алунбриг™ следует отменить до восстановления исходного состояния пациента, а затем возобновить прием в следующей более низкой дозе лекарственного средства в соответствии с таблицей 1, но не превышая 180 мг один раз в день.Если ИЗЛ/пневмонит возникает после первых 7 дней лечения, Алунбриг™ следует отменить до восстановления исходного состояния пациента. Прием Алунбриг™ следует возобновить в следующей более низкой дозе лекарственного средства в соответствии с таблицей 1.При повторных случаях ИЗЛ/пневмонита Алунбриг™ следует отменить. | |
| 3 или 4 степень | • Алунбриг™ должен быть отменен. | |
| Гипертензия | Гипертензия 3 степени(САД ≥ 160 мм рт. ст. или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., показания для медицинского вмешательства, более одного антигипертензивного лекарственного средства или более интенсивная терапия, чем была показана ранее) | Алунбриг™следуетотменить до нормализации гипертензии до ≤ 1 степени (САД < 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст.), а затем возобновить его прием в той же дозе.Если происходит повторный случай гипертензии 3 степени, Алунбриг™ следует отменить до нормализации гипертензии до ≤ 1 степени, а затем возобновить прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1 или отменить. |
| Гипертензия 4 степени(угрожающие жизни последствия, показания для срочного вмешательства) | Алунбриг™ следует отменить до нормализации гипертензии до ≤ 1 степени (САД < 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст.), а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1 или отменить.Если проявляется гипертензия 4 степени, Алунбриг™ следует отменить. | |
| Брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин) | Симптоматическая брадикардия | Алунбриг™ следует отменить до купирования симптомов брадикардии или ЧСС в состоянии покоя 60 уд/мин или выше.Если сопутствующее лекарственное средство, способное вызывать брадикардию, определено и отменено, или его дозировка корректируется, прием Алунбриг™ следует возобновить в той же дозе после нормализации состояния до бессимптомной брадикардии или ЧСС в состоянии покоя 60 уд/мин или выше.Если сопутствующее лекарственное средство, способное вызывать брадикардию, не установлено или если его прием не прекращается и дозировка не корректируется, прием Алунбриг™ следует возобновить в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1 после нормализации состояния до бессимптомной брадикардии или ЧСС в состоянии покоя 60 уд/мин или выше. |
| Брадикардия с угрожающими жизни последствиями, показано срочное вмешательство | Если сопутствующее лекарственное средство, вызывающее брадикардию, используется и отменяется или его дозировка корректируется, прием Алунбриг™ следует возобновить в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1 после нормализации состояния до бессимптомной брадикардии или ЧСС в состоянии покоя 60 уд/мин или выше.Алунбриг™ следует отменить, если не определено соответствующее лекарственное средство, способное вызывать брадикардию.• Алунбриг™ следует отменить при повторном случае развития данного состояния. | |
| Повышение уровня КФК | Повышение уровня КФК 3 степени (> 5,0 × ВПН) | Алунбриг™ следует отменить до нормализации до ≤ 1 степени (≤ 2,5 × ВПН) или до исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в той же дозе.Если повышение уровня КФК 3 степени проявляется повторно, Алунбриг™ следует отменить до нормализации до ≤ 1 степени (≤ 2,5 × ВПН) или до исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1. |
| Повышение уровня КФК 4 степени (> 10,0 × ВПН) | • Алунбриг™ следует отменить до нормализации до ≤ 1 степени (≤ 2,5 × ВПН) или до исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1. | |
| Повышение уровня липазы или амилазы | Повышение уровня липазы или амилазы 3 степени (> 2,0 × ВПН) | Алунбриг™ следует отменить до нормализации до ≤ 1 степени (≤ 1,5 × ВПН) или до исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием при той же дозе.Если наблюдается повышение уровня липазы или амилазы 3 степени, Алунбриг™ следует отменить до нормализации до ≤ 1 степени (≤ 1,5 × ВПН) или до исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1. |
| Повышение уровня липазы или амилазы 4 степени (> 25,0 × ВПН) | • Алунбриг™ следует отменить до нормализации до ≤ 1 степени (≤ 1,5 × ВПН), затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1. | |
| Гепатотоксичность | Повышение уровня АЛТ или ACT ≥ 3 степени (> 5,0 × ВПН) с уровнем билирубина ≤ 2 × ВПН | • Алунбриг™ следует отменить до восстановления до исходного состояния или до нормализации уровня ≤ 3 × ВПН, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1. |
| Повышение уровня АЛТ или ACT ≥ 2 степени (> 3 × ВПН) с повышением уровня билирубина > 2 × ВПН в отсутствие холестаза или гемолиза | • Алунбриг™ должен быть отменен. | |
| Гипергликемия | Для 3 или более степени (более 250 мг/дл или 13,9 ммоль/л) | • Если адекватный контроль гипергликемии не может быть достигнут при оптимальном лечении, Алунбриг™ следует отменить до достижения адекватного контроля гипергликемии. После нормализации состояния прием Алунбриг™ может быть возобновлен в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1 или отменен. |
| Нарушение зрения | 2 или 3 степень | • Алунбриг™ следует отменить до нормализации до 1 степени или исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1. |
| 4 степень | • Алунбриг™ должен быть отменен. | |
| Другие нежелательные реакции | 3 степень | Алунбриг™ следует отменить до восстановления до исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием при таком же уровне дозы.Если нежелательная реакция 3 степени повторяется, Алунбриг™ следует отменить до восстановления исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1 или отменить. |
| 4 степень | Алунбриг™ следует отменить до восстановления исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1.Если нежелательная реакция 4 степени повторяется, Алунбриг™ следует отменить до восстановления до исходного состояния пациента, а затем возобновить его прием в следующей более низкой дозе в соответствии с таблицей 1 или отменить. | |
| САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений; КФК - креатинфосфокиназа; ВПН - верхний предел нормы; АЛТ - аланинаминотрансфераза; ACT - аспартатаминотрансфераза | ||
*Оценка по стандартному терминологическому критерию нежелательных явлений Национального института онкологии. Версия 4.0 (NCI СТСАЕ v4).
Особые группы пациентов
Пожилые люди
В связи с ограниченным количеством имеющихся данных о безопасности и эффективности Алунбриг™ у пациентов в возрасте старше 65 лет, предполагается, что для пожилых пациентов не требуется коррекция дозы (см. раздел «Побочное действие»). Данные о пациентах старше 85 лет отсутствуют.
Печеночная недостаточность
Отсутствует необходимость в коррекции дозы Алунбриг™ у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Редуцированная начальная доза 60 мг один раз в день в течение первых 7 дней, затем 120 мг один раз в день рекомендуется у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Почечная недостаточность
Отсутствует необходимость коррекция дозы Алунбриг™ у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин). Редуцированная начальная доза 60 мг один раз в день в течение первых 7 дней, затем 90 мг один раз в день рекомендуется у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности необходимо внимательно следить за новыми или нарастающими респираторными симптомами, которые могут указывать на ИЗЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и т.д.), особенно в первую неделю (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дети
Безопасность и эффективность применения Алунбриг™ у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Алунбриг™ предназначен для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Алунбриг™ можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок могут увеличить концентрацию бригатиниба в плазме крови, их одновременное применение с препаратом следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
Меры предосторожности
Нежелательные реакции в легких
Серьезные, угрожающие для жизни и смертельные нежелательные реакции в легких, в том числе с признаками, указывающими на ИЗЛ/пневмонит, могут возникать у пациентов, принимающих Алунбриг™ (см. раздел «Побочное действие»).
