Имбрувика: инструкция по применению

Одна капсула содержит

активное вещество - ибрутиниб (в пересчете на 100% вещество) 140 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

корпус капсулы: титана диоксид (Е171), желатин;

состав краски для надписи Colorcon Opacode^® S-l-17822 и Opacode^® S-l-17823: лак шеллак (20% этирифицированный) в этаноле, железа оксид черный (Е172), n-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака раствор 28%, пропиленгликоль (Е1520).

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы №0, белого цвета с надписью черными чернилами “ibr 140 mg” на крышечке. Содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Прочие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX - L01XE27

Фармакодинамика

Ибрутиниб является сильным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ВТК). Ибрутиниб образует стабильную ковалентную связь с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре ВТК. ВТК является членом семейства Tec-киназ и основной молекулой сигнальных путей антигенных В-клеточных рецепторов (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR участвует в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных новообразований, в том числе, МКЛ, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы и В-клеточного ХЛЛ. Важнейшей функцией ВТК является передача сигнала через рецепторы на поверхности В-клеток и активация сигнальных путей, ответственных за транспорт, хемотаксис и адгезию В-клеток. В доклинических исследованиях было показано, что ибрутиниб влияет на пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов in vivo, а также эффективно ингибирует их миграцию и адгезию in vitro.

Влияние на интервал QT/QTc и электрофизиологию сердца

Влияние ибрутиниба на интервал QTc по сравнению с плацебо и положительным контролем исследовалось в двойном слепом рандомизированном исследовании, представлявшем собой тщательное исследование интервала QT у 20 здоровых мужчин и женщин. В супратерапевтической дозе (1680 мг) ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Верхняя граница двустороннего 90% доверительного интервала для разности средних изменений от исходного уровня (после коррекции по исходному значению) между ибрутинибом и плацебо составляла менее 10 мс. Кроме того, в этом исследовании наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTc (-5,3 мс [90% ДИ: -9,4, -1,1] при С_mах 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг). Клиническая значимость такого уменьшения неизвестна.

Клиническая эффективность

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме были изучены в открытом многоцентровом исследовании II фазы (PCYC-1104-СА0, в котором приняли участие 111 пациентов, ранее не получавших бортезомиб (n=63) либо после предшествующей терапии бортезомибом (n=48, получившие не менее двух циклов терапии бортезомибом). Медиана возраста составила 68 лет (от 40 до 84 лет), медиана времени с момента установления диагноза составила 42 месяца, медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 1 до 5 линий), при этом 35% пациентов получили высокодозную химиотерапию, 43% получали терапию бортезомибом, 24% получали леналидомид, и 11% была проведена трансплантация стволовых клеток. На момент скрининга у 39% пациентов размер опухоли был ≥5 см (массивная опухоль), а 49% относились к группе высокого риска в соответствии с упрощенной международной прогностической шкалой для МКЛ (MIP1=международный прогностический индекс МКЛ), у 72% отмечалось распространенное заболевание (экстранодальное поражение и/или вовлечение костного мозга). Пациенты получали препарат Имбрувика один раз в день в дозе 560 мг до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 69% (частота полных ответов - 21%, а частичных ответов - 48%). Медиана продолжительности ответа на терапию составила 19,6 месяца. Результаты приведены в таблице ниже.

Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не зависел от предыдущего лечения бортезомибом и леналидомидом, а также факторов риска, таких как большой объем опухоли, пол и возраст.

Кроме того, безопасность и эффективность препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной МКЛ были продемонстрированы в открытом многоцентровом исследовании II фазы (MCL2001), в котором приняли участие 120 пациентов, получивших в прошлом минимум одну линию терапии ритуксимабом и как минимум два курса терапии бортезомибом, у которых была подтверждено прогрессирование заболевания. Медиана возраста составила 68 лет (от 35 до 85 лет), а среднее количество предыдущих линий терапии составляло 2 (от 1 до 8 линий), все пациенты ранее получали терапию ритуксимабом и бортезомибом, у 78% была IV стадия заболевания.

