Имбрувика : инструкция по применению

Одна капсула содержит

активное вещество - ибрутиниб (в пересчете на 100% вещество) 140 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

корпус капсулы: титана диоксид (Е171), желатин;

состав краски для надписи Colorcon Opacode^® S-l-17822 и Opacode^® S-l-17823: лак шеллак (20% этирифицированный) в этаноле, железа оксид черный (Е172), n-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака раствор 28%, пропиленгликоль (Е1520).

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы №0, белого цвета с надписью черными чернилами “ibr 140 mg” на крышечке. Содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Прочие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX - L01XE27

Фармакодинамика

Ибрутиниб является сильным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ВТК). Ибрутиниб образует стабильную ковалентную связь с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре ВТК. ВТК является членом семейства Tec-киназ и основной молекулой сигнальных путей антигенных В-клеточных рецепторов (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR участвует в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных новообразований, в том числе, МКЛ, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы и В-клеточного ХЛЛ. Важнейшей функцией ВТК является передача сигнала через рецепторы на поверхности В-клеток и активация сигнальных путей, ответственных за транспорт, хемотаксис и адгезию В-клеток. В доклинических исследованиях было показано, что ибрутиниб влияет на пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов in vivo, а также эффективно ингибирует их миграцию и адгезию in vitro.

Влияние на интервал QT/QTc и электрофизиологию сердца

Влияние ибрутиниба на интервал QTc по сравнению с плацебо и положительным контролем исследовалось в двойном слепом рандомизированном исследовании, представлявшем собой тщательное исследование интервала QT у 20 здоровых мужчин и женщин. В супратерапевтической дозе (1680 мг) ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Верхняя граница двустороннего 90% доверительного интервала для разности средних изменений от исходного уровня (после коррекции по исходному значению) между ибрутинибом и плацебо составляла менее 10 мс. Кроме того, в этом исследовании наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTc (-5,3 мс [90% ДИ: -9,4, -1,1] при С_mах 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг). Клиническая значимость такого уменьшения неизвестна.

Клиническая эффективность

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме были изучены в открытом многоцентровом исследовании II фазы (PCYC-1104-СА0, в котором приняли участие 111 пациентов, ранее не получавших бортезомиб (n=63) либо после предшествующей терапии бортезомибом (n=48, получившие не менее двух циклов терапии бортезомибом). Медиана возраста составила 68 лет (от 40 до 84 лет), медиана времени с момента установления диагноза составила 42 месяца, медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 1 до 5 линий), при этом 35% пациентов получили высокодозную химиотерапию, 43% получали терапию бортезомибом, 24% получали леналидомид, и 11% была проведена трансплантация стволовых клеток. На момент скрининга у 39% пациентов размер опухоли был ≥5 см (массивная опухоль), а 49% относились к группе высокого риска в соответствии с упрощенной международной прогностической шкалой для МКЛ (MIP1=международный прогностический индекс МКЛ), у 72% отмечалось распространенное заболевание (экстранодальное поражение и/или вовлечение костного мозга). Пациенты получали препарат Имбрувика один раз в день в дозе 560 мг до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 69% (частота полных ответов - 21%, а частичных ответов - 48%). Медиана продолжительности ответа на терапию составила 19,6 месяца. Результаты приведены в таблице ниже.

Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не зависел от предыдущего лечения бортезомибом и леналидомидом, а также факторов риска, таких как большой объем опухоли, пол и возраст.

Кроме того, безопасность и эффективность препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной МКЛ были продемонстрированы в открытом многоцентровом исследовании II фазы (MCL2001), в котором приняли участие 120 пациентов, получивших в прошлом минимум одну линию терапии ритуксимабом и как минимум два курса терапии бортезомибом, у которых была подтверждено прогрессирование заболевания. Медиана возраста составила 68 лет (от 35 до 85 лет), а среднее количество предыдущих линий терапии составляло 2 (от 1 до 8 линий), все пациенты ранее получали терапию ритуксимабом и бортезомибом, у 78% была IV стадия заболевания.

Пациенты получали 560 мг препарата Имбрувика в сутки до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 63% (частота полных ответов - 21%, а частичных ответов - 42%). Медиана продолжительности ответа на терапию по данным IRC составила 14,9 месяца.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при МКЛ изучались в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании II фазы (MCL30001) у 280 пациентов, получивших по крайней мере одну линию терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки циклами по 21 день либо темсиролимусом внутривенно. В обеих группах лечение проводилось до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов составила 68 лет (от 34 до 88 лет), 74% пациентов были мужчинами, 84% - представителями европеоидной расы. Среднее время от постановки диагноза составляло 43 месяца, а среднее число полученных линий терапии в прошлом - 2 (от 1 до 9 линий терапии), в том числе 51% получили в прошлом высокодозную химиотерапию, 18% - терапию бортезомибом, 5% - терапию леналидомидом, и 24% - трансплантацию стволовых клеток. При скрининге у 53% пациентов опухоль была ≥5 см (массивная опухоль), у 21% пациентов был высокий риск в соответствии с MIPI, у 60% имелись экстранодальные поражения, и у 54% был затронут костный мозг.

