Доцетаксел-каби : инструкция по применению

Состав лекарственного средства

1 флакон содержит:

Доцетаксел-Каби 80 мг/2 мл

Действующее вещество:

Доцетаксела тригидрат эквивалентный 80 мг доцетаксела

Вспомогательное вещество:

Полисорбат 80.

Доцетаксел-Каби 20 мг/0,5 мл

Действующее вещество:

Доцетаксела тригидрат эквивалентный 20 мг доцетаксела

Вспомогательное вещество:

Полисорбат 80.

Светло-желтый прозрачный вязкий раствор.

Противоопухолевые средства. Растительные алкалоиды и другие средства природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТС: L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доцетаксел является антинеопластическим средством, действующим путем разрушения микротубулярной сети в клетках, что нарушает функции клетки на стадиях интерфазы и митоза. Доцетаксел способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и подавляет их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Присоединение доцетаксела к микротрубочкам не влияет на количество протофиламентов, что является его отличием от большинства веретенных ядов, применяемых в настоящее время в клинической практике.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в ходе клинических исследований I фазы на пациентах с онкологическими заболеваниями после введения 20–115 мг/м2. Площадь под кривой (AUC) соответствовала дозе пропорциональной дозам 70–115 мг/м2 при инфузии в течение 1–2 часов. Фармакокинетический профиль доцетаксела представляет собой трехкомпартаментную фармакокинетическую модель с периодами полувыведения (T1/2) в фазах α, β и γ, составляющими 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно. Средний показатель общего клиренса составляет 21 л/час/м2.

Распределение. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела по периферическим компартаментам, а поздняя (заключительная) фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферического компартамента. Средний показатель равновесного объема распределения составляют 113 л. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94 % (преимущественно с α1-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех пациентов раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97 %. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками.

Метаболизм. В исследованиях in vitro выявлено, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP 3A4, и его метаболизм может изменяться при сопутствующем приеме препаратов, индуцирующих или ингибирующих активность ферментов системы цитохрома P450 3A.

Выведение. Исследование с 14С-доцетакселем провели на 3 пациентах с онкологическими заболеваниями. После окисления терт-бутил-эфирной группы посредством цитохрома P450 доцетаксел выводился с мочой и каловыми с массами в течение 7 дней, в которых обнаруживалось, соответственно, 6 % и 75 % введенной радиоактивности. Около 80 % радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, было выведено в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и трех второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств (менее 8 %) доцетаксела в неизмененном виде.

Влияние возраста и пола. Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения 535 пациентов доцетаксела в дозе 100 мг/м2. Фармакокинетические параметры, полученные на данной модели, были очень близки к параметрам, полученным в ходе исследований I фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациентов.

Влияние расы. Средний показатель общего клиренса у японских пациентов, принимавших дозы 10–90 мг/м2, был аналогичен показателю, полученному в популяции европейцев/американцев, принимавшие 100 мг/м2, что подразумевает отсутствие значительных различий в выведении доцетаксела в этих популяциях.

Нарушения функции печени. Популяционный фармакокинетический анализ, описанный выше, показал, что у пациентов с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени легкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ > 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы, в > 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27 %, что приводило к увеличению системной экспозиции (AUC) на 38 %. В настоящее время не существует показателей, которые бы позволили дать рекомендации по подбору дозы для таких пациентов. Пациентам с комбинированными патологиями трансаминазы и щелочной фосфатазы не следует назначать доцетаксел, если нет строгих показаний. Данные о лечении доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Влияние кетоконазола. Влияние кетоконазола (мощного ингибитора CYP 3A4) на фармакокинетику доцетаксела изучалась на 7 пациентах с онкологическими заболеваниями. Пациенты были рандомизированы на получение или монотерапии доцетакселом (100 мг/м2 внутривенно), или доцетаксела (10 мг/м2 внутривенно) в комбинации с кетоконазолом (200 мг перорально один раз в день в течение 3 дней) в перекрестной модели с 3-недельным перерывом. Результаты данного исследования показали, что средняя нормализованная доза AUC доцетаксела была увеличена в 2,2 раза и клиренс уменьшен на 49 %, в случае назначения доцетаксела совместно с кетоконазолом.