Пациенты получали 560 мг препарата Имбрувика в сутки до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 63% (частота полных ответов - 21%, а частичных ответов - 42%). Медиана продолжительности ответа на терапию по данным IRC составила 14,9 месяца.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при МКЛ изучались в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании II фазы (MCL30001) у 280 пациентов, получивших по крайней мере одну линию терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки циклами по 21 день либо темсиролимусом внутривенно. В обеих группах лечение проводилось до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов составила 68 лет (от 34 до 88 лет), 74% пациентов были мужчинами, 84% - представителями европеоидной расы. Среднее время от постановки диагноза составляло 43 месяца, а среднее число полученных линий терапии в прошлом - 2 (от 1 до 9 линий терапии), в том числе 51% получили в прошлом высокодозную химиотерапию, 18% - терапию бортезомибом, 5% - терапию леналидомидом, и 24% - трансплантацию стволовых клеток. При скрининге у 53% пациентов опухоль была ≥5 см (массивная опухоль), у 21% пациентов был высокий риск в соответствии с MIPI, у 60% имелись экстранодальные поражения, и у 54% был затронут костный мозг.

По результатам оценки IRC в соответствии с пересмотренными критериями международной рабочей группы для неходжкинских лимфом (НХЛ) было показано, что Имбрувика влияет на выживаемость без прогрессирования и статистически значимо снижает риск смерти и прогрессирования на 57% по сравнению с темсиролимусом. Результаты оценки эффективности из исследования MCL3001 показаны в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследований MCL3001, MCL2001 и PCYC-1104-СА

Хронический лимфолейкоз (XЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

Монотерапия

Пациенты, ранее не получавшие терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ

Проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы (PCYC-1115-СА) препарата Имбрувика по сравнению с хлорамбуцилом у пациентов старше 65 лет, ранее не получавших терапию по поводу ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=269) были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности либо в группу хлорамбуцила со стартовой дозой 0,5 мг/кг в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла в течении максимум 12 циклов с возможностью увеличения дозы до 0,8 мг/кг в зависимости от переносимости. После подтверждения прогрессирования заболевания на фоне терапии хлорамбуцилом пациенты могли быть переведены в группу ибрутиниба.

Медиана возраста составила 73 года (от 65 до 90 лет), 63% были мужчинами, 91% - представителями европеоидной расы. У 91% пациентов статус ECOG на момент начала исследования составлял 0-1, у 9% статус ECOG составлял 2. В исследование были включены 269 пациентов с ХЛЛ (n=249) и ЛМЛ (n=20). На момент начала исследования у 45% пациентов была диагностирована распространенная клиническая стадия заболевания (III или IV стадия по классификации RAI), у 35% размер опухоли был ≥5 см, у 39% отмечалась исходная анемия, у 23% - исходная тромбоцитопения, у 65% уровень бета2-микроглобулина был больше 3500 мкг/л, у 47% - клиренс креатинина менее 60 мл/мин, у 20% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 84% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. После наблюдения с медианой продолжительности 18 месяцев в группе препарата Имбрувика не удалось достичь медианы выживаемости без прогрессирования, в группе хлорамбуцила она составила 19 месяцев. В группе ибрутиниба наблюдалось значительное улучшение частоты объективных ответов, она составила 82% в сравнении с 35% в группе хлорамбуцила. При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе препарата Имбрувика. Результаты оценки эффективности в исследовании PCYC-1115-СА приведены в таблице 2.

В группе ибрутиниба в популяции ITT наблюдалось статистически значимое устойчивое увеличение количества тромбоцитов и уровня гемоглобина по сравнению с хлорамбуцилом. У пациентов с исходными цитопениями, получавшими ибрутиниб, наблюдалось улучшение гематологических показателей в сравнении с получавшими хлорамбуцил: тромбоциты 77% по сравнению с 43%, гемоглобин 84% по сравнению с 45%.