По результатам оценки IRC в соответствии с пересмотренными критериями международной рабочей группы для неходжкинских лимфом (НХЛ) было показано, что Имбрувика влияет на выживаемость без прогрессирования и статистически значимо снижает риск смерти и прогрессирования на 57% по сравнению с темсиролимусом. Результаты оценки эффективности из исследования MCL3001 показаны в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследований MCL3001, MCL2001 и PCYC-1104-СА

Хронический лимфолейкоз (XЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

Монотерапия

Пациенты, ранее не получавшие терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ

Проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы (PCYC-1115-СА) препарата Имбрувика по сравнению с хлорамбуцилом у пациентов старше 65 лет, ранее не получавших терапию по поводу ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=269) были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности либо в группу хлорамбуцила со стартовой дозой 0,5 мг/кг в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла в течении максимум 12 циклов с возможностью увеличения дозы до 0,8 мг/кг в зависимости от переносимости. После подтверждения прогрессирования заболевания на фоне терапии хлорамбуцилом пациенты могли быть переведены в группу ибрутиниба.

Медиана возраста составила 73 года (от 65 до 90 лет), 63% были мужчинами, 91% - представителями европеоидной расы. У 91% пациентов статус ECOG на момент начала исследования составлял 0-1, у 9% статус ECOG составлял 2. В исследование были включены 269 пациентов с ХЛЛ (n=249) и ЛМЛ (n=20). На момент начала исследования у 45% пациентов была диагностирована распространенная клиническая стадия заболевания (III или IV стадия по классификации RAI), у 35% размер опухоли был ≥5 см, у 39% отмечалась исходная анемия, у 23% - исходная тромбоцитопения, у 65% уровень бета2-микроглобулина был больше 3500 мкг/л, у 47% - клиренс креатинина менее 60 мл/мин, у 20% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 84% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. После наблюдения с медианой продолжительности 18 месяцев в группе препарата Имбрувика не удалось достичь медианы выживаемости без прогрессирования, в группе хлорамбуцила она составила 19 месяцев. В группе ибрутиниба наблюдалось значительное улучшение частоты объективных ответов, она составила 82% в сравнении с 35% в группе хлорамбуцила. При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе препарата Имбрувика. Результаты оценки эффективности в исследовании PCYC-1115-СА приведены в таблице 2.

В группе ибрутиниба в популяции ITT наблюдалось статистически значимое устойчивое увеличение количества тромбоцитов и уровня гемоглобина по сравнению с хлорамбуцилом. У пациентов с исходными цитопениями, получавшими ибрутиниб, наблюдалось улучшение гематологических показателей в сравнении с получавшими хлорамбуцил: тромбоциты 77% по сравнению с 43%, гемоглобин 84% по сравнению с 45%.

Таблица 2. Результаты исследования PCYC-1115-СА

Пациенты с ХЛЛ/ЛМЛ, получившие минимум одну линию терапии

Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы с целью сравнения препарата Имбрувика с офатумумабом (PCYC-1112-CA) у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=391) были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности, либо офатумумабом до 12 доз (по 300/2000 мг). Медиана возраста составила 67 лет (от 30 до 88 лет), 68% пациентов были мужчинами, 90% -представителями европеоидной расы. Исходный статус ECOG у всех пациентов составлял 0 или 1. Среднее время с момента постановки диагноза составило 91 месяц, а среднее количество предшествующих линий терапии - 2 (от 1 до 13). В начале исследования у 58% пациентов был хотя бы один очаг размерами ≥5 см. У 32% пациентов присутствовала делеция 17р, а у 31% - делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 78% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе, получавшей препарат Имбрувика. Данные исследования PCYC-1112-СА представлены в таблице ниже.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у пациентов после предшествующей терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ изучалась также в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы, проведенном для сравнения комбинации бендамустина+ритуксимаба (БР) и препарата Имбрувика с комбинацией БР с плацебо (исследование CLL3001). Пациенты (n=578) были рандомизированы для терапии препаратом Имбрувика 420 мг либо плацебо ежедневно в сочетании с БР до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Все пациенты получили максимум шесть 28-дневных циклов БР. Бендамустин вводился в дозе 70 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии в дни 2 и 3 первого цикла, и дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м² в день 1 первого цикла, и в дозе 500 мг/м² в день 1 циклов 2-6. Девяносто пациентов, рандомизированных в группу плацебо+БР, были переведены в группу ибрутиниба после прогрессирования заболевания по оценке IRC. Медиана возраста составила 64 года (31-86 лет), 66% были мужчинами, 91% - представителями европеоидной расы. Среднее время с момента постановки диагноза составило 5,9 года, среднее число предыдущих линий терапии равнялось 2 (от 1 до 11). Перед началом исследования у 56% пациентов был минимум один очаг ≥5 см, и у 26% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 80% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. Результаты исследования CLL 3001 приведены в таблице 3.