Влияние комбинированной терапии

Дексаметазон: общий клиренс доцетаксела не изменяется при назначении со стандартной премедикацией дексаметазоном.

Цисплатин: клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином сравним с клиренсом при монотерапии доцетакселом. При введении цисплатина вскоре после доцетаксела его фармакокинетический профиль сравним с показателями при монотерапии цисплатином.

Преднизон: популяционный фармакокинетический анализ данных плазмы 40 пациентов с гормонорефрактерным метастазирующим раком простаты показал, что системный клиренс доцетаксела в сочетании с преднизоном аналогичен клиренсу, наблюдаемому после проведения монотерапии доцетакселом.

Циклофосфамид и доксорубицин: были проведены исследования на 30 пациентах с распространенным раком молочной железы для определения потенциала взаимодействия между доцетакселом (75 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) при комбинированном назначении. При использовании в комбинации доцетаксел не влиял на фармакокинетику доксорубицина и циклофосфамида, по сравнению с совместным назначением только доксорубицина с циклофосфамидом. Кроме того, доксорубицин и циклофосфамид не оказывают влияние на клиренс доцетаксела из плазмы при совместном назначении трех препаратов, что сопоставимо с показателями при монотерапии доцетакселом.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения пациентов с операбельным раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов. У пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантное лечение следует проводить только пациентам, которые могут получать химиотерапию согласно международным критериям первичной терапии ранней стадии рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной предшествующей химиотерапии препаратами платины.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с нерезектабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапии по поводу данного заболевания.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации с преднизоном предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком предстательной железы, рефрактерным к гормональной терапии.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка (в т. ч. аденокарциномой гастроэзофагеального отдела), ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов

Рак головы и шеи

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Способ применения и дозировка

Внутривенно, в течение 1 часа каждые 3 недели.

Премедикация

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, аденокарциноме желудка и раке головы и шеи премедикация заключается в назначении оральных кортикостероидов, например, дексаметазона в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) в течение 3 дней, приступая к премедикации за 1 день до введения доцетаксела (если нет противопоказаний). В профилактических целях можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке предстательной железы, в связи с одновременным применением преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации заключается в назначении орального дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часов и 1 часа до инфузии доцетаксела.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного узлового рака груди рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая через 1 час после 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (см. также раздел «Коррекция доз в процессе лечения»).

Для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела в качестве монотерапии составляет 100 мг/м2. При первоочередном лечении 75 мг/м2 доцетаксела вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м2, каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. В ведущем клиническом исследовании первую инфузию доцетаксела начинали на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если предшествующая доза трастузумаба хорошо переносилась. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, каждые 3 недели, в комбинации с капецитабином по 1250 мг/м2 дважды в день (в течение 30 минут после приема пищи) на протяжении 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Расчет дозы капецитабина с учетом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

В качестве монотерапии для лечения после неэффективной химиотерапии, включавшей платину, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рекомендуемый режим дозирования для пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, составляет 75 мг/м2 доцетаксела внутривенно в течение 1 часа, непосредственно после этого применяют 75 мг/м2 цисплатина в течение 30–60 минут каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Преднизон или преднизолон следует принимать внутрь, непрерывно по 5 мг 2 раза/сут.

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в одночасовой инфузии, с последующими 75 мг/м2 цисплатина в 1–3-часовой инфузии (обе инфузии только в первый день), затем 750 мг/м2 5-фторурацила в непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания цисплатиновой инфузии. Лечение следует повторять каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для сведения к минимуму гематологической токсичности с профилактической целью следует применять Г-КСФ. Всем пациентам, получающим доцетаксел с последующей радиотерапией и химиорадиотерапией, необходима профилактика антибиотиками.