Таблица 2. Результаты исследования PCYC-1115-СА

Пациенты с ХЛЛ/ЛМЛ, получившие минимум одну линию терапии

Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы с целью сравнения препарата Имбрувика с офатумумабом (PCYC-1112-CA) у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=391) были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности, либо офатумумабом до 12 доз (по 300/2000 мг). Медиана возраста составила 67 лет (от 30 до 88 лет), 68% пациентов были мужчинами, 90% -представителями европеоидной расы. Исходный статус ECOG у всех пациентов составлял 0 или 1. Среднее время с момента постановки диагноза составило 91 месяц, а среднее количество предшествующих линий терапии - 2 (от 1 до 13). В начале исследования у 58% пациентов был хотя бы один очаг размерами ≥5 см. У 32% пациентов присутствовала делеция 17р, а у 31% - делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 78% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе, получавшей препарат Имбрувика. Данные исследования PCYC-1112-СА представлены в таблице ниже.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у пациентов после предшествующей терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ изучалась также в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы, проведенном для сравнения комбинации бендамустина+ритуксимаба (БР) и препарата Имбрувика с комбинацией БР с плацебо (исследование CLL3001). Пациенты (n=578) были рандомизированы для терапии препаратом Имбрувика 420 мг либо плацебо ежедневно в сочетании с БР до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Все пациенты получили максимум шесть 28-дневных циклов БР. Бендамустин вводился в дозе 70 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии в дни 2 и 3 первого цикла, и дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м² в день 1 первого цикла, и в дозе 500 мг/м² в день 1 циклов 2-6. Девяносто пациентов, рандомизированных в группу плацебо+БР, были переведены в группу ибрутиниба после прогрессирования заболевания по оценке IRC. Медиана возраста составила 64 года (31-86 лет), 66% были мужчинами, 91% - представителями европеоидной расы. Среднее время с момента постановки диагноза составило 5,9 года, среднее число предыдущих линий терапии равнялось 2 (от 1 до 11). Перед началом исследования у 56% пациентов был минимум один очаг ≥5 см, и у 26% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на 80% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика. Результаты исследования CLL 3001 приведены в таблице 3.

Таблица 3. Оценка эффективности - исследования CLL3001 и PCYC-1112-СА

В исследовании PCYC-1112-CA приняли участие 127 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р, средний возраст составил 67 лет (от 30 до 84 лет), 62% были мужчинами, 88% принадлежали к европеоидной расе. Статус ECOG на начало исследования составлял 0-1 у всех участников. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. Эффективность была сопоставима во всех исследуемых группах независимо от наличия делеции 17р (заданный фактор стратификации). В исследовании PCYC-1117-СА приняли участие 144 пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р. Медиана возраста составляла 64 года (от 36 до 89 лет), 67% были мужчинами, 91% - представителями европеоидной расы. Статус ECOG у всех участников, кроме одного, составлял 0-1. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. В таблице 4 приведены результаты лечения пациентов ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р.

Таблица 4. Оценка эффективности - исследования PCYC-1112-СА (с del17p) и исследования PCYC-1117-СА

Болезнь Вальденстрёма

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика при болезни Вальденстрема (IgM секретирующая лимфоцитарная лимфома) исследовалась у 63 получавших предшествующую терапию пациентов в рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в одной группе. Медиана возраста составила 63 года (диапазон 44-86 лет), 76% - мужчины, 95% - представителями европеоидной расы. Исходный статус по шкале ECOG у всех пациентов составлял 0-1. Среднее время с момента постановки диагноза составило 74 месяца, среднее число предыдущих линий терапий - 2 (от 1 до 11). На начало исследование средний уровень IgM сыворотки равнялся 3,5 г/л, у 60% пациентов отмечалась анемия (уровень гемоглобина - ≤11 г/дл).

Препарат Имбрувика применялся в дозе 420 мг один раз в день до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была частота объективных ответов. Частота объективных ответов и длительность ответа измерялись по критериям Третьей Международной рабочей группы по болезни Вальденстрема. Данные исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5. Частота объективных ответов и время до прогрессирования у пациентов с болезнью Вальденстрема по результатам IRC

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат быстро всасывается после перорального приема, при этом среднее Т_mах варьирует от 1 до 2 часов. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составила 2,9% (90% ДИ=2,1-3,9), при приеме с пищей эта цифра удваивается. Фармакокинетика ибрутиниба существенно не различается у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Системная экспозиция ибрутиниба увеличивается пропорционально дозе до 840 мг перорально. Значение AUC, измеренное в условиях равновесного состояния (среднее ± стандартное отклонение), составило 953±705 нг*ч/мл для дозы 560 мг, и 680±517 нг*ч/мл для дозы 420 мг. При приеме ибрутиниба натощак отмечается увеличение системной экспозиции на 60% (AUC_last) по сравнению с приемом через 30 минут после еды, за 30 минут до еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3%. Связывание в диапазоне 50-1000 нг/мл не зависело от концентрации. Объем распределения (Vd, ss) в равновесном состоянии составил 683 л, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составил приблизительно 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно ферментом цитохрома Р450 CYP3A до дигидродиольного метаболита, чья способность ингибировать ВТК в 15 раз меньше, чем у ибрутиниба. Системная экспозиция дигидродиольного метаболита в равновесном состоянии сопоставима с системной экспозицией исходного вещества.