Таблица 3. Оценка эффективности - исследования CLL3001 и PCYC-1112-СА

В исследовании PCYC-1112-CA приняли участие 127 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р, средний возраст составил 67 лет (от 30 до 84 лет), 62% были мужчинами, 88% принадлежали к европеоидной расе. Статус ECOG на начало исследования составлял 0-1 у всех участников. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. Эффективность была сопоставима во всех исследуемых группах независимо от наличия делеции 17р (заданный фактор стратификации). В исследовании PCYC-1117-СА приняли участие 144 пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р. Медиана возраста составляла 64 года (от 36 до 89 лет), 67% были мужчинами, 91% - представителями европеоидной расы. Статус ECOG у всех участников, кроме одного, составлял 0-1. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. В таблице 4 приведены результаты лечения пациентов ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р.

Таблица 4. Оценка эффективности - исследования PCYC-1112-СА (с del17p) и исследования PCYC-1117-СА

Болезнь Вальденстрёма

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при болезни Вальденстрема (IgM секретирующая лимфоцитарная лимфома) исследовалась у 63 получавших предшествующую терапию пациентов в рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в одной группе. Медиана возраста составила 63 года (диапазон 44-86 лет), 76% - мужчины, 95% - представителями европеоидной расы. Исходный статус по шкале ECOG у всех пациентов составлял 0-1. Среднее время с момента постановки диагноза составило 74 месяца, среднее число предыдущих линий терапий - 2 (от 1 до 11). На начало исследование средний уровень IgM сыворотки равнялся 3,5 г/л, у 60% пациентов отмечалась анемия (уровень гемоглобина - ≤11 г/дл).

Препарат Имбрувика применялся в дозе 420 мг один раз в день до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была частота объективных ответов. Частота объективных ответов и длительность ответа измерялись по критериям Третьей Международной рабочей группы по болезни Вальденстрема. Данные исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5. Частота объективных ответов и время до прогрессирования у пациентов с болезнью Вальденстрема по результатам IRC

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат быстро всасывается после перорального приема, при этом среднее Т_mах варьирует от 1 до 2 часов. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составила 2,9% (90% ДИ=2,1-3,9), при приеме с пищей эта цифра удваивается. Фармакокинетика ибрутиниба существенно не различается у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Системная экспозиция ибрутиниба увеличивается пропорционально дозе до 840 мг перорально. Значение AUC, измеренное в условиях равновесного состояния (среднее ± стандартное отклонение), составило 953±705 нг*ч/мл для дозы 560 мг, и 680±517 нг*ч/мл для дозы 420 мг. При приеме ибрутиниба натощак отмечается увеличение системной экспозиции на 60% (AUC_last) по сравнению с приемом через 30 минут после еды, за 30 минут до еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3%. Связывание в диапазоне 50-1000 нг/мл не зависело от концентрации. Объем распределения (Vd, ss) в равновесном состоянии составил 683 л, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составил приблизительно 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно ферментом цитохрома Р450 CYP3A до дигидродиольного метаболита, чья способность ингибировать ВТК в 15 раз меньше, чем у ибрутиниба. Системная экспозиция дигидродиольного метаболита в равновесном состоянии сопоставима с системной экспозицией исходного вещества.

По результатам исследований in vitro было показано, что участие CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. В исследовании у людей, среди которых были участники с генотипически низкой метаболической активностью CYP2D6, фармакокинетический профиль был сопоставим с таковым у участников с высокой метаболической активностью CYP2D6. Из этого следует, что разные генотипы CYP2D6 не требует дополнительных мер предосторожности.

Элиминация

Венозный клиренс при приеме натощак составил 62 л/ч, а в сочетании с пищей - 72 л/ч. В связи с выраженным эффектом «первого прохождения» кажущийся клиренс после перорального приема составил 2000 л/ч при применении натощак и 1000 л/ч при применении с пищей. Период полувыведения ибрутиниба составляет 4-6 часов.