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией (ТАХ323)

При индукционной терапии неоперабельной местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи доцетаксел рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час (оба препарата вводят в первый день курса), а затем – 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток. Всего проводят 4 курса лечения с периодичностью в 3 недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят радиотерапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией (ТАХ324)

При индукционной терапии технически нерезектабельной (с низкой вероятностью хирургического лечения, с целью сохранения органов) местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи доцетаксел рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, а затем – 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день. Всего проводят 3 курса лечения с периодичностью в 3 недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиорадиотерапию.

Коррекция доз в процессе лечения

Общие положения

Доцетаксел можно применять, когда число нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3.

Пациентам с фебрильной нейтропенией, числом нейтрофилов < 500 клеток/мм3 в течение > 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями, или тяжелой периферической невропатией во время лечения доцетакселом доза доцетаксела подлежит снижению со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и (или) с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если при дозе 60 мг/м2 выше перечисленные реакции не разрешатся, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака груди

В ведущем клиническом исследовании больным, получившим адъювантную терапию по поводу рака молочной железы и имевшим осложненную нейтропению (в том числе пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах была показана профилактика Г-КСФ (например, с 4 по 11 дни). Если при этом реакция продолжалась, больные должны были оставаться на непрерывной терапии Г-КСФ, а дозу доцетаксела снижали до 60 мг/м2.

В клинической практике нейтропения может последовать на более ранних этапах лечения, поэтому необходимость в применении Г-КСФ зависит от степени риска развития нейтропении и действующих на конкретный момент рекомендаций. В случае стоматита 3–4 степени дозу следует снизить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для больных с начальной лозой доцетаксела, равной 75 мг/м2, в комбинации с цисплатином и с наименьшим числом тромбоцитов, составлявшим менее 25 000 клеток/мм3 во время предыдущего курса терапии, а также для больных с фебрильной нейтропенией или с тяжелой негематологической токсичностью доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2. Корректировку дозы цисплатина см. в инструкции по медицинскому применению цисплатина.

В комбинации с капецитабином

Изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

При признаках токсичности 2 степени, персистирующих на момент следующего лечения доцетакселом с капецитабином, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность не снизится до 0–1 степени; лечение возобновляют с использованием 100 % исходной дозы.

При повторном развитии токсичности 2 степени или при впервые появившейся токсичности 3 степени на любом этапе терапевтического цикла, лечение следует отложить до тех нор, пока токсичность снизится до 0–1 степени, затем лечение доцетакселом возобновляют, применяя дозу 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение доцетаксела необходимо прекратить.

Изменение дозы трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если последуют эпизоды осложненной нейтропении, дозу доцетаксела следует снизить с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбопении 4 степени дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Проведение последующих циклов терапии доцетакселом допустимо лишь при условии, что число нейтрофилов превысит 1500 клеток/мм3, а число тромбоцитов восстановится до уровня 100 000 клеток/мм3. Лечение следует прекратить, если сохраняются симптомы токсичности (см. раздел «Особые указания»).

Изменение рекомендуемых доз в случае токсичности у больных, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %.Второй эпизод: затем снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Диарея 4 степени	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20 %.Второй эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %.Второй эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Стоматит/мукозит 4 степени	Первый эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.

Корректировку доз цисплатина и 5-фторурацила см. в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

В ведущем клиническом исследовании СККГШ больным с осложненной нейтропенией (в т. ч. затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция), во всех последующих циклах рекомендовано применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6–15).

Приготовление раствора для введения

Приготовление предварительно смешанного раствора

Флаконы с Доцетакселом-Каби следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Перед разведением флаконы с Доцетакселом-Каби и растворителем (спирт 13 % в воде для инъекций) необходимо выдержать при комнатной температуре в течение 5 минут.