По результатам исследований in vitro было показано, что участие CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. В исследовании у людей, среди которых были участники с генотипически низкой метаболической активностью CYP2D6, фармакокинетический профиль был сопоставим с таковым у участников с высокой метаболической активностью CYP2D6. Из этого следует, что разные генотипы CYP2D6 не требует дополнительных мер предосторожности.

Элиминация

Венозный клиренс при приеме натощак составил 62 л/ч, а в сочетании с пищей - 72 л/ч. В связи с выраженным эффектом «первого прохождения» кажущийся клиренс после перорального приема составил 2000 л/ч при применении натощак и 1000 л/ч при применении с пищей. Период полувыведения ибрутиниба составляет 4-6 часов.

После однократного перорального приема радиоактивного меченого [¹⁴С]-ибрутиниба здоровыми добровольцами, приблизительно 90% радиоактивности было выведено в течении 168 часов. Большая часть (80%) выводилась с фекалиями, менее 10% выводилось с мочой. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1% радиоактивного меченого продукта в фекалиях, и не обнаруживался в моче. Остальные продукты экскреции представляли собой метаболиты.

Отдельные группы пациентов

Пожилые пациенты

По результатам популяционных фармакокинетических исследований было показано, что возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Экскреция ибрутиниба почками минимальна. Экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10%. Однако отдельных клинических исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью либо находящихся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ибрутиниб метаболизируется печенью. Было проведено исследование у неонкологических пациентов с дисфункцией печени, в котором они однократно получали 140 мг препарата Имбрувика натощак. Отмечалось увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC_last) в 2,7 раза у пациентов с легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), в 8,2 раза с умеренной (n=10, класс В по Чайлд-Пью) и в 9,8 раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (n=8, класс С по Чайлд-Пью). Кроме того, пропорционально ухудшению печеночной функции отмечалось уменьшение свободной фракции ибрутиниба, которая составила 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Для сравнения у здоровых людей в этом исследовании это значение в плазме составляло 3,3%. При легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности отмечалось увеличение системной экспозиции (АUC_{несвязанн., last}) в 4,1, 9,8 и 13 раз по сравнению с контрольной группой здоровых участников.

Доклинические данные

Следующие нежелательные явления регистрировались в проведенных на крысах и собаках доклинических исследованиях продолжительностью до 13 недель. Ибрутиниб в человеческих эквивалентных дозах (ЭД) у крыс ≥16 мг/кг/день и у собак ≥32 мг/кг/день вызывал нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (жидкий стул/диарею и/или воспалительные процессы). Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥28 мг/кг/день, и у собак, получавших ЭД ≥32 мг/кг/день, отмечалась дисфункция лимфатической системы (лимфоидное истощение). При увеличении ЭД у крыс до ≥6 мг/кг/день наблюдалась атрофия ацинарных клеток поджелудочной железы. Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥16 мг/кг/день в течении 13 недель, наблюдалось уменьшение трабекулярной и кортикальной костной массы. Значение выявленного в двух исследованиях у собак повреждения роговицы (дистрофия с пороговым коэффициентом безопасности ≥12 на основании системной экспозиции AUC при дозе 560 мг/сут) для человека неизвестно. Все эти явления полностью либо частично исчезали после 6-13 недель восстановления.

Влияние на иммунную систему, отмеченное в исследовании токсичности при многократном введении, вероятно, обусловлено фармакологическим действием препарата. Отмечалось дозозависимое снижение иммуноглобулинового ответа (реакция антител на иммунную стимуляцию) (уровень с низким наблюдавшимся эффектом, LOEL, 10 мг/кг/день=ЭД 1,6 мг/кг/день). На системно-токсичных дозах более 100 мг/кг/день (ЭД 16 мг/кг/день) у крыс отмечалось снижение массы тела и клинические признаки стрессовой реакции и лимфоидного истощения. AUC для LOEL была такой же, как у пациентов, получавших 560 мг ибрутиниба в сутки.

Мутагенность/канцерогенность

Канцерогенность ибрутиниба не исследовалась. В тестах на бактериях, в клетках млекопитающих и мышах генотоксичных свойств выявлено не было.