После однократного перорального приема радиоактивного меченого [¹⁴С]-ибрутиниба здоровыми добровольцами, приблизительно 90% радиоактивности было выведено в течении 168 часов. Большая часть (80%) выводилась с фекалиями, менее 10% выводилось с мочой. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1% радиоактивного меченого продукта в фекалиях, и не обнаруживался в моче. Остальные продукты экскреции представляли собой метаболиты.

Отдельные группы пациентов

Пожилые пациенты

По результатам популяционных фармакокинетических исследований было показано, что возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Экскреция ибрутиниба почками минимальна. Экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10%. Однако отдельных клинических исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью либо находящихся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ибрутиниб метаболизируется печенью. Было проведено исследование у неонкологических пациентов с дисфункцией печени, в котором они однократно получали 140 мг препарата Имбрувика натощак. Отмечалось увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC_last) в 2,7 раза у пациентов с легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), в 8,2 раза с умеренной (n=10, класс В по Чайлд-Пью) и в 9,8 раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (n=8, класс С по Чайлд-Пью). Кроме того, пропорционально ухудшению печеночной функции отмечалось уменьшение свободной фракции ибрутиниба, которая составила 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Для сравнения у здоровых людей в этом исследовании это значение в плазме составляло 3,3%. При легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности отмечалось увеличение системной экспозиции (АUC_{несвязанн., last}) в 4,1, 9,8 и 13 раз по сравнению с контрольной группой здоровых участников.

Доклинические данные

Следующие нежелательные явления регистрировались в проведенных на крысах и собаках доклинических исследованиях продолжительностью до 13 недель. Ибрутиниб в человеческих эквивалентных дозах (ЭД) у крыс ≥16 мг/кг/день и у собак ≥32 мг/кг/день вызывал нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (жидкий стул/диарею и/или воспалительные процессы). Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥28 мг/кг/день, и у собак, получавших ЭД ≥32 мг/кг/день, отмечалась дисфункция лимфатической системы (лимфоидное истощение). При увеличении ЭД у крыс до ≥6 мг/кг/день наблюдалась атрофия ацинарных клеток поджелудочной железы. Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥16 мг/кг/день в течении 13 недель, наблюдалось уменьшение трабекулярной и кортикальной костной массы. Значение выявленного в двух исследованиях у собак повреждения роговицы (дистрофия с пороговым коэффициентом безопасности ≥12 на основании системной экспозиции AUC при дозе 560 мг/сут) для человека неизвестно. Все эти явления полностью либо частично исчезали после 6-13 недель восстановления.

Влияние на иммунную систему, отмеченное в исследовании токсичности при многократном введении, вероятно, обусловлено фармакологическим действием препарата. Отмечалось дозозависимое снижение иммуноглобулинового ответа (реакция антител на иммунную стимуляцию) (уровень с низким наблюдавшимся эффектом, LOEL, 10 мг/кг/день=ЭД 1,6 мг/кг/день). На системно-токсичных дозах более 100 мг/кг/день (ЭД 16 мг/кг/день) у крыс отмечалось снижение массы тела и клинические признаки стрессовой реакции и лимфоидного истощения. AUC для LOEL была такой же, как у пациентов, получавших 560 мг ибрутиниба в сутки.

Мутагенность/канцерогенность

Канцерогенность ибрутиниба не исследовалась. В тестах на бактериях, в клетках млекопитающих и мышах генотоксичных свойств выявлено не было.

Репродуктивная токсичность

Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода было исследовано при пероральном введении в дозе 10, 40 и 80 мг/кг/день беременным крысам. При применении ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/день (приблизительно 14-кратное превышение AUC для ибрутиниба и 9,5-кратное превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки) отмечалось увеличение количества выкидышей после имплантации и количества висцеральных пороков (сердца и крупных сосудов). Применение ибрутиниба в дозе 40 мг/кг/день (приблизительно 5,6-кратное превышение AUC ибрутиниба и 4,0-кратное превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки) вызывало уменьшение массы плодов. Кроме того, ибрутиниб в дозе 5, 15 и 45 мг/кг/день применялся у беременных крольчих в фазу органогенеза. Применение в дозе 15 мг/кг/день и выше сопровождалось развитием скелетных аномалий (аномалии грудины). При применении ибрутиниба в дозе 45 мг/кг/день наблюдалось увеличение количества выкидышей после имплантации. При применении ибрутиниба в дозе 15 мг/кг/день (что примерно эквивалентно AUC у пациентов с МКЛ, принимающих по 560 мг/день, или в 2,8 раза выше, чем у пациентов с ХЛЛ и БВ, принимающих 420 мг/день) у кроликов отмечались пороки развития.