Соблюдая асептические условия, все содержимое флакона с соответствующим растворителем (около 1,8 мл для Доцетаксела-Каби 20 мг и около 7,1 мл для Доцетаксела-Каби 80 мг) набирают в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводят в соответствующий флакон с Доцетакселом-Каби. Если процедура выполнена правильно, предварительно смешанный раствор содержит доцетаксела 10 мг/мл.

Флакон с полученной смесью аккуратно переворачивают вручную в течение 45 секунд, не встряхивая.

Раствор оставляют на несколько минут при комнатной температуре. Предварительно смешанный раствор должен быть прозрачным, однако в верхней части флакона может оставаться незначительное количество пены вследствие наличия полисорбата 80. Предварительно смешанный раствор используют непосредственно после его приготовления или хранят в холодильнике или при комнатной температуре в течение не более 8 часов.

Приготовление готового раствора для введения

Соблюдая асептические условия, необходимый объем предварительно смешанного раствора (доцетаксел 10 мг/мл) с помощью откалиброванного шприца вводят в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5%-ного раствора глюкозы или 0,9%-ного раствора натрия хлорида до получения конечной концентрации доцетаксела от 0,3 до 0,74 мг/мл.

Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Тщательно перемешивают содержимое мешка для инфузий или флакона, переворачивая их вручную.

Предварительно смешанный раствор и готовый раствор для введения, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; если раствор не прозрачен или содержит осадок, его следует уничтожить.

Готовый раствор для введения должен применяться внутривенно в виде одночасовой инфузий при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Тяжесть и частота побочных реакций доцетаксела может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Ниже описаны все побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии, а также при комбинации доцетаксела с доксорубицином, цисплатином, 5-фторурацилом, трастузумабом, капецитабином, преднизоном, циклофосфамидом.

Для оценки частоты проявлений побочных реакций использованы следующие параметры: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Доцетаксел в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Обследования: часто – повышение уровня билирубина, ЩФ в крови, уровня АСТ и АЛТ.

Со стороны сердца: часто – аритмия; иногда – сердечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения (обратимая и некумулятивная; число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем на 7 день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении, т. е. < 500 клеток/мм3, составляла 7 дней), фебрильная нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения; редко – эпизоды кровотечений, ассоциированные с тромбоцитопенией 3–4 степени.

Со стороны нервной системы: очень часто – симптомы нарушения нервной чувствительности легкой и средней степени тяжести, характеризующиеся парестезией, дизестезией и болями, в т. ч. жгучими, нарушения нейромоторики, которые выражаются, главным образом, в слабости (симптомы разрешаются спонтанно в течение 3 месяцев. Данные об обратимости симптомов касаются 35,3 % пациентов с нейротоксичностью после лечения доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии; при развитии тяжелой периферической нейротоксичности требуется снизить дозу); периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, диарея; часто – запор, боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. тяжелая форма); иногда – эзофагит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, обратимая, как правило, легкая или умеренно выраженная сыпь, в т. ч. местные высыпания, главным образом, на ногах и руках (в т. ч. тяжелая форма синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии), а также на предплечьях, лице и груди, часто сопровождавшиеся зудом (обычно высыпания появляются в течение 1 недели после инфузии доцетаксела), ухудшение состояния ногтей, другие кожные реакции; редко – высыпания с последующей десквамацией (в редких случаях требовалось прерывание или отмена лечения доцетакселом), тяжелые изменения ногтей, характеризующиеся гипопигментацией или гиперпигментацией и иногда болями и онихолизисом; очень редко – необратимая алопеция. 73 % кожных реакций разрешаются в течение 21 дня.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия; часто – артралгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (в т. ч. сепсис и пневмония, летальный исход в 1,7 %); часто – инфекции связанные с нейтропенией.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, геморрагии.