Большинство нежелательных реакций в легких наблюдалось в течение первых 7 дней лечения. Нежелательные реакции в легких 1 и 2 степени разрешались при отмене препарата или коррекции дозы. Увеличение возраста пациента и более короткий интервал (менее 7 дней) между последней дозой кризотиниба и первой дозой Алунбриг™ независимо друг от друга были сопряжены с увеличением частоты возникновения указанных нежелательных реакций в легких. Эти факторы следует учитывать в начале лечения Алунбриг™. Пациенты с ИЗЛ в анамнезе или вызванным лекарственным средством пневмонитом были исключены из базового исследования.
У некоторых пациентов при лечении Алунбриг™ пневмонит возникал позже.
Пациентам рекомендуется следить за новыми или нарастающими респираторными симптомами (например, одышка, кашель и т. д.), особенно в первую неделю лечения. Любой пациент с нарастающими респираторными симптомами должен быть незамедлительно обследован на наличие признаков пневмонита. Если есть подозрение на пневмонит, пациенту следует отказаться от приема Алунбриг™, а так же необходимо оценить другие причины симптомов (например, легочную эмболию, прогрессирование опухоли и инфекционную пневмонию). Доза должна быть соответствующим образом изменена (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Гипертензия
У пациентов, принимавших Алунбриг™, наблюдалась гипертензия (см. раздел «Побочное действие»).
Во время лечения Алунбриг™ артериальное давление (АД) следует контролировать регулярно. Гипертензию следует лечить в соответствии со стандартными рекомендациями по контролю АД. ЧСС необходимо контролировать чаще у пациентов, если одновременное использование лекарственного средства, вызывающего брадикардию, не удалось избежать. При тяжелой гипертензии (≥ 3 степени) Алунбриг™ необходимо отменить до нормализации артериальной гипертензии до 1 степени или исходного состояния пациента. Доза должна быть соответствующим образом изменена (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Брадикардия
У пациентов, принимавших Алунбриг™, наблюдалась брадикардия (см. раздел «Побочное действие»). Следует проявлять осторожность при совместном использовании Алунбриг™ с другими лекарственными средствами, вызывающими брадикардию. ЧСС и АД следует контролировать регулярно.
Если возникает симптоматическая брадикардия, следует отказаться от лечения Алунбриг™ и оценить сопутствующие лекарственные средства, вызывающие брадикардию. После купирования симптоматической брадикардии доза должна быть соответствующим образом изменена (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В случае угрожающей жизни брадикардии, если сопутствующее лекарственное средство, вызывающее брадикардию, не определено или при повторном случае возникновения нежелательной реакции, лечение Алунбриг™ должно быть отменено (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Нарушение зрения
У пациентов, принимавших Алунбриг™, наблюдалась нежелательная реакция в виде нарушения зрения (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам следует сообщать о любых симптомах, связанных с нарушением зрения. При возникновении новых или прогрессировании серьезных симптомов, связанных со зрением, следует рассмотреть возможность офтальмологического обследования и снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Повышение уровня КФК
У пациентов, принимавших Алунбриг™, наблюдалось повышение уровня КФК (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам следует сообщать о любых необъяснимых болях, чувствительности или слабости в мышцах. Уровни КФК следует регулярно контролировать во время лечения Алунбриг™. Исходя из степени тяжести повышения уровня КФК, следует отказаться от лечения Алунбриг™ или соответствующим образом изменить его дозу (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы
У пациентов, принимавших Алунбриг™, наблюдалось повышение уровня амилазы и липазы (см. раздел «Побочное действие»). Уровень липазы и амилазы следует регулярно контролировать во время лечения Алунбриг™. Исходя из степени тяжести отклонения лабораторных показателей от нормы, следует отказаться от лечения Алунбриг™ или соответствующим образом изменить его дозу (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Гепатотоксичность
У пациентов, принимавших Алунбриг™, наблюдались повышенные уровни содержания печеночных ферментов (АЛТ, ACT) и билирубина (см. раздел «Побочное действие»). Функцию печени, включая ACT, АЛТ и общий билирубин, следует оценивать до начала применения Алунбриг™, а затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее такой мониторинг должен проводиться периодически. Исходя из степени тяжести отклонения лабораторных показателей от нормы, следует отказаться от лечения Алунбриг™ или соответствующим образом изменить его дозу (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Гипергликемия
У пациентов, принимавших Алунбриг™, наблюдалось повышение уровня содержания глюкозы в сыворотке крови. До начала лечения Алунбриг™ и периодически в процессе лечения необходимо оценивать уровни содержания глюкозы в сыворотке натощак. Лечение гипергликемии следует начинать или оптимизировать по мере необходимости. Если адекватный гипергликемический контроль не достигнут при оптимальном лечении, прием Алунбриг™ следует отменить до достижения адекватного гипергликемического контроля; после восстановления можно уменьшить дозу лекарственного средства в соответствии с таблицей 1 или отменить его.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Следует избегать одновременного применения Алунбриг™ с сильными ингибиторами CYP3A. Если не удается избежать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A, дозу Алунбриг™ следует уменьшить с 180 до 90 мг или с 90 мг до 60 мг. После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A, прием Алунбриг™ следует возобновить в дозе, переносимой пациентом до начала применения сильного ингибитора CYP3A.
Следует избегать применения Алунбриг™ с умеренными и сильными ингибиторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Фертильность
Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы негормональной контрацепцию во время лечения Алунбриг™ и в течение как минимум 4 месяцев после последнего применения лекарственного средства. Мужчинам, у которых есть женщина-партнер репродуктивного возраста, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последнего применения Алунбриг™ (см. раздел «Период беременности и грудного вскармливания»).
Лактоза
Алунбриг™ содержит лактозу моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать данное лекарственное средство.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства, увеличивающие концентрацию бригатиниба в плазме крови
Ингибиторы CYP3A
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP3A4/5. У здоровых пациентов совместное многократное введение 200 мг два раза в день итраконазола, сильного ингибитора CYP3A, и однократное введение 90 мг бригатиниба увеличивало Сmах бригатиниба на 21%, AUC0-INF нa 101% (в 2 раза) и AUC0-120 нa 82% (<2 раза) по сравнению с введением 90 мг бригатиниба отдельно. Следует избегать совместного использования сильных ингибиторов CYP3A с Алунбриг™, включая, в том числе, некоторые противовирусные препараты (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), антибиотики макролиды (например, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогрибковые препараты (например, кетоконазол, вориконазол), мибефрадил и нефазодон. Если избежать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A не удается, дозу Алунбриг™ следует уменьшить примерно на 50% (то есть от 180 мг до 90 мг или от 90 мг до 60 мг). После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A, прием Алунбриг™ следует возобновить в дозе, которая хорошо переносилась до начала применения сильного ингибитора CYP3A.
Умеренные ингибиторы CYP3A (например, дилтиазем и верапамил) могут увеличить AUC бригатиниба примерно на 40% на основе моделирования фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Коррекция дозы не требуется для Алунбриг™ при применении в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A. Если Алунбриг™ назначается пациентам совместно с умеренными ингибиторами CYP3A, их следует тщательно контролировать.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок могут увеличить концентрацию бригатиниба в плазме крови, их одновременное применение с препаратом следует избегать (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Ингибиторы CYP2C8
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP2C8. У здоровых пациентов совместное многократное введение 600 мг два раза в день гемфиброзила, сильного ингибитора CYP2C8, и однократное введение 90 мг бригатиниба уменьшало Сmах бригатиниба на 41%, AUC0-INF на 12% и AUC0-120 нa 15% по сравнению с введением 90 мг дозы бригатиниба отдельно. Влияние гемфиброзила на фармакокинетику бригатиниба не является клинически значимым, и основной механизм снижения воздействия бригатиниба неизвестен. Коррекция дозы не требуется во время совместного использования препарата с сильными ингибиторами CYP2C8.