Фертильность

До достижения максимальной дозы 100 мг/кг/день у самцов и самок крыс не наблюдалось каких-либо нарушений фертильности и репродуктивной функции.

У самцов и самок крыс пороговый коэффициент экспозиции на этой дозировке в 6-22 раза превышал таковой у пациентов с МКЛ и в 8-30 раз - у пациентов с ХЛЛ и БВ (значения порогового коэффициента экспозиции получены на основании результатов 13-недельного исследования токсичности у крыс).

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом,

• которые ранее не получали терапию и которым противопоказана химиоиммунотерапия флударабином в полных дозах, или

• у которых не удалось добиться ответа по крайней мере на одну линию терапию, или

• у которых выявлена делеция 17р или мутация в гене ТР53.

Болезнь Вальденстрема (БВ)

Лечение взрослых пациентов с болезнью Вальденстрема, уже получивших одну линию терапии либо в качестве первой линии у пациентов, которым не показана химиоиммунотерапия

Препарат Имбрувика следует принимать один раз день перорально, запивая стаканом воды. Принимать следует примерно в одно и то же время, желательно не на пустой желудок. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывать, не ломать, не вскрывать. При применении данного препарата не допускается употребление грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение препаратом Имбрувика должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в терапии онкологических заболеваний.

В рамках клинических исследований пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.

Дозировка

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 560 мг один раз в сутки (четыре капсулы по 140 мг).

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и болезнь Вальденстрема (БВ)

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 420 мг один раз в сутки (три капсулы по 140 мг).

Коррекция дозировки

При одновременном применении с умеренными и сильными ингибиторами CYP3A требуется увеличение дозы, так как эти вещества способствуют снижению системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При появлении или обострении негематологической токсичности ≥3 степени, нейтропении ≥3 степени, сопровождаемой инфекцией или лихорадкой, любой гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует отменить. После уменьшения симптоматики до 1 степени либо полного разрешения, терапия может быть продолжена в полных дозах. При повторном эпизоде токсичности рекомендовано снижение суточной дозы на 1 капсулу (140 мг). При необходимости можно уменьшить дозу еще на 140 мг. При сохранении либо рецидиве токсичности после двух снижений дозы данный препарат следует отменить.

Таблица 6. Рекомендованная коррекция доз

Пропуск дозы

Если пациент пропустил прием препарата, необходимо принять ее как можно скорее в тот же день. На следующий день можно продолжить прием в прежнем режиме. Пациент не должен принимать дополнительную капсулу для компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей и подростков не исследовались.

Пациенты с нарушением функции почек

В экскреции ибрутиниба почки принимают минимальное участие. Формально специального исследования ибрутиниба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью. Для пациентов с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо следить за адекватной гидратацией и периодически контролировать уровень креатинина сыворотки. Данных о применении ибрутиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, либо находящихся на диализе, нет.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. По результатам исследований у пациентов с нарушением функции печени было показано увеличение системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг в день (две капсулы). У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг в день (одна капсула). При этом пациент должен следить за возможными признаками токсичности препарата Имбрувика, в зависимости от которых следует проводить коррекцию дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью прием препарата Имбрувика не рекомендуется.

Краткое описание профиля безопасности

Профиль безопасности основан на объединённых данных, полученных у 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика в трех клинических исследованиях II фазы и четырех клинических исследованиях III фазы, а также данных, полученных в рамках постмаркетингового наблюдения. Пациенты с МКЛ получали препарат Имбрувика по 560 мг один раз в сутки, пациенты с ХЛЛ и БВ получали по 420 мг препарата Имбрувика один раз в сутки. Все пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования либо неприемлемой токсичности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%) были диарея, нейтропения, кровоизлияния, кровоподтеки, болезненность скелетных мышц, сыпь, тошнота и лихорадка. Наиболее распространенными нежелательными реакциями степени 3-4 (наблюдавшимися у 5% и более пациентов) были нейтропения, пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся у получавших ибрутиниб пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями в ходе клинических исследований и в рамках постмаркетингового наблюдения. Они перечислены по классам систем органов и следующим частотным категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10'000). В каждой категории частот побочные эффекты представлены по убыванию тяжести.

Нежелательные реакции, которые были зарегистрированы у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями в ходе клинических исследований или в рамках постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и паразитарные инвазии

Очень часто: пневмония (16%)*†, инфекции верхних дыхательных путей (19%), синусит (11%)*, инфекция кожи (10%)*.

Часто: сепсис *†, инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования, в том числе полипы и кисты

Часто: рак кожи, отличный от меланомы*, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (30%), тромбоцитопения (20%).