Общие и местные реакции: очень часто – задержка жидкости (средняя кумулятивная доза на момент прекращения лечения превышала 1000 мг/м2, а среднее время обратимости задержки жидкости составляла 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней и тяжелой степени тяжести наступала позже (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м2) у пациентов с премедикацией по сравнению с пациентами без премедикации (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м2); однако у некоторых пациентов она отмечалась на ранних курсах терапии), астения, боль; часто – несердечные боли в груди, реакции на месте введения: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит или кровоподтек, отек вены.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность: гиперемия, сыпь, с зудом или без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, высокая температура или озноб (развиваются, как правило, через несколько минут после начала инфузии доцетаксела и бывают обычно легкой или средней степени тяжести). Тяжелые реакции протекают с гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью (эритемой).

Доцетаксел 75 мг/м2 в качестве монотерапии

Обследования: часто – повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны сердца: часто – аритмия (нетяжелая).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия; часто – периферическая моторная невропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, стоматит, рвота, диарея; часто – запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, кожные реакции; часто – нарушение ногтей (тяжелое – 0,8 %).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, задержка жидкости, боль.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность (нетяжелая).

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Обследования: часто – повышение уровня билирубина, ЩФ в крови; иногда – повышение уровня АСТ и АЛТ.

Со стороны сердца: часто – сердечная недостаточность, аритмия (нетяжелая).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, в т. ч. фебрильная, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия; часто – периферическая моторная невропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, нарушение ногтей, кожные реакции (нетяжелые).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции.

Со стороны сосудов: иногда – артериальная гипотензия.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, задержка жидкости, боль; часто – реакции на месте введения.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность.

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Обследования: часто – повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня АЛТ; иногда – повышение уровня АСТ и ЩФ в крови.

Со стороны сердца: часто – аритмия; иногда – сердечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия, периферическая моторная невропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, диарея, стоматит; часто – запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, нарушение ногтей, кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, задержка жидкости, лихорадка; часто – реакции на месте введения, боль.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Доцетаксел 100мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Обследования: очень часто – увеличение массы тела.

Со стороны сердца: часто – сердечная недостаточность. Симптоматическая сердечная недостаточность была отмечена у 2,2 % пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом, по сравнению с 0 % пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. Ранее адъювантную терапию антрациклинами проводили у 64 % пациентов из группы, получавшей доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и у 55 % пациентов из группы, получавшей монотерапию доцетакселом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, фебрильная нейтропения (в т. ч. нейтропения, протекающая с лихорадкой на фоне антибиотиков) или нейтропенический сепсис. При комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом токсические эффекты гематологического характера отмечали чаще, чем при монотерапии доцетакселом (нейтропения 3–4 степени по классификации NCI-СТС развилась у 32 % пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и у 22 % пациентов, получавших только доцетаксел). Вероятно, эти показатели занижены, поскольку известно, что при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 поверхности тела нейтропения развивается у 97 % пациентов, а нейтропения 4 степени – у 76 % пациентов (исходя из минимального количества форменных элементов крови). Частота развития фебрильной нейтропении / нейтропенического сепсиса также была выше у пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом (у 23 % против 17 % при монотерапии доцетакселом).

Со стороны нервной системы: очень часто – бессонница, парестезия, головная боль, дисгевзия, гиперестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто – усиление слезоотделения; конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – эпистаксис, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боли в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, эритема, сыпь, нарушение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия, артралгия, боли в конечностях, боли в костях, боли в спине.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Со стороны сосудов: очень часто – лимфоотек.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, периферические отеки, пирексия, усталость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобное состояние, боли в грудной клетке, озноб; часто – летаргия.

Со стороны психики: бессонница.

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Обследования: часто – снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия, парестезия; часто – головокружение, головная боль, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: очень часто – усиление слезоотделения.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – фаринголарингеальная боль; часто – одышка, кашель, эпистаксис.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор боли в животе, диспепсия; часто – боли в верхнем отделе живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – синдром ладонно-подошвенный эритродизестезии, алопеция, нарушение ногтей; часто – дерматит, эритематозная сыпь, обесцвечивание ногтей, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия, артралгия; часто – боли в конечностях, боли в спине.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия, снижение аппетита; часто – дегидратация.