Ингибиторы Р-gp и BCRP
Бригатиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro. Учитывая, что бригатиниб проявляет высокую растворимость и высокую проницаемость, ингибирование P-gp и BCRP, как ожидается, не приведет к клинически значимому изменению системного воздействия бригатиниба. Коррекция дозы Алунбриг™ во время совместного введения с ингибиторами P-gp и BCRP не требуется.
Лекарственные средства, снижающие концентрацию бригатиниба в плазме
Индукторы CYP3A
У здоровых пациентов совместное многократное введение 600 мг один раз в день рифампицина, сильного индуктора CYP3A, и однократное введение 180 мг бригатиниба уменьшало Сmах бригатиниба на 60%, AUC0-INF на 80% (в 5 раз) и AUС0-120 на 80% (в 5 раз) по сравнению с введением 180 мг бригатиниба отдельно. Следует избегать одновременного использования сильных индукторов CYP3A с Алунбриг™, включая, в том числе, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и зверобой.
Умеренные индукторы CYP3A могут уменьшить AUC бригатиниба примерно на 50% на основе моделирования фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Следует избегать использования умеренных индукторов CYP3A с Алунбриг™, включая, в том числе, эфавиренц, модафинил, босентан, этравирин и нафциллин.
Лекарственные средства, на концентрацию в плазме крови которых может влиять бригатиниб Субстраты CYP3A
Исследования in vitro в гепатоцитах показали, что бригатиниб является индуктором CYP3A4. Исследования клинического взаимодействия лекарственных средств с чувствительными к CYP3A субстратами не проводились. Бригатиниб может снизить уровень совместно вводимых лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются CYP3A. Поэтому следует избегать совместного использования Алунбриг™ с субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус), так как их эффективность может быть снижена.
Алунбриг™ может также индуцировать другие ферменты и транспортеры (например, CYP2C, P-gp) с помощью тех же механизмов, ответственных за индукцию CYP3A (например, активацию прегнан-Х-рецептора).
Субстраты транспортера
Совместное использование бригатиниба с субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), BCRP (например, метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), белком-транспортером органических катионов 1 (ОСТ1), белком множественной резистентности и выведения токсинов 1 (МАТЕ1) и 2К (МАТЕ2К) может увеличить их концентрацию в плазме крови. Если Алунбриг™ назначается пациентам совместно с субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксином, дабигатраном, метотрексатом), данных пациентов следует тщательно контролировать.
Период беременности и грудного вскармливания
Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста, которым назначается Алунбриг™, не рекомендуется планировать беременность, а мужчинам, которым назначается Алунбриг™, не рекомендуется планировать зачатие ребенка во время лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения Алунбриг™ и в течение как минимум 4 месяцев после последнего применения лекарственного средства. Мужчины, у которых есть женщина-партнер репродуктивного возраста, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последнего применения Алунбриг™.
Беременность
Алунбриг™ может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Клинические данные о применении Алунбриг™ у беременных женщин отсутствуют. Алунбриг™ не следует использовать во время беременности, если клиническое состояние матери не требует лечения. Если Алунбриг™ используется во время беременности или если женщина узнает о беременности во время приема данного лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли Алунбриг™ в грудное молоко. Имеющиеся данные не могут исключать потенциальное проникновение в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения Алунбриг™.
Фертильность
Данные о влиянии Алунбриг™ на фертильность отсутствуют. Основываясь на исследованиях токсичности многократного применения у самцов животных, Алунбриг™ может приводить к снижению фертильности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Клиническая значимость этих данных для фертильности человека неизвестна.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Алунбриг™ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Однако следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами, так как пациенты могут испытывать расстройство зрения, головокружение или усталость при приеме Алунбриг™.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Нежелательные реакции, описанные в данном разделе, были выявлены в трех клинических исследованиях:
Исследование 301 (ALTA 1L): рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование у пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ, ранее не получавших анти-ALK- терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 с применением Алунбриг™ 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой с дозой 90 мг один раз в день (n = 137) или кризотиниба 250 мг перорально два раза в день (n = 138)
Исследование 201 (ALTA): рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование у пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, которые имели прогрессирование при приеме кризотиниба. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 с применением Алунбриг™ 90 мг один раз в день непрерывно (режим 90 мг, n = 112) или 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой с дозой 90 мг один раз в день (режим 180 мг, n = 110).
Исследование 101: открытое многоцентровое исследование 1/2-ой фазы с нарастающей дозой у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 25%), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших Алунбриг™ при рекомендованном режиме дозирования, были повышение уровня ACT, КФК, гипергликемия, гиперинсулинемия, повышение уровня липазы, диарея, повышение уровня АЛТ, повышение уровня амилазы, анемия, тошнота, усталость, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижение количества лимфоцитов, гипофосфатемия, кашель, сыпь, головная боль, миалгия, одышка и рвота.
Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥ 2%) у пациентов, принимавших Алунбриг™ в рекомендуемом режиме дозирования, кроме явлений, связанных с прогрессированием новообразований, были пневмония, пневмонит и одышка.
Табулированный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при рекомендуемом режиме дозирования, представлены в таблице 3 в соответствии с системно-органным классом, термином предпочтительного употребления и частотой возникновения. Классификация частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.
Таблица 3: Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших Алунбриг™ (согласно общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 4.0) при схеме 180 мг (n = 274)
| Системно-органный класс | Категория частоты возникновения | Нежелательные реакции† (все степени тяжести) | Нежелательные реакции 3-4 степени | ||||
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто | Пневмонияа, †† | |||||
| Часто | Инфекция верхних дыхательных путей | Пневмонияа | |||||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | АнемияУвеличение АЧТВСнижение количества лимфоцитовСнижение количества лейкоцитовСнижение количества нейтрофилов | Снижение количества лимфоцитов | ||||
| Часто | Снижение количества тромбоцитов | Увеличение АЧТВАнемия | |||||
| Нечасто | Снижение количества нейтрофилов | ||||||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто | ГипергликемияГиперинсулинемияbГипофосфатемияГипомагниемияГипонатриемияГиперкальцемияГипокалиемияСнижение аппетита | |||||
| Часто | Гипофосфатемия Гипергликемия Гипонатриемия Снижение аппетита | ||||||
| Нечасто | Гипокалиемия | ||||||
| Нарушения психики | Часто | Бессонница | |||||
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Головная больcПериферическая нейропатияdГоловокружение | |||||
| Часто | ДисгевзияНарушение памяти | Периферическая нейропатияd | |||||
| Нечасто | Головная больc | ||||||
| Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто | Нарушение зренияe | |||||
| Часто | Нарушение зренияe | ||||||
| Нарушения со стороны сердца | Часто | БрадикардияgУдлинение интервала QT на электрокардиограммеТахикардияfУчащенное сердцебиение | Удлинение интервала QT на электрокардиограмме | ||||
| Нечасто | Брадикардияg | ||||||
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто | Гипертензия | |||||