Часто: фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Нечасто: лейкостаз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: интерстициальная болезнь легких *^b†.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: синдром лизиса опухоли^b, гиперурикемия.

Нарушения со стороны глаз

Часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца

Часто: фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия*†

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: кровотечения (30%)*†, кровоизлияния (22%)*.

Часто: субдуральная гематома†, носовые кровотечения, петехии, гипертония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея (41%), рвота (14%), стоматит (13%)*, тошнота (27%), запор (16%).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: печеночная недостаточность*^а.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (22%)*.

Часто: крапивница^b, эритемa^b, ломкость ногтей^b.

Нечасто: ангионевротический отек^b, панникулит*.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона^а.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (13%).

Часто: головокружение, периферическая нейропатия*^b.

Нечасто: нарушение мозгового кровообращения†^b, транзиторная ишемическая атака^b, ишемический инсульт†^b.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто: артралгия (12%), мышечные спазмы (14%), болезненность скелетных мышц (28%)*.

Общие нарушения и состояния в области введения препарата

Очень часто: лихорадка (20%), периферические отеки (14%).

* - включает несколько терминов для обозначения нежелательных явлений.
а - случаи, сообщенные самостоятельно в рамках постмаркетингового наблюдения.
b - нежелательные реакции впервые были выявлены в рамках постмаркетингового наблюдения, однако расчет частоты проведен на основании данных клинических исследований.
† - включает явления, закончившиеся летальным исходом.

Прекращение терапии и снижение дозы в результате нежелательных явлений

Из 981 пациента, получавшего терапию препаратом Имбрувика по поводу В-клеточных новообразовании, терапию в связи с нежелательными явлениями прервали 5% пациентов. Причинами прерывания терапии были следующие нежелательные явления: пневмония, фибрилляция предсердий и кровотечения. Нежелательные явления, в связи с которыми потребовалось снижение дозы, были зарегистрированы также у 5% пациентов.

Пожилые пациенты

Из 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика, 62% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше.

У пожилых пациентов чаще наблюдалась пневмония 3 и более степени тяжести (13% пациентов ≥65 лет по сравнению с 7% у пациентов <65)

Лимфоцитоз

После начала терапии у большинства пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (66%), получавших монотерапию препаратом Имбрувика, отмечалось обратимое увеличение (на ≥50% от исходного уровня при абсолютном количестве более 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. На фоне терапии препаратом Имбрувика этот эффект также наблюдался у некоторых (35%) пациентов с МКЛ. Наблюдаемый лимфоцитоз является фармакодинамическим эффектом, и при отсутствии других клинических данных его не следует расценивать как прогрессирование. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно возникает в первый месяц терапии препаратом Имбрувика и затем исчезает на фоне лечения. Медиана продолжительности эффекта составляет 8 недель у пациентов с МКЛ и через 14 недель у пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (диапазон от 0,1 до 104 недель).

У некоторых пациентов отмечается значительное увеличение циркулирующих злокачественных клеток (например, более 400000/мкл).

У пациентов с болезнью Вальденстрема на фоне терапии препаратом Имбрувика лимфоцитоз не наблюдался.

При применении препарата Имбрувика совместно с химиоиммунотерапией лимфоцитоз встречался редко (у 7% участников, получавших препарат Имбрувика+БР и у 6% участников, получавших плацебо+БР).

Лекарственное средство Имбрувика противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические или анафилактоидные реакции) к ибрутинибу или любому из вспомогательных веществ, включенному в состав.

Ибрутиниб в основном метаболизируется с участием изоформы 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4).

Вещества, увеличивающие концентрацию ибрутиниба в плазме (ингибиторы CYP3A)

Одновременное применение препарата Имбрувика и сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A может увеличивать системную экспозицию ибрутиниба. Следует избегать применения сильных ингибиторов CYP3A.

Сильные ингибиторы CYP3A.

При одновременном применении препарата Имбрувика и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A, у 18 здоровых участников исследования наблюдалось увеличение системной экспозиции (С_mах и AUC_0-ast) ибрутиниба в 29 и 24 раза, соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными препаратами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало С_mах и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 3. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то следует воздержаться от терапии препаратом Имбрувика (на срок до 7 дней) или на время применения ингибитора CYP3A необходимо снизить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (см. таблицу 7).