Инфекции и инвазии: часто – кандидоз ротовой полости.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, пирексия, усталость или слабость, периферические отеки; часто – летаргия, боль.

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном

Со стороны сердца: часто – снижение функциональной способности левого желудочка.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия; часто – периферическая моторная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто – усиление слезоотделения.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – эпистаксис, одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея, стоматит/фарингит, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, нарушение ногтей (нетяжелое); часто – эксфолиативная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции.

Общие и местные реакции: очень часто – усталость, задержка жидкости (тяжелая 0,6 %).

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность.

Адъювантная терапия Доцетакселом 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов

Обследования: очень часто – снижение или увеличение массы тела.

Со стороны сердца: часто – аритмия, застойная сердечная недостаточность (отмечалась у 2,3 % пациентов в течение 70 месяцев периода последующего наблюдения). В каждой терапевтической группе было отмечено по одному летальному случаю вследствие сердечной недостаточности.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – анемия, нейтропения (в т. ч. фебрильная), тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия, периферическая сенсорная невропатия (из 73 пациентов с периферической сенсорной невропатией в конце химиотерапии у 9 пациентов отмечалась в течение 55 месяцев среднего периода последующего наблюдения); часто – периферическая моторная невропатия, нейрокортикальные и нейроцеребеллярные нарушения; иногда – синкопе.

Со стороны органа зрения: часто – нарушение слезоотделения, конъюнктивит.

Со столоны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, стоматит, рвота, диарея, запор; часто – боли в животе, колит / энтерит / перфорация толстой кишки.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция (из 687 пациентов с алопецией в конце химиотерапии у 22 пациентов отмечалась в течение 55 месяцев среднего периода последующего наблюдения), кожная токсичность, нарушение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, нейтропенические инфекции (без летального исхода при сепсисе).

Со стороны сосудов: очень часто – вазодилатация; часто – артериальная гипотензия; иногда – флебит, лимфоотек.

Общие и местные реакции: очень часто – астения, лихорадка, периферические отеки (из 112 пациентов с периферическими отеками в конце химиотерапии у 18 пациентов отмечалась в течение 55 месяцев среднего периода последующего наблюдения).

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто – аменорея (из 233 пациентов с аменореей в конце химиотерапии у 133 пациентов отмечалась в течение 55 месяцев среднего периода последующего наблюдения).

Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при аденокарциноме желудка

Со стороны сердца: часто – аритмия.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались, соответственно, у 17,2 % и 13,5 % пациентов независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ использовали в качестве вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех циклов). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались, соответственно, у 12,1 % и 3,4 % пациентов, которые получали Г-КСФ в профилактических целях, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которые не получали профилактического Г-КСФ (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная невропатия, летаргия; часто – головокружение, периферическая моторная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто – усиление слезоотделения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто – снижение слуха.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, тошнота, рвота, диарея; часто – запор, желудочно-кишечные боли, эзофагит/дисфагия/одинофагия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – зуд с сыпью, шелушение кожи, нарушения ногтей.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, нейтропенические инфекции.

Общие и местные реакции: очень часто – летаргия, лихорадка, задержка жидкости (тяжелая / угрожающая жизни 1 %).

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при раке головы и шеи

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией (TAX 323)

Обследования: часто – увеличение массы тела.

Со стороны сердца: часто – ишемия миокарда; иногда – аритмия.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия; часто – головокружение.

Со стороны органа зрения: часто – усиление слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто – снижение слуха.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, тошнота, рвота, диарея; часто – запор, эзофагит/дисфагия/одинофагия, боли в животе, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – зуд с сыпью, сухость кожи, шелушение кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, нейтропенические инфекции.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто – раковые боли.