| Часто | Гипертензия | ||||||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | КашельОдышкаh | |||||
| Часто | Пневмонитi | ПневмонитiОдышкаh | |||||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Повышение уровня липазыДиареяjПовышение уровня амилазыТошнотаРвотаБоль в желудкеkЗапорСтоматитl | Повышение уровня липазы | ||||
| Часто | Сухость во ртуДиспепсияМетеоризм | Повышение уровня амилазыБоль в желудкеkТошнота | |||||
| Нечасто | Панкреатит | ДиареяРвотаСтоматитlДиспепсияПанкреатит | |||||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто | Повышение уровня ACTПовышение уровня АЛТПовышение уровня ЩФ | |||||
| Часто | Повышение уровня лактатдегидрогеназы в кровиГипербилирубинемия | Повышение уровня АЛТПовышение уровня ЩФПовышение уровня ACT | |||||
| Нечасто | Гипербилирубинемия | ||||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | СыпьmЗуд | |||||
| Часто | Сухость кожиРеакцияфоточувствительности | СыпьmРеакция фоточувствительности | |||||
| Нечасто | Сухость кожиЗуд | ||||||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто | Повышение уровня КФК в кровиМиалгияnАртралгия | Повышение уровня КФК в крови | ||||
| Часто | Боль в груди при заболеваниях костно-мышечного аппаратаБоль в конечности | ||||||
| Нечасто | Тугоподвижность костно-мышечного аппарата | Боль в конечностиБоль в груди при заболеваниях костно-мышечного аппаратаМиалгияn | |||||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень часто | Повышение уровня креатинина в крови | |||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | УсталостьoОтеꆆПирексия | |||||
| Часто | Экстракардиальная боль в груди Дискомфорт в области грудной клеткиБоль | Усталостьo | |||||
| Нечасто | ПирексияЭкстракардиальная боль в грудиОтеꆆ | ||||||
| Лабораторные и инструментальны е данные | Часто | Снижение веса Повышение уровня холестерина в крови | |||||
| Нечасто | Снижение веса | ||||||
| Дата отрезка из базы данных: исследование 101 - 31 мая 2016, исследование 201 - 29 сентября 2017, исследование 301 - 19 февраля 2018Частота возникновения увеличения АЧТВ на основании исследования 101 и 201Частота возникновения увеличения уровня КФК на основании исследования 201 и 301a Включает атипичную пневмонию, пневмонию, аспирацию пневмонии, инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию нижних дыхательных путей, инфекцию легких, пневмонию криптококковуюb Степень тяжести не применимас Включает головную боль, синусовую головную боль, дискомфорт в голове, мигрень, головную боль напряженияd Включает парестезию, периферическую сенсорную нейропатию, дизестезию, гиперэстезию, гипоастезию, невралгию, периферическую нейропатию, нейротоксичность, периферическую моторную нейропатию, полинейропатиюе Включает измененное объемное зрение, катаракту, приобретенный дальтонизм, диплопию, глаукому, увеличение внутриглазного давления, макулярный отек, фотофобию, фотопсию, отек сетчатки, размытое зрение, снижение остроты зрения, дефект поля зрения, нарушение зрения, отслоение стекловидного тела, плавающие помутнения стекловидного тела, преходящая слепотаf Включает синусовую тахикардию, тахикардиюg Включает брадикардию, синусовую брадикардиюh Включает одышку, одышку при физической нагрузкеi Включает интерстициальное заболевание легких, пневмонитj Включает диареюk Включает дискомфорт в желудке, вздутие живота, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в эпигастральной областиl Включает афтозный стоматит, стоматит, афтозную язву, изъязвление рта, образование пузырей на слизистой оболочке ртаm Включает акнеформный дерматит, эритему, эксфолиативную сыпь, сыпь, сыпь эритематозную, сыпь макулярную, сыпь макуло-папулезную, сыпь папулезную, сыпь зудящую, сыпь пустулярную, дерматит, дерматит аллергический, генерализованную эритему, сыпь фолликулярную, крапивницу, медикаментозную сыпь, токсикодермиюn Включает мышечно-скелетную боль, миалгию, мышечные спазмы, напряженность мышц, мышечные судороги, костно-мышечный дискомфортo Включает астению, усталостьp Включает отек век, отек лица, периферический отек, периорбитальный отек, отечность лица, генерализованный отек, периферическая отечность† Частота возникновения для терминов HP, связанных с химическими и гематологическими лабораторными изменениями определялись на основе частоты возникновения аномальных результатов лабораторных исследований от исходного уровня.†† Включает смертельные случаи | |||||||
Описание отдельных нежелательных реакций
Нежелательные реакции в легких
В исследовании ALTA 1L у 2,9% пациентов наблюдались такие нежелательные реакции в легких без указания степени тяжести, как ИЗЛ/пневмонит на ранних стадиях лечения (в течение 8 дней), нежелательные реакции в легких 3-4 степени проявлялись у 2,9% пациентов. Нежелательных реакций в легких, приводивших к летальному исходу, не было. Помимо этого, у 0,7% пациентов позже наблюдался пневмонит.
В исследовании ALTA у 6,4% пациентов наблюдались такие нежелательные реакции в легких, без указания степени тяжести, как ИЗЛ/пневмонит, пневмония и одышка на ранней стадии лечения (в течение 9 дней, среднее время возникновения заболевания: 2 дня); у 2,7% пациентов наблюдались нежелательные реакции в легких 3-4 степени и у 1 пациента (0,5%) имела место пневмония со смертельным исходом. После возникновения нежелательных реакций в легких 1-2 степени тяжести лечение Алунбриг™ прерывалось, а затем возобновлялось или снижалась доза лекарственного средства. Ранние легочные нежелательные реакции также наблюдались в исследовании при увеличении дозы у пациентов (N = 137) (исследование 101), включая три смертельных случая (гипоксия, острый респираторный дистресс-синдром и пневмония).
Кроме того, у 2,3% пациентов в исследовании ALTA наблюдался пневмонит позже при лечении, у 2 пациентов - пневмонит 3 степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Пожилые люди
В исследовании ALTA у 13,5% пациентов в возрасте старше 65 лет проявились ранние легочные нежелательные реакции по сравнению с 4,2% пациентов в возрасте < 65 лет.
Гипертензия
Гипертензия наблюдалась у 25% пациентов, принимавших Алунбриг™ в дозе 180 мг, при этом у 10% гипертензия имела 3 степень тяжести. Снижение дозировки для устранения признаков гипертензии применили у 1,1% пациентов при схеме лечения 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Брадикардия
О брадикардии сообщалось у 6,6% пациентов, принимавших Алунбриг™ в дозе 180 мг.
ЧСС менее 50 ударов в минуту (уд/мин) была зарегистрирована у 7,7% пациентов при режиме приема 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Нарушение зрения
Нежелательные реакции с нарушением зрения отмечались у 14% пациентов, принимавших Алунбриг™ в дозе 180 мг. Из них три нежелательные реакции имели 3 степень тяжести (1,1%), включая макулярный отек и катаракту.
Снижение дозы из-за расстройства зрения зафиксировано у двух пациентов (0,7%) при схеме лечения 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия отмечалась у 18% пациентов, принимавших лекарственное средство в дозе 180 мг. У 30% пациентов периферическая нейропатия прошла. Средняя продолжительность возникнувшей периферической нейропатии составила 5,4 месяца с максимальной продолжительностью 28,7 месяца.
Повышение уровня КФК
В исследованиях ALTA 1L и ALTA повышение уровня КФК отмечалось у 63% пациентов, принимавших Алунбриг™ в дозе 180 мг. Частота возникновения повышения уровня КФК 3-4 степени составила 13,8%. Среднее время продолжительности повышения уровня КФК составило 27 дней.
Снижение дозы из-за повышения уровня КФК зафиксировано у 7,7% пациентов при режиме приема 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы
Повышение уровня амилазы и липазы отмечалось у 44% и 19% пациентов, принимавших Алунбриг™ в дозе 180 мг, соответственно. Частота возникновения повышения уровня амилазы и липазы 3 и 4 степени тяжести составила 7,3% и 13% соответственно. Среднее время повышения уровня амилазы и липазы составило 15 дней и 28 дней, соответственно.
Снижение дозы из-за повышения уровня липазы и амилазы зафиксировано у 3,68% и 2,2% пациентов соответственно при режиме приема 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Повышение уровня печеночных ферментов
В исследовании ALTA повышение уровня АЛТ и ACT отмечалось у 46% и 66% пациентов, принимавших Алунбриг™ в дозе 180 мг, соответственно. Повышение уровня АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести составило 3,6% и 2,6%, соответственно.