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A

Пациенты со злокачественными В-клеточными новообразованиями часто нуждаются в сопутствующем лечении ингибиторами CYP3A. На фоне применения эритромицина и вориконазола отмечалось увеличение С_mах и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренных ингибиторов CYP3A (например, флуконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира, ципрофлоксацина, кризотиниба, дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила, амиодарона, дронедарона), дозу препарата Имбрувика следует уменьшить согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 7. При комбинации со слабыми ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Кроме того, в период терапии препаратом Имбрувика необходимо избегать употребления грейпфрутового сока и горьких апельсинов, так как они содержат умеренные ингибиторы CYP3A (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы

Вещества, снижающие концентрацию ибрутиниба в плазме (индукторы CYP2A)

При одновременном применении рифампицина, мощного индуктора CYP3A, у 18 здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение системной экспозиции ибрутиниба (С_mах и AUC) на 92% и 90% соответственно. В связи с этим следует избегать совместного применение с мощными индукторами CYP3A (такими как карбамазепин, рифампицин, фенитоин и препараты зверобоя). Следует использовать альтернативные препараты с менее выраженной индукцией

Влияние ибрутиниба на метаболизм других веществ

В исследованиях in vitro было показано, что ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, однако зависимого от времени ингибирования CYP540 отмечено не было. Исходя из результатов моделирования, не ожидается какого-либо клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как и ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит являются слабыми индукторами CYP1A, CYP2B6 и/или CYP3A4 in vitro, но клинически значимое взаимодействия препарата Имбрувика с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами CYP450, маловероятно.

По данным исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других важных белков-переносчиков, за исключением ОСТ2. Однако дигидродиольный и другие метаболиты могут быть субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб в свою очередь является слабым ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Не ожидается системных лекарственных взаимодействий ибрутиниба с Р-гликопротеином, однако учитывая отсутствие клинических данных, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом в терапевтической дозе кишечного Р-гликопротеина и BCRP. Для минимизации потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте субстраты Р-гликопротеина и BCRP с узким терапевтическим спектром (например, дигоксин или метотрексат) необходимо принимать не менее чем за 6 часов до или через 6 часов после препарата Имбрувика. Кроме того, ибрутиниб способен ингибировать BCRP системно и таким образом усиливать действие препаратов, метаболизирующихся в печени с участием BCRP (например, розувастатина).

Кровотечения

У пациентов с тромбоцитопенией и без таковой были зарегистрированы случаи кровотечений. Среди этих явлений были и легкие, такие как появление синяков, петехий и носовых кровотечений, так и более тяжелые, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурию, в некоторых случаях с летальным исходом.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro наблюдалось ингибирующее действие ибрутиниба на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять совместно с препаратом Имбрувика. Использование антикоагулянтов или антиагрегантов одновременно с препаратом Имбрувика увеличивает риск сильного кровотечения. При совместном использовании препарата Имбрувика и антикоагулянтов наблюдался более высокий риск сильного кровотечения, чем при совместном использовании с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски и пользу антикоагулянтной или антиагрегантной терапии при их совместном назначении с препаратом Имбрувика. Необходимо внимательно следить за возможными признаками и симптомами кровотечения.

Следует избегать таких добавок, как препараты с рыбьим жиром и витамином Е.

Применение препарата Имбрувика следует приостановить на 3-7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от характера вмешательства и риска кровотечений.

В исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались единичные случаи лейкостаза. Большое количество циркулирующих злокачественных клеток (более 400000/мкл) может увеличивать риск лейкостаза. Следует тщательно контролировать состояние пациента и делать перерыв в терапии по показаниям, при необходимости подключать поддерживающую терапию, включая гидратацию и/или циторедукцию.

Синдром лизиса опухоли

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли. Риск этого осложнения повышен у пациентов с большой массой опухоли перед началом терапии. Необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов и принимать соответствующие меры предосторожности.

Инфекции

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались инфекционные осложнения (включая сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции). В некоторых случаях требовалась госпитализация, а некоторые инфекции заканчивались летальным исходом. Пациентам с высоким риском оппортунистических инфекций следует проводить профилактические мероприятия согласно стандартам медицинской помощи. Кроме того, на фоне терапии препаратом Имбрувика у пациентов отмечались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В, хотя причинно-следственная связь не была установлена. Пациента следует проинформировать о необходимости обращения внимания на такие симптомы как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха. При необходимости следует немедленно начать соответствующую терапию.

Цитопении

На фоне терапии препаратом Имбрувика у пациентов отмечалась случаи цитопении третьей и четвертой степени тяжести (нейтропении, тромбоцитопении и анемии). Следует раз в месяц проводить общий клинический анализ крови.

