Золодар: инструкция по применению

Прозрачный бесцветный раствор.

1 флакон лекарственного средства содержит: 

активное вещество: золедроновая кислота (в виде золедроновой кислоты моногидрата) - 4,00 мг;

вспомогательные вещества: маннит, натрия цитрат, вода для инъекций. 

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код ATX: М05ВА08

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к азотсодержащим бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Она является сильным ингибитором остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Кроме этого, золедроновая кислота оказывает определенное противоопухолевое действие, повышающее эффективность лечения метастатического поражения костей, как показано в доклинических исследованиях:

In vivo - ингибирование остеокластической костной резорбции, которое изменяет структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие, противоболевое действие.

In vitro - ингибирование остеобластной пролиферации, обладает цитостатическим действием, проапоптотическим действием на клетки опухоли, имеет синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели во время однократных инфузий золедроновой кислоты в течение 5 и 15 минут в дозах 2, 4, 8 и 16 мг у 64 больных с метастазами в кости не зависели от дозы лекарственного средства.

Распределение

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, потом быстро снижаются до <10% пика через 4 часа и до <1% пика через 24 часа; после этого следует период очень низких концентраций, которые не превышают 0,1% пиковых уровней до второй инфузии лекарственного средства на 28 день.

Золедроновая кислота имеет низкое сродство с клеточными компонентами крови, среднее соотношение концентрации в крови и плазме составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция варьирует от 60 % при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Метаболизм

Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизменном виде почками. Золедроновая кислота не ингибирует ферменты системы Р450 человека in vitro.

Выведение

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится трехфазно: быстрое двухфазное выведение из большого круга кровообращения с периодом полувыведения (t_1/2) альфа 0,24 ч и t_1/2 бета 1,87 ч, за которым происходит фаза длительной элиминации с конечным периодом полувыведения t_1/2 гамма 146 ч.

Накопление активного вещества в плазме после многократных доз, вводимых каждые 28 дней, не наблюдалось. В течение первых 24 часов 39±16% введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как другое количество лекарственного средства в основном связывается с костной тканью. Впоследствии происходит медленное обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий клиренс лекарственного средства составляет 5,04±2,5 л/час; он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.

Линейностъ/нелинейность

Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от дозы. Увеличение длительности инфузии с 5 минут до 15 минут приводит к снижению на 30% концентрации золедроновой кислоты в крови в конце инфузии, но не влияет на площадь по кривой зависимости концентрации от времени.

Отдельные группы пациентов

Наличие ограниченных данных фармакокинетики у детей с тяжелым несовершенным остеогенезом указывает, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет сходная с таковой у взрослых в аналогичных дозах мг/кг. Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина не оказывает влияния на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, также менее 3% введенной дозы лекарственного средства выводится через кишечник, что дает основания полагать, что функциональное состояние печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

У 64 исследуемых онкологических пациентов почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с КК (клиренсом креатинина) и составлял 75±33% от клиренса креатинина. Среднее значение КК было 84±29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин). У пациентов с КК 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) ожидаемый клиренс золедроновой кислоты составляет 72% от такового у пациентов с КК 84 мл/мин. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с острой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) ограничены. Не рекомендуется применять Золодар у пациентов с острой почечной недостаточностью. Три исследования фармакокинетики у онкологических пациентов с метастазами в кости не выявили влияния пола, расы, возраста (в диапазоне 38-84 лет) и массы тела на общий клиренс золедроновой кислоты.

- гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью (при концентрации кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина >12 мг/дл или 3 ммоль/л);

- метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией.

Золодар должен вводиться только врачами, имеющими опыт внутривенного введения биефосфонатов.

Золодар нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера.

Золодар необходимо вводить в виде однократной инфузии в течение не менее 15 минут с использованием отдельной инфузионной системы.

Перед введением и после введения Золодара должна быть обеспечена достаточная гидратация пациента.

Перед применением концентрат разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор вводят внутривенно в виде инфузии через систему с установленной стабильной скоростью инфузии; длительность инфузии должна составлять не менее 15 минут.

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста назначают 4 мг Золодара в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо назначить лекарственные средства кальция перорально в дозе 500 мг и 400 ME витамина D в сутки.

Для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью взрослым пациентам и пациентам пожилого возраста назначают 4 мг Золодара в виде инфузии.

Перед введением и после введения Золодара должна быть обеспечена достаточная гидратация пациента.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные, определенные рекомендации по коррекции дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью. Лечение гиперкальциемии у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после оценки риска и пользы лечения. Клинический опыт применения лекарственного средства у пациентов с уровнем КК в сыворотке >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с уровнем КК в сыворотке <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл коррекции дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани и пациентов со злокачественными новообразованиями

В начале лечения Золодаром у пациентов должны быть определены уровень креатинина в сыворотке и КК (рассчитывается из уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта). Золодар не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (КК<30 мл/мин). Клинические исследования по применению лекарственного средства у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке >265 мкмоль/л или >3,0 мг/дл не проводились.

Пациентам вышеназванных категорий с КК 30-60 мл/мин, за исключением пациентов с гиперкальциемий, обусловленной злокачественной опухолью с нарушением функции почек легкой или умеренной формы до начала терапии рекомендуются следующие дозы Золодара:

Исходный уровень КК (мл/мин)	Рекомендованная доза Золодара(мг)
>60	4,0
50-60	3,5
40-49	3,3
30-39	3,0

Дозы лекарственного средства были рассчитаны исходя из заданной AUC 0,66 (мг · ч/л) (при КК = 75 мл/мин). Для пациентов с нарушениями функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как у пациентов с КК 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золодара; при нарушении функции почек лечение следует отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек было определено следующим образом:

- для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке (<1,4 мг/дл) - увеличение показателя на 0,5 мг/дл;

- для пациентов с измененным уровнем креатинина в сыворотке (>1,4 мг/дл) - увеличение показателя на 1,0 мг/дл.