Репродуктивная токсичность

Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода было исследовано при пероральном введении в дозе 10, 40 и 80 мг/кг/день беременным крысам. При применении ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/день (приблизительно 14-кратное превышение AUC для ибрутиниба и 9,5-кратное превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки) отмечалось увеличение количества выкидышей после имплантации и количества висцеральных пороков (сердца и крупных сосудов). Применение ибрутиниба в дозе 40 мг/кг/день (приблизительно 5,6-кратное превышение AUC ибрутиниба и 4,0-кратное превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки) вызывало уменьшение массы плодов. Кроме того, ибрутиниб в дозе 5, 15 и 45 мг/кг/день применялся у беременных крольчих в фазу органогенеза. Применение в дозе 15 мг/кг/день и выше сопровождалось развитием скелетных аномалий (аномалии грудины). При применении ибрутиниба в дозе 45 мг/кг/день наблюдалось увеличение количества выкидышей после имплантации. При применении ибрутиниба в дозе 15 мг/кг/день (что примерно эквивалентно AUC у пациентов с МКЛ, принимающих по 560 мг/день, или в 2,8 раза выше, чем у пациентов с ХЛЛ и БВ, принимающих 420 мг/день) у кроликов отмечались пороки развития.

Фертильность

До достижения максимальной дозы 100 мг/кг/день у самцов и самок крыс не наблюдалось каких-либо нарушений фертильности и репродуктивной функции.

У самцов и самок крыс пороговый коэффициент экспозиции на этой дозировке в 6-22 раза превышал таковой у пациентов с МКЛ и в 8-30 раз - у пациентов с ХЛЛ и БВ (значения порогового коэффициента экспозиции получены на основании результатов 13-недельного исследования токсичности у крыс).

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом,

• которые ранее не получали терапию и которым противопоказана химиоиммунотерапия флударабином в полных дозах, или

• у которых не удалось добиться ответа по крайней мере на одну линию терапию, или

• у которых выявлена делеция 17р или мутация в гене ТР53.

Болезнь Вальденстрема (БВ)

Лечение взрослых пациентов с болезнью Вальденстрема, уже получивших одну линию терапии либо в качестве первой линии у пациентов, которым не показана химиоиммунотерапия

Препарат Имбрувика следует принимать один раз день перорально, запивая стаканом воды. Принимать следует примерно в одно и то же время, желательно не на пустой желудок. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывать, не ломать, не вскрывать. При применении данного препарата не допускается употребление грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение препаратом Имбрувика должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в терапии онкологических заболеваний.

В рамках клинических исследований пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.

Дозировка

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 560 мг один раз в сутки (четыре капсулы по 140 мг).

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и болезнь Вальденстрема (БВ)

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 420 мг один раз в сутки (три капсулы по 140 мг).

Коррекция дозировки

При одновременном применении с умеренными и сильными ингибиторами CYP3A требуется увеличение дозы, так как эти вещества способствуют снижению системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При появлении или обострении негематологической токсичности ≥3 степени, нейтропении ≥3 степени, сопровождаемой инфекцией или лихорадкой, любой гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует отменить. После уменьшения симптоматики до 1 степени либо полного разрешения, терапия может быть продолжена в полных дозах. При повторном эпизоде токсичности рекомендовано снижение суточной дозы на 1 капсулу (140 мг). При необходимости можно уменьшить дозу еще на 140 мг. При сохранении либо рецидиве токсичности после двух снижений дозы данный препарат следует отменить.

Таблица 6. Рекомендованная коррекция доз

Пропуск дозы

Если пациент пропустил прием препарата, необходимо принять ее как можно скорее в тот же день. На следующий день можно продолжить прием в прежнем режиме. Пациент не должен принимать дополнительную капсулу для компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей и подростков не исследовались.

Пациенты с нарушением функции почек

В экскреции ибрутиниба почки принимают минимальное участие. Формально специального исследования ибрутиниба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью. Для пациентов с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо следить за адекватной гидратацией и периодически контролировать уровень креатинина сыворотки. Данных о применении ибрутиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, либо находящихся на диализе, нет.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. По результатам исследований у пациентов с нарушением функции печени было показано увеличение системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг в день (две капсулы). У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг в день (одна капсула). При этом пациент должен следить за возможными признаками токсичности препарата Имбрувика, в зависимости от которых следует проводить коррекцию дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью прием препарата Имбрувика не рекомендуется.