Интерстициальная болезнь легких

На фоне терапии препаратом Имбрувика описаны случаи развития интерстициального поражения легких (ИБЛ). Пациентам следует контролировать появление легочных симптомов, характерных для интерстициального поражения легких. При развитии клинических проявлений терапию препаратом Имбрувика необходимо приостановить и обеспечить надлежащее лечение интерстициальной болезни легких. При персистировании симптоматики следует оценить риски и пользу применения препарата Имбрувика и руководствоваться рекомендациями по коррекции дозы.

Сердечные аритмии

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались случаи фибрилляции и трепетания предсердий, а также случаи желудочковых тахиаритмий (некоторые из них являлись фатальными), особенно у пациентов с кардиологическими факторами риска, артериальной гипертензией, острым инфекционным процессом и сердечными аритмиями в анамнезе. Всем пациентам необходимо периодически проводить клинический мониторинг на предмет сердечных аритмий. Пациентам, у которых появились симптомы аритмии (например, сильное сердцебиение, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка), следует провести клиническое обследование и при наличии показаний выполнить ЭКГ. При сохраняющихся эпизодах сердечной аритмии следует оценить риски и пользу продолжения терапии препаратом Имбрувика и решить вопрос о коррекции дозировки.

Острое нарушение мозгового кровообращения

Были получены сообщения об остром нарушении мозгового кровообращения, преходящей ишемической атаке и ишемическом инсульте, включая случаи с летальным исходом, при применении ибрутиниба у пациентов с сопутствующей фибрилляцией предсердий и/или артериальной гипертензии, либо при отсутствии данных сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев ишемическое поражение центральной нервной системы проявлялось после нескольких месяцев применения ибрутиниба (более одного месяца в 78% случаях, более 6 месяцев в 44% случаях), что подчеркивает необходимость регулярного мониторинга пациентов.

Рак кожи, отличный от меланомы

На фоне лечения препаратом Имбрувика описаны случаи развития злокачественных новообразований кожи, отличных от меланомы. Следует периодически осматривать пациентов на предмет наличия этих заболеваний.

Артериальная гипертензия

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались случаи артериальной гипертензии. Необходимо регулярно проводить мониторинг кровяного давления у пациентов, находящихся на терапии препаратом Имбрувика, и назначать или корректировать прием антигипертензивных препаратов на протяжении всего лечения препаратом Имбрувика в зависимости от конкретного случая.

Беременность и лактация

Пациенткам, способным к деторождению, или пациентам с половыми партнершами, способными к деторождению, следует использовать надежные методы контрацепции на всем протяжении терапии препаратом Имбрувика (см. раздел «Беременность и лактация»).

Значимых и контролируемых клинических исследований препарата Имбрувика у беременных не проводилось. В исследованиях на животных было показано, что прием препарата Имбрувика беременными женщинами может нанести вред плоду.

Препарат Имбрувика не следует применять во время беременности. Пациенткам, способным к деторождению, или пациентам с половыми партнершами, способными к деторождению, следует использовать надежные методы контрацепции на всем протяжении терапии препаратом Имбрувика. При использовании гормональных контрацептивов следует применять барьерные средства. В период и в течении 1 месяца после окончания приема препарата Имбрувика беременности следует избегать (см. раздел «Меры предосторожности»). Длительность периода после окончания терапии препаратом Имбрувика, после которого наступление беременности безопасно, неизвестно.

Если пациентка забеременела, принимая препарат Имбрувика, ее следует информировать о потенциальной опасности для плода.

Мужчинам рекомендуется воздержаться от зачатия либо сдачи семенной жидкости во время терапии и в течение трех месяцев после ее окончания.

Лактация

Неизвестно, может ли ибрутиниб и его метаболиты выделяться с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства обладают таким свойством, и в связи с возможным риском серьезных побочных эффектом ибрутиниба у грудных детей, в период терапии препаратом Имбрувика грудное вскармливание следует прекратить.

У некоторых пациентов во время приема препарата Имбрувика отмечались усталость, головокружение и астения, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и различными механизмами.

Имеются ограниченные данные о последствиях передозировки препарата Имбрувика. В исследованиях I фазы, в рамках которой пациенты получали препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг/сут), максимальная допустимая доза не была достигнута. В отдельном исследовании у здоровых добровольцев, получивших 1680 мг, отмечалось обратимое увеличение активности ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) до 4 степени тяжести. Специфического антидота для препарата Имбрувика нет. Пациентов, превысивших дозу, необходимо внимательно наблюдать и при необходимости применять симптоматическую терапию.

По 90 или 120 капсул помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, запечатанный фольгой, с закручивающейся полипропиленовой крышкой с предохранением от открывания детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Информация о производителе
Силаг АГ, Швейцария
Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен
Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2
Контактные телефоны:
Тел.: (495) 755-83-57
Факс: (495) 755-83-58