В клинических исследованиях лечение Золодаром возобновляли в той же дозе, что и до прерывания, после возвращения уровня креатинина к значению в пределах 10% от начальной величины.

Приготовление уменьшенных доз Золодара

Доза золедроновой кислоты (мг)	Объем концентрата (мл)
3,5	4,4
3,3	4,1
3,0	3,8

Требуемое количество концентрата необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Раствор следует готовить в асептических условиях. Готовый раствор для инфузий следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут с использованием отдельной инфузионной системы. Перед применением охлажденного раствора необходимо предварительно отстоять его до достижения комнатной температуры.

Наиболее серьезными побочными эффектами у пациентов при применении лекарственного средства по зарегистрированным показаниям являются: анафилактические реакции, побочные эффекты со стороны органа зрения, остеонекроз нижней челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность, реакция острой фазы и гипокальцемия.

Информация о частоте побочных эффектов при применении лекарственного средства в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных полученных при проведении длительной терапии. Побочные эффекты, связанные с применением лекарственного средства, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут наблюдаться приблизительно у одной трети пациентов. В течение трех дней после введения лекарственного средства часто отмечается острофазная реакция, симптомы которой включают боль в костях, лихорадку, утомляемость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с последующим отеком сустава; эти симптомы обычно проходят в течение нескольких дней. Снижение почечной экскреции кальция очень часто сопровождается резким снижением уровня фосфата в сыворотке крови, которое протекает бессимптомно и не требует лечения. Как правило, уровень кальция в сыворотке крови может упасть до уровня бессимптомной гипокальциемии.

На основании обобщенного анализа плацебо-контролируемых исследований часто сообщалось о тяжелой анемии у пациентов, получающих лекарственное средство.

Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), и частота неизвестна (частоту установить согласно имеющимся данным невозможно).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.

Психические расстройства: нечасто - тревога, нарушение сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, пониженная чувствительность, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко - судороги, онемение и тетания (вследствие гипокальциемии).

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; нечасто - нечеткое зрение, склерит и воспаление глазницы; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипертензия, гипотензия, фибрилляция предсердий, гипотензия, ведущая к синкопальному состоянию или сосудистой недостаточности; редко - брадикардия; очень редко - сердечные аритмии (вследствие гипокальциемии).

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель, бронхоконстрикция; редко - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; нечасто - запор, диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; нечасто - остеонекроз челюсти, мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения, связанные со способом введения: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включая утомляемость, озноб, недомогание и гиперемию); нечасто - астения, переферические отеки, реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отечность, уплотнение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела, анафилактическая реакция/шок, крапивница; редко - артрит и отечность суставов как симптомы острофазной реакции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; нечасто - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

В обобщенном анализе данных по безопасности из регистрационных исследований профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями костной ткани на поздних стадиях наблюдалась следующая частота сообщений о нарушении функции почек, предположительно связанной с применением Золодара: множественная миелома - 3,2 %, рак простаты - 3,1 %, рак молочной железы - 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли - 3,2 %. Факторы, которые могут усугублять нарушение функции почек, включают дегидратацию, ранее существовавшую почечную недостаточность, осуществление множественных циклов введения Золодара или других бисфосфонатов, а также сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или выполнение менее продолжительных инфузий, чем это рекомендуется. Сообщалось об ухудшении функции почек, прогрессирование до почечной недостаточности и диализа у пациентов первой или разовой дозы 4 мг золедроновой кислоты. Остеонекроз челюсти

Случаи развития остеонекроза (чаще всего челюсти) в основном у онкологических больных, которые принимали бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит, и большинство случаев относиться к онкологическим больным, перенесшим удаление зубов или другие стоматологические операции. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая диагностирование онкологического заболевания, сопутствующее лечение (например, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов) и наличие других заболеваний (например, анемия, коагулопатия, инфекция, имевшаяся до начала лечения заболевания зубов). Хотя причинно-следственная связь установлена не была, рекомендуется избегать стоматологических операций, поскольку процесс выздоровления может затягиваться.

Фибрилляция предсердий

Дисбаланс не наблюдался у онкологических пациентов при разовом введении 4 мг золедроновой кислоты в 3-4 недели. Однако в одном 3-годичном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании по оценке эффективности и безопасности золедроновой кислоты при введении 5 мг один раз в год в сравнении с плацебо в лечении постменопаузального остеопароза (ПМО) общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5 % (96 человек из 3862) и 1,9 % (75 человек из 3852) у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг и плацебо соответственно. Частота серьезных явлений фибрилляции предсердий составила 1,3 % (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших золедроновую кислоту 5 мг и плацебо соответственно. Механизм, за счет которого в этом единственном исследовании повышалась частота случаев фибрилляции предсердий, неизвестен.

Острофазная реакция

Этот побочный эффект состоит из совокупности симптомов, включая лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею, артралгию и артрит с последующим отеком сустава. Реакция возникает в течение до трех дней включительно после введения лекарственного средства, реакцию также часто принято называть как «гриппоподобная» реакция или симптомы «после дозирования».

Атипичный перелом бедра

Сообщались следующие побочные реакции (редкие): атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости, которые в основном характерны для всех лекарственных средств из класса бисфосфонатов.

Нежелательные эффекты, связанные с гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Золодара. На основании результатов анализа клинических исследований и постмаркетинговых случаев получены данные, свидетельствующие о связи между терапией Золодара, случаями гипокальциемии и последующим развитием сердечной аритмии. Кроме того, существуют свидетельства наличия взаимосвязи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, включая судороги, онемение, тетанию.