Снижение дозы из-за повышения уровня АЛТ или ACT зафиксировано у 0,4% и 0,7% пациентов соответственно при режиме приема 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Гипергликемия
У 55% пациентов наблюдалась гипергликемия. Гипергликемия 3 степени наблюдалась у 6,6% пациентов.
Снижение дозы из-за гипергликемии у пациентов не происходило.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства.
При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. раздел «Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу»).
Передозировка
Специальный антидот при передозировке лекарственного средства Алунбриг™ отсутствует. В случае передозировки необходимо следить за появлением нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие») и осуществлять соответствующую поддерживающую терапию.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства, ингибиторы
протеинкиназы. Код ATX: L01XE43.
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Бригатиниб является ингибитором тирозинкиназы, мишенью которого является ALK, онкоген c-ros 1 (ROS1), и инсулиноподобный рецептор фактора роста 1 (IGF-1R). Бригатиниб ингибировал аутофосфорилирование ALK и ALK-опосредованного фосфорилирования нисходящего сигнального белка STAT3 в анализах in vitro и in vivo.
Бригатиниб ингибировал in vitro пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих слитые белки EML4-ALK и NPM-ALK, и продемонстрировал дозозависимое ингибирование ксенотрансплантатного роста EML4-ALK-положительного НМРЛ у мышей. Бригатиниб ингибировал in vitro и in vivo жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутирующие формы EML4-ALK, что связано с устойчивостью к ингибиторам ALK, включая G1202R и L1196M.
Кардиоэлектрофизиология
В исследовании 101 потенциал удлинения интервала QT лекарственного средства Алунбриг™ оценивался у 123 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями после однократного применения бригатиниба в дозировке от 30 мг до 240 мг в день. Максимальное изменение среднего значения QTcF (корригированный интервал QT по формуле Фрид ерика) от исходного уровня составило менее 10 мсек. Анализ воздействие-QT не предполагал удлинения интервала QTc, зависящего от концентрации.
Клиническая эффективность и безопасность
Распространенный ALK-позитивный НМРЛ без предшествующей анти-ALK-терапии (ALTA 1L)
Безопасность и эффективность бригатиниба оценивали в рандомизированном (1:1), открытом, многоцентровом исследовании (ALTA 1L) у 275 взрослых пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ, ранее не получавших анти-АЕК-терапию. Критерии включения позволили включить пациентов с документированной реаранжировкой ALK гена (ALK-позитивный статус) на основании локального стандарта тестирования и общего состояния онкологического больного по шкале ECOG от 0 до 2. В исследование включались и пациенты, ранее проходившие курс системной противоопухолевой терапии с локально прогрессирующим заболеванием или метастазами. Также в исследование включались неврологически стабильные пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы, ранее проходившие или не проходившие терапию. Пациенты с диффузными заболеваниями соединительной ткани, пневмонитом, связанным с применением лекарственным средств, или радиационным пневмонитом в анамнезе, были исключены и з исследования.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема бригатиниба 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при 90 мг один раз в день (n = 137) или кризотиниба 250 мг перорально два раза в день (n = 138). Средняя продолжительность наблюдения составила 11 месяцев (диапазон: 0-20) для группы бригатиниба и 9,3 месяца (диапазон: 0-20,9) для группы кризотиниба, соответственно. Рандомизация была стратифицирована метастазами в головной мозг (присутствовали, отсутствовали) и предшествующей химиотерапией для локально прогрессирующего или метастатического заболевания (да, нет).
Главным показателем результата была выживаемость без прогрессирования (PFS) в соответствии с критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST vl.l), которые были оценены Комитетом по независимой оценке в слепом режиме (ВIRC). Дополнительные показатели результатов, оцениваемые BIRC, включают частоту объективного ответа (ORR), продолжительность ответа (DOR), время ответа, частоту контроля заболевания (DCR), внутричерепную ORR, внутричерепную PFS и внутричерепную DOR. Оцененные результаты исследования включают PFS и общую выживаемость.
Исходная демографическая характеристика и характеристики заболевания в ALTA 1L (таблица 4): средний возраст 59 лет (от 27 до 89, 32% 65 и старше), 59% белые и 39% азиаты, 55% женщины, 43% ECOG PS 0 и 53 % ECOG PS 1, 96% некурящие или ранее курящие, 93% с IV стадией, 96% с аденокарциномой и 27% ранее получавших химиотерапию. Экстраторакальными метастазами являлись мозг (29% пациентов, 46% из которых проходили ранее лучевую терапию головного мозга), кости (31% пациентов) и печень (20% пациентов). Исследование ALTA 1L продемонстрировало значительное улучшение PFS, оцениваемой BIRC (HR = 0,49, значение р = 0,0007). Результаты исследования PFS, оцененные исследователем [HR (95% ДИ) = 0,45 (0,30-0,68), логарифмическое ранговое значение р = 0,0001], были аналогичны результатам, оцененным BIRC. Результаты эффективности анализа ALTA 1L приведены в таблице 5 и на рисунке 1.
Таблица 4: Демографические характеристики и характеристики заболевания у ALK-позитивных пациентов, принимавших бригатиниб и кризотиниб в рамках исследования ALTA 1L
| Характеристика | Бригатиниб (n=137) | Кризотиниб (n=138) | Всего (N=275) | ||||
| Пол, n (%) | |||||||
| мужской | 68 (49,6) | 57 (41,3) | 125 (45,5) | ||||
| женский | 69 (50,4) | 81 (58,7) | 150 (54,5) | ||||
| Возраст (лет) | |||||||
| медиана (диапазон) | 58 (27-86) | 60 (29-89) | 59 (27-89) | ||||
| Раса, n (%) | |||||||
| белые | 76 (55,5) | 86 (62,3) | 162 (58,9) | ||||
| азиаты | 59 (43,1) | 49 (35,5) | 108 (39,3) | ||||
| другие | 2(1,5) | 3 (2,2) | 5 (1,8) | ||||
| Общее состояние по шкале ECOG, n (%) | |||||||
| 0 | 58 (42,3) | 60 (43,5) | 118 (42,9) | ||||
| 1 | 73 (53,3) | 72 (52,2) | 145 (52,7) | ||||
| 2 | 6 (4,4) | 6 (4,3) | 12 (4,4) | ||||
| История курения, n (%) | |||||||
| нет | 84 (61,3) | 75 (54,3) | 159 (57,8) | ||||
| да | 53 (38,7) | 63 (45,7) | 116 (42,2) | ||||
| Гистологические варианты рака, n (%) | |||||||
| аденокарцинома | 126 (92,0) | 137 (99,3) | 263 (95,6) | ||||
| плоскоклеточный | 4 (2,9) | 0 | 4 (1,5) | ||||
| крупноклеточный | 2(1,5) | 0 | 2 (0,7) | ||||
| железисто-плоскоклеточный | 3 (2,2) | 1 (0,7) | 4 (1,5) | ||||
| другие | 2 (1,5) | 0 | 2 (0,7) | ||||