Краткое описание профиля безопасности

Профиль безопасности основан на объединённых данных, полученных у 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика в трех клинических исследованиях II фазы и четырех клинических исследованиях III фазы, а также данных, полученных в рамках постмаркетингового наблюдения. Пациенты с МКЛ получали препарат Имбрувика по 560 мг один раз в сутки, пациенты с ХЛЛ и БВ получали по 420 мг препарата Имбрувика один раз в сутки. Все пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования либо неприемлемой токсичности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%) были диарея, нейтропения, кровоизлияния, кровоподтеки, болезненность скелетных мышц, сыпь, тошнота и лихорадка. Наиболее распространенными нежелательными реакциями степени 3-4 (наблюдавшимися у 5% и более пациентов) были нейтропения, пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся у получавших ибрутиниб пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями в ходе клинических исследований и в рамках постмаркетингового наблюдения. Они перечислены по классам систем органов и следующим частотным категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10'000). В каждой категории частот побочные эффекты представлены по убыванию тяжести.

Нежелательные реакции, которые были зарегистрированы у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями в ходе клинических исследований или в рамках постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и паразитарные инвазии

Очень часто: пневмония (16%)*†, инфекции верхних дыхательных путей (19%), синусит (11%)*, инфекция кожи (10%)*.

Часто: сепсис *†, инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования, в том числе полипы и кисты

Часто: рак кожи, отличный от меланомы*, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (30%), тромбоцитопения (20%).

Часто: фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Нечасто: лейкостаз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: интерстициальная болезнь легких *^b†.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: синдром лизиса опухоли^b, гиперурикемия.

Нарушения со стороны глаз

Часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца

Часто: фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия*†

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: кровотечения (30%)*†, кровоизлияния (22%)*.

Часто: субдуральная гематома†, носовые кровотечения, петехии, гипертония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея (41%), рвота (14%), стоматит (13%)*, тошнота (27%), запор (16%).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: печеночная недостаточность*^а.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (22%)*.

Часто: крапивница^b, эритемa^b, ломкость ногтей^b.

Нечасто: ангионевротический отек^b, панникулит*.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона^а.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (13%).

Часто: головокружение, периферическая нейропатия*^b.

Нечасто: нарушение мозгового кровообращения†^b, транзиторная ишемическая атака^b, ишемический инсульт†^b.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто: артралгия (12%), мышечные спазмы (14%), болезненность скелетных мышц (28%)*.

Общие нарушения и состояния в области введения препарата

Очень часто: лихорадка (20%), периферические отеки (14%).

* - включает несколько терминов для обозначения нежелательных явлений.
а - случаи, сообщенные самостоятельно в рамках постмаркетингового наблюдения.
b - нежелательные реакции впервые были выявлены в рамках постмаркетингового наблюдения, однако расчет частоты проведен на основании данных клинических исследований.
† - включает явления, закончившиеся летальным исходом.

Прекращение терапии и снижение дозы в результате нежелательных явлений

Из 981 пациента, получавшего терапию препаратом Имбрувика по поводу В-клеточных новообразовании, терапию в связи с нежелательными явлениями прервали 5% пациентов. Причинами прерывания терапии были следующие нежелательные явления: пневмония, фибрилляция предсердий и кровотечения. Нежелательные явления, в связи с которыми потребовалось снижение дозы, были зарегистрированы также у 5% пациентов.

Пожилые пациенты

Из 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика, 62% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше.

У пожилых пациентов чаще наблюдалась пневмония 3 и более степени тяжести (13% пациентов ≥65 лет по сравнению с 7% у пациентов <65)

Лимфоцитоз

После начала терапии у большинства пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (66%), получавших монотерапию препаратом Имбрувика, отмечалось обратимое увеличение (на ≥50% от исходного уровня при абсолютном количестве более 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. На фоне терапии препаратом Имбрувика этот эффект также наблюдался у некоторых (35%) пациентов с МКЛ. Наблюдаемый лимфоцитоз является фармакодинамическим эффектом, и при отсутствии других клинических данных его не следует расценивать как прогрессирование. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно возникает в первый месяц терапии препаратом Имбрувика и затем исчезает на фоне лечения. Медиана продолжительности эффекта составляет 8 недель у пациентов с МКЛ и через 14 недель у пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (диапазон от 0,1 до 104 недель).

У некоторых пациентов отмечается значительное увеличение циркулирующих злокачественных клеток (например, более 400000/мкл).

У пациентов с болезнью Вальденстрема на фоне терапии препаратом Имбрувика лимфоцитоз не наблюдался.

При применении препарата Имбрувика совместно с химиоиммунотерапией лимфоцитоз встречался редко (у 7% участников, получавших препарат Имбрувика+БР и у 6% участников, получавших плацебо+БР).