| Метастазы мозга на исходном уровне*, n (%) | |||||||
| присутствуют | 40 (29,2) | 41 (29,7) | 81 (29,5) | ||||
| Пациенты, ранее проходившие лучевую терапию мозга, n (%) | |||||||
| да | 18(13,1) | 19 (13,8) | 37 (13,5) | ||||
| Пациенты, ранее проходившие химиотерапию при локально прогрессирующем заболевании или метастазах, n (%) | |||||||
| да | 36 (26,3) | 37 (26,8) | 73 (26,5) | ||||
* по оценке исследователя
Таблица 5: Результаты эффективности в исследовании ALTA 1L (все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства)
| Параметры эффективности | БригатинибN=137 | КризотинибN=138 |
| Средняя продолжительность наблюдения, месяцы | 11(диапазон: 0 - 20) | 9.3(диапазон: 0 - 20,9) |
| PFS (по оценке BIRC) | ||
| Количество пациентов с явлениями, n (%) | 36 (26,3%) | 63 (45,7%) |
| Прогрессирующее заболевание, n (%) | 30 (21,9%) | 57 (41,3%) |
| Смертельный исход, n (%) | 6 (4,4%) | 6 (4,3%) |
| Медиана, месяцы (95% ДИ) | НО (НО - НО) | 9,8 (9,0 -12,9) |
| Отношение рисков (95% ДИ) | 0,49 (0,33 - 0,74) | |
| Логарифмическое ранговое значение, р | 0,0007 | |
| PFS через 6 месяцев | 80,8% | 67,3% |
| PFS через 12 месяцев | 66,5% | 42,6% |
| PFS (по оценке исследователя) | ||
| Количество пациентов с явлениями, n (%) | 36 (26,3%) | 67 (48,6%) |
| Прогрессирующее заболевание, n (%) | 29 (21,2%) | 63 (45,7%) |
| Смертельный исход, n (%) | 7 (5,1%) | 4 (2,9%) |
| Медиана, месяцы (95% ДИ) | НО (НО - НО) | 9,2 (7,4-12,9) |
| Отношение рисков (95% ДИ) | 0,45 (0,3 - 0,68) | |
| Логарифмическое ранговое значение, р | 0,0001 | |
| PFS через 12 месяцев | 68,5% | 40,3% |
| ORR (по оценке BIRC) | ||
| Пациенты с объективным ответом, n (%) (95% ДИ) | 104 (75,9%) (67,9 - 82,8) | 101 (73,2%) (65,0 - 80,4) |
| Значение р* | 0,65 | |
| Полный ответ, % | 6,6% | 8% |
| Частичный ответ, % | 69,3% | 65,2% |
| DOR (по оценке BIRC) | ||
| Пациенты с объективным ответом, n (%) | 104 (75,9%) | 110(73,2%) |
| Медиана, месяцы (95% ДИ) | НО (НО - НО) | 9,3 (7,6 - НО) |
| DOR через 6 месяцев | 77,6% | 69,8% |
| DOR через 12 месяцев | 74,5% | 40,6% |
| Общая выживаемость | ||
| Количество явлений, n (%) | 17(12,4) | 17 (12,3) |
| Медиана, месяцы (95% ДИ) | НО (НО - НО) | НО (НО - НО) |
| Отношение рисков (95% ДИ) | 0,98 (0,50- 1,93) | |
| Логарифмическое ранговое значение, р | 0,94 | |
ДИ- доверительный интервал; НО = не оценивалось
*Стратифицировано по наличию метастаз в ЦНС на исходном уровне и предшествующей химиотерапии для локально прогрессирующих заболеваний или метастаз для логарифмического рангового теста и критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля, соответственно
Рисунок 1: Выживаемость без прогрессирования по методу Kaplan-Meier по оценкам BIRC в исследовании ALTA 1L
Пороговое значение общей выживаемости в исследовании не было достигнуто.
Оценка эффективности лечения в интракраниального поражения в соответствии с RECIST vl.l, проведенная BIRC, у пациентов с любыми метастазами и измеряемыми метастазами в головном мозгу (≥ 10 мм в самом длинном диаметре) на исходном уровне приведена в Таблице 6 и на рисунке 2.
Кроме того, значительно улучшилось время до прогрессирования в ЦНС, по оценке BIRC; более низкая частота прогрессирования в ЦНС в качестве первой локализации прогрессирования заболевания изолировано или одновременно с системным прогрессированием в группе бригатиниба (9%) по сравнению с группой кризотиниба (19%).
Таблица 6: Эффективность лечения пациентов с интракраниальным поражением в рамках исследования ALTA 1L, оцененная BIRC
| Параметры эффективности | Пациенты с измеряемыми метастазами в головной мозг на исходном уровне | ||
| Бригатиниб N=18 | Кризотиниб N=21 | ||
| Частота объективного ответа при интракраниальном поражении | |||
| Пациенты с объективным ответом, n (%) | 15 (83,3%) | 7 (33,3%) | |
| (95% ДИ) | (58,6 - 96,4) | (14,6 - 57) | |
| Значение р* | 0,0023 | ||
| Полный ответ % | 11,1% | 0 | |
| Частичный ответ, % | 72,2% | 33,3% | |
| Продолжительность ответа при интракраниальном поражении† | |||
| Пациенты с объективным ответом, n (%) | 15 (83,3%) | 7 (33,3%) | |
| Медиана, месяцы (95% ДИ) | НО (4,5 - НО) | 9,2 (3,9-9,2) | |
| DOR через 6 месяцев | 72,9% | 66,7% | |
| DOR через 12 месяцев | 60,8% | НО | |
| Пациенты с любыми метастазами в головном мозге на исходном уровне | |||
| Бригатиниб N=43 | Кризотиниб N=47 | ||
| Частота объективного ответа при интракраниальном поражении | |||
| Пациенты с объективным ответом, n (%) | 34 (79,1%) | 11 (23,4%) | |
| (95% ДИ) | (64,0 - 90,0) | (12,3 - 38) | |
| Значение р* | < 0,с | )001 | |
| Полный ответ % | 44,2% | 8,5% | |
| Частичный ответ, % | 34,9% | 14,9% | |
| Продолжительность ответа при интракраниальном поражении † | |||
| Пациенты с объективным ответом, n (%) | 34 (79,1%) | 11 (23,4%) | |
| Медиана, месяцы (95% ДИ) | НО (7,4 - НО) | 9,2 (3,9, 9,2) | |
| DOR через 6 месяцев | 81,8% | 70,7% | |
| DOR через 12 месяцев | 70,9% | НО | |
| PFS при интракраниальном поражении‡ | |||
| Количество пациентов с явлениями, n (%) | 11 (25,6%) | 28 (59,6%) | |
| Прогрессирующее заболевание, n (%) | 11 (25,6%) | 26 (55,3%) | |
| Смертельный исход, n (%) | 0 | 2 (4,3%) | |
| Медиана, месяцы (95% ДИ) | НО (11,0-НО) | 5,6 (4,1-9,2) | |
| Отношение рисков (95% ДИ) | 0,27 (0,13 - 0,54) | ||
| Логарифмическое ранговое значение, р | <0,0001 | ||
| PFS через 12 месяцев | 66,7% | 20,8% | |
ДИ = доверительный интервал; НО = не оценивалось
* Стратифицировано по предшествующей химиотерапии для локально прогрессирующих заболеваний или метастаз по критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля в начале исследования
† измеряется с даты первого ответа во внутричерепной области до прогрессирования заболевания во внутричерепной области (новые поражения, рост диаметра поражений-мишеней ≥ 20% от начального уровня или явное прогрессирование поражений, которые не являются мишенью) или смертельного исхода
‡ измеряется с даты рандомизации до прогрессирования заболевания во внутричерепной области (новые повреждения, рост диаметра поражений-мишеней ≥ 20% от начального уровня или явное прогрессирование поражений, которые не являются мишенью) или смертельного исхода.
Рисунок 2: Выживаемость без прогрессирования по методу Kaplan-Meier у пациентов с любыми метастазами головного мозга по оценке BIRC в Исследовании ALTA 1L
Информацию об отмеченных пациентами симптомах, функционировании и глобальном качестве жизни (QOL) собирали с использованием Опросника по качеству жизни С30 Европейской организации по исследованиям и лечению рака (EORTC QLQ-C30); 131 пациент в группе бригатиниба и группе кризотиниба, соответственно, заполнили EORTC QLQ-C30.
Пациенты, принимавшие бригатиниб, продемонстрировали значительно большие улучшения (р <0,05) по сравнению с исходным уровнем по сравнению с пациентами, принимавшими кризотиниб в части QOL, большинства функциональных подшкал EORTC QLQ-C30, включая физическое функционирование, эмоциональное функционирование и когнитивное функционирование, а также подшкалы симптомов усталость, тошнота/рвота, потеря аппетита и запор.
ALK-позитивный распространенный или метастатический НМРЛ, ранее леченый кризотинибом (ALTA)
Безопасность и эффективность Алунбриг™ оценивали в рандомизированном (1:1), открытом, многоцентровом исследовании (ALTA) у 222 взрослых пациентов с распространенным или метастатическим ALK-позитивным НМРЛ, ранее получавших кризотиниб. Критерии включения позволили зарегистрировать пациентов с документированной реаранжировкой ALK гена (ALK-позитивный статус) на основании валидированного метода и общего состояния онкологического больного по шкале ECOG от 0 до 2, а также перенесенной ранее химиотерапии. Кроме того, в исследование были включены пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), при условии, что они неврологически стабильны и не требуют увеличения дозы кортикостероидов. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, связанным с применением лекарственных средств, в анамнезе, были исключены.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема Алунбриг™ в дозе 90 мг один раз в день (режим 90 мг, N = 112) или 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при дозе 90 мг один раз в день (режим 180 мг, N = 110). Средняя продолжительность наблюдения составила 22,9 месяца. Рандомизация была стратифицирована метастазами в головной мозг (присутствовали, отсутствовали) и наилучшим предыдущим ответом на терапию кризотинибом (полный или частичный ответ, любой другой ответ/неизвестно). Основным критерием результата была подтвержденная частота объективного ответа (ORR) в соответствии с критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST vl.l), которые были оценены исследователем. Дополнительные критерии результата включали подтвержденную ORR, которая была оценена Независимым наблюдательным комитетом (IRC); время ответа; выживаемость без прогрессирования (PFS); продолжительность ответа (DOR); общую выживаемость; ORR и DOR при интракраниальном поражении, оцениваемые IRC.
Исходная демографическая характеристика и характеристики заболевания в ALTA: средний возраст 54 года (от 18 до 82, 23% 65 и старше), 67% белые и 31% азиаты, 57% женщины, 36% ECOG PS 0 и 57 % ECOG PS 1, 60% некурящие, 35% ранее курящие, 5% курящие, 98% с IV стадией, 97% с аденокарциномой и 74% ранее проходивших лечение химиотерапией. Экстраторакальными метастазами являлись мозг (69% пациентов, 62% из которых проходили ранее лучевую терапию головного мозга), кости (39% пациентов) и печень (26% пациентов).
Результаты эффективности из ALTA представлены в таблице 7, а кривая Каплана-Майера (КМ) для PFS оцененного исследователем, приведена на рисунке 3.
Таблица 7: Результаты эффективности в ALTA (все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата)
| Параметры эффективности | Оценка исследователя | Оценка IRC | ||
| Дозировка90 мг*N = 112 | Дозировка 180 мг†N = 110 | Дозировка90 мг*N = 112 | Дозировка 180 мг†N = 110 | |
| Частота объективного ответа | ||||
| (%) | 46% | 56% | 51% | 56% |
| ДИ‡ | (35 - 57) | (45 - 67) | (41 - 61) | (47 - 66) |
| Время до ответа | ||||
| Медиана, месяцы | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| Продолжительность ответа | ||||
| Медиана, месяцы | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| 95% ДИ | (9,2 - 17,7) | (10,2 - 19,3) | (7,4 - 24,9) | (12,8 - 21,8) |
| Выживаемость без прогрессирования | ||||
| Медиана, месяцы | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| 95% ДИ | (7,4 - 11,1) | (11,1 - 21) | (7,4 - 12,8) | (11,6 - 21,4) |
| Общая выживаемость | ||||
| Медиана, месяцы | 29,5 | 34,1 | НП | НП |
| 95% ДИ | (18,2 - НО) | (27,7 - НО) | НП | НП |
| Вероятность 12-месячной выживаемости, % | 70,3% | 80,1% | НП | НП |
ДИ = доверительный интервал; НО = не оценивалось; НП = не применимо
*Дозировка 90 мг один раз в день
†Дозировка 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при дозировке 90 мг один раз в день
‡Доверительный интервал для ORR, оцененной исследователем, составляет 97,5%, а для ORR, оцененной IRC, - 95%
Рисунок 3: Системная выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя: все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата по группе лечения (ALTA)
Сокращения: ITT = пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства
Примечание: Выживаемость без прогрессирования определялось как время от начала лечения до даты, когда прогрессирование заболевания было впервые очевидным или смертельным, в зависимости от того, что наступит ранее.
ORR и DOR при внутрикраниальном поражении по оценке IRC у пациентов в исследовании ALTA с измеряемыми метастазами головного мозга (≥ 10 мм в наибольшем диаметре) на исходном уровне представлена в Таблице 8.
Таблица 8: Эффективность лечения пациентов с измеряемыми метастазами головного мозга на исходном уровне в рамках исследования ALTA
| Параметр эффективности, по оценке IRC | Пациенты с измеряемыми метастазами в головном мозге на исходном уровне | |
| Дозировка90 мг*N = 26 | Дозировка180 мг†N = 18 | |
| Частота объективного ответа при интракраниальном поражении | ||
| (%) | 50% | 67% |
| 95% ДИ | (30 - 70) | (41 - 87) |
| Частота контроля заболевания при интракраниальном поражении | ||
| (%) | 85% | 83% |
| 95% ДИ | (65 - 96) | (59 - 96) |
| Продолжительность ответа во внутричерепной области‡ | ||
| Медиана, месяцы | 9,4 | 16,6 |
| 95% ДИ | (3,7 - 24,9) | (3,7 - НО) |
% ДИ = доверительный интервал; НО = не оценивалось
*Дозировка 90 мг один раз в день
†Дозировка 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой при дозировке 90 мг один раз в день
‡Явления включают прогрессирование заболевания во внутричерепной области (новые повреждения, рост диаметра поражений-мишеней ≥ 20% от начального уровня или явное прогрессирование поражений, которые не являются мишенью) или смертельного исхода.
У пациентов с любыми метастазами головного мозга частота контроля заболевания с интракраниальным поражением составила 77,8% (95% ДИ 67,2 - 86,3) в группе 90 мг (N = 81) и 85,1% (95% ДИ 75 - 92,3) в группе 180 мг (N = 74).
Исследование 101
В части исследования по подбору дозы, 25 пациентам с ALK-позитивным НМРЛ, ранее принимавшим кризотиниб, применяли Алунбриг™ в дозе 180 мг один раз в день с 7-дневной вводной фазой в дозе 90 мг один раз в день. У 19 из них исследователем был подтвержден объективный ответ (76%, 95% ДИ: 55, 91), а средняя продолжительность ответа по методу Kaplan-Meier среди 19 пациентов с положительным ответом составила 26,1 месяца (95% ДИ:
- 26,1). Средней PFS по методу Kaplan-Meier составила 16,3 месяца (95% ДИ: 9,2 - НО), а вероятность 12-месячной общей выживаемости составила 84,0% (95% ДИ: 62,8 - 93,7).Дети и подростки до 18 лет
Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представления результатов исследований Алунбриг™ во всех подгруппах детской популяции при карциноме легких (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома) (см. раздел «Способ применения и дозировка», информация о применении у детей).
Фармакокинетические свойства
Всасывание
В исследовании 101 после однократного введения бригатиниба (30-240 мг) перорально у пациентов среднее время до максимальной концентрации (Тmах) составило 1-4 часа после приема. После однократного введения в состоянии покоя системное воздействие было пропорционально диапазону дозирования от 60 до 240 мг один раз в день. При многократном применении наблюдалось умеренное накопление (среднее геометрическое значение коэффициента накопления: от 1,9 до 2,4). Среднее геометрическое значение Сmах в состоянии покоя бригатиниба при дозировке 90 мг и 180 мг один раз в день составило 552 и 1452 нг/мл, соответственно, а соответствующее значение AUC0-τ составило 8165 и 20276 ч-нг/мл, соответственно. Бригатиниб является субстратом транспортерных белков P-gp и BCRP.
У здоровых пациентов, по сравнению с ночным голоданием, жирная пища уменьшала Сmах бригатиниба на 13% без влияния на AUC. Бригатиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Бригатиниб был умеренно связан (91%) с белками плазмы крови человека и связывание не зависело от концентрации. Коэффициент соотношения содержания в цельной крови и плазме составляет 0,69. У пациентов, принимавших бригатиниб 180 мг один раз в день, среднее геометрическое значение кажущегося объема распределения (Vz/F) бригатиниба в состоянии покоя составило 153 л, что указывает на умеренное распределение в тканях.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что бригатиниб метаболизируется в основном CYP2C8 и CYP3A4, и в значительно меньшей степени - CYP3A5.
После однократного введения дозы 180 мг [14С] бригатиниба перорально здоровым пациентам, N-деметилирование и конъюгация цистеина были двумя основными способами метаболического клиренса. С мочой и фекалиями 48%, 27% и 9,1% радиоактивной дозы выделялись в качестве неизменного бригатиниба, N-дезметил бригатиниба (АР26123) и конъюгата цистеина бригатиниба, соответственно. Неизмененный бригатиниб был основным циркулирующим радиоактивным компонентом (92%) вместе с АР26123 (3,5%), первичный метаболит также наблюдался in vitro. У пациентов в состоянии покоя AUC АР26123 в плазме составила <10% от воздействия бригатиниба. В анализах киназы и клетки in vitro метаболит, АР26123, ингибировал ALK с примерно в 3 раза меньшей эффективностью, чем бригатиниб.
Выведение
У пациентов, принимавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в день, средний кажущийся пероральный клиренс (CL/F) бригатиниба в состоянии покоя составил 13 л/ч, а средний период полувыведения в плазме составил 24 часа.
Основной путь выведения бригатиниба - с фекалиями. У шести здоровых пациентов мужского пола, принимавших однократно 180 мг [14С] бригатиниба перорально, 65% вводимой дозы выводилось с фекалиями и 25% вводимой дозы обнаруживалось в моче. Неизмененный бригатиниб составил 41% и 86% общей радиоактивности в фекалиях и моче, соответственно, остальная часть препарата была представлена метаболитами.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика бригатиниба оценивалась у здоровых пациентов с нормальной функцией печени (N = 9) и у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью, N = 6), умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью, N = 6) или тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью, N = 6). Фармакокинетика бригатиниба была схожа у здоровых пациентов с нормальной функцией печени и пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной степенью (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности. AUC0-inf несвязанной свободной формы препарата был на 37% выше у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика бригатиниба схожа у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности (рСКФ ≥ 30 мл/мин) по результатам фармакокинетических анализов популяции. В фармакокинетическом исследовании AUC0-inf несвязанной свободной формы препарата был на 94% выше у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, N = 6) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥ 90 мл/мин, N = 8) (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Раса и пол
Фармакокинетические исследования популяции показали, что раса и пол не влияют на фармакокинетику бригатиниба.
Возраст, масса тела и концентрации альбумина
Фармакокинетические анализы популяции показали, что масса тела, возраст и концентрация альбумина не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику бригатиниба.
Доклинические данные по безопасности
Фармакологические исследования по безопасности бригатиниба выявили потенциал влияния на легкие (измененная частота дыхания, в 1-2 раза больше Сmах у человека), сердечнососудистую систему (измененная ЧСС и АД, в 0,5 раза больше Сmах у человека) и почки (снижение функции почек, в 1-2,5 раза больше Сmах у человека), но не указывают на какой- либо потенциал удлинения интервала QT или нейрофункциональные эффекты.
Нежелательные реакции, наблюдаемые у животных на уровнях воздействия, сходных с клиническими уровнями воздействия, которые могут быть связаны с клиническим применением, наблюдались в желудочно-кишечном тракте, в костном мозге, в глазах, в яичках, в печени, в почках, в костях и в сердце. Данные реакции были в целом обратимыми в течение периода восстановления без применения лекарственного средства; однако реакции, относящиеся к глазам и яичкам, были исключением, так как были необратимы в течение периода восстановления.
В исследованиях токсичности многократного применения изменения в легких (богатые липидами альвеолярные макрофаги) отмечались у обезьян, в ≥ 0,2 раза больше AUC у человека; однако данные значения были минимальными и схожими с исходными данными у обезьян, не подвергавшихся влиянию препарата, у этих обезьян также не наблюдалось клинических признаков респираторного дистресса.
Исследования канцерогенности бригатиниба не проводились.
Бригатиниб не проявил мутагенности in vitro в испытании на обратные мутации у бактерий (Ames) или хромосомные аберраций клеток млекопитающих, но немного увеличивал количество микроядер в микроядерном испытании костного мозга крыс. Механизм микроядерной индукции представлял собой аномальную сегрегацию хромосом (анеугеничность), а не кластогенное действие на хромосомы. Данный эффект наблюдался при 5-кратных значениях воздействия дозировки 180 мг один раз в день.
Бригатиниб может негативно влиять на мужскую фертильность. Токсичное воздействие на яички наблюдалось в исследованиях многократного применения лекарственного средства у животных. У крыс результаты включали более низкую массу яичек, семенных желез и предстательной железы, а также трубчатую дегенерацию яичек; указанные реакции не были обратимыми в течение периода восстановления. У обезьян результаты включали уменьшенный размер яичек наряду с микроскопическими показателями гипосперматогенеза; указанные реакции были обратимыми в течение периода восстановления. В целом, указанные реакции на мужские репродуктивные органы у крыс и обезьян проявились при воздействии в ≥ 0,2 раза больше AUC, наблюдаемой у пациентов при дозировке 180 мг один раз в день. Каких-либо очевидных нежелательных реакций на женские репродуктивные органы не наблюдалось в общих токсикологических исследованиях у крыс и обезьян.
В исследовании внутриутробного развития, в котором беременным крысам вводили суточные дозы бригатиниба во время органогенеза, скелетные аномалии, связанные с дозой, наблюдались при дозах, как минимум, примерно в 0,7 раза превышающих воздействие на человека AUC при дозировке 180 мг один раз в день. Результаты исследования включали эмбриолетальность, снижение роста плода и изменения скелета.
Перечень вспомогательных веществ
Лактозы моногидрат
Целлюлоза микрокристаллическая
Натрия крахмала гликолят (тип А)
Кремния диоксид коллоидный
Магния стеарат
Пленочная оболочка таблетки (Опадрай II белый)
Тальк
Полиэтиленгликоль
Поливиниловый спирт
Титана диоксид
Несовместимость
Не применимо.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
Дозировка 30 мг
14 таблеток в блистеры из ПХТФЭ/НПВХ и фольги на бумажной основе, 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.
Дозировка 90 мг
7 таблеток в блистеры из ПХТФЭ/НПВХ и фольги на бумажной основе, 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.
Дозировка 180 мг
7 таблеток в блистеры из ПХТФЭ/НПВХ и фольги на бумажной основе, 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.
Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации
Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Производитель
Такеда Австрия ГмбХ
Ст. Петер-Штрассе 25 4020 Линц Австрия.
Takeda Austria GmbH
St. Peter-Strabe 25 4020 Linz Austria.
Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27,220020, Минск, Республика Беларусь,
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30.
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь,
e-mail: .