Со стороны сосудов: часто – венозные изменения

Общие и местные реакции: очень часто – летаргия, гипертермия, задержка жидкости, отеки.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность (нетяжелая).

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией (TAX 324)

Обследования: очень часто – снижение массы тела; иногда – увеличение массы тела.

Со стороны сердца: часто – аритмия; иногда – ишемия миокарда.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения (в т. ч. фебрильная), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия; часто – головокружение, периферическая моторная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто – усиление слезоотделения; иногда – конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: очень часто – снижение слуха.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, стоматит, рвота, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, запор; часто – диспепсия, желудочно-кишечные боли, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд с сыпью; часто – сухость кожи, шелушение кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции; часто – нейтропенические инфекции.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто – раковые боли.

Со стороны сосудов: иногда – венозные изменения

Общие и местные реакции: очень часто – летаргия, пирексия, задержка жидкости, отеки.

Со стороны иммунной системы: иногда – гиперчувствительность.

Опыт в постмаркетинговом периоде

Со стороны сердца: редко – инфаркт миокарда.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга и другие нежелательные гематологические реакции, ДВС-синдром, часто в связи с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны нервной системы: редко – судороги или временная потеря сознания в связи с применением доцетаксела (иногда эти реакции развивались во время введения препарата).

Со стороны органа зрения: очень редко – временное нарушение зрения (вспышки света, световые пятна, скотома), типично возникавшие во время введения лекарственного средства и вместе с реакциями гиперчувствительности (они носили обратимый характер после прекращения введения), усиленное слезоотделение, в т. ч. с конъюнктивитом (в результате обструкции слезного канала, приводящей к избыточному слезообразованию).

Со стороны органа слуха: редко – ототоксичность, снижение слуха и/или потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: редко – острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, фиброз легких, радиационный пневмонит, у пациентов одновременно получавших лучевую терапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – обезвоживание в результате гастроинтестинальных изменений, гастроинтестинальных перфораций, ишемического колита, колита и нейтропенического энтероколита, заворот кишок и кишечная непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – кожная форма красной волчанки и буллезные высыпания, такие как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях в развитии этих эффектов могли играть роль другие, сопутствующие факторы); склеродермоподобные изменения, в связи с применением доцетаксела, которым обычно предшествовал периферический лимфоотек.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко – острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром в связи с доцетакселем, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и/или лучевой терапией.

Со стороны сосудов: редко – венозная тромбоэмболия.

Общие и местные реакции: редко – ретроспективная реакция на облучение, задержка жидкости, не сопровождающаяся эпизодами острой олигурии или артериальной гипотензии, обезвоживание, отек легких.

Со стороны иммунной системы: несколько случаев анафилактического шока, иногда с летальным исходом.

Со стороны печени и желчных протоков: очень редко – гепатит, иногда с летальным исходом, прежде всего, у пациентов с заболеванием печени в анамнезе.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: сообщалось о нарушениях функции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % этих случаев не было факторов риска для возникновения острой почечной недостаточности, таких как сопутствующие нефротоксические лекарственные средства и желудочно-кишечные расстройства.

гиперчувствительность к доцетакселу или полисорбату 80;

беременность и период кормления грудью;

тяжелые нарушения функции почек (в связи с отсутствием данных);

исходное количество нейтрофилов < 1500 клеток/мм3;

противопоказания для других препаратов при комбинированном назначении доцетаксела.

Специфический антидот доцетаксела неизвестен. В случае передозировки пациента наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. При передозировке возможно увеличение выраженности побочных реакций. Вероятными главными осложнениями при передозировке доцетаксела являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит. После выявления передозировки следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости можно применять другие симптоматические меры.

Беременность и период кормления грудью

Данные о применении доцетаксела у беременных женщин отсутствуют. В ходе доклинического исследования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действие, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может оказывать тератогенное действие при введении беременным женщинам.

Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует избегать беременности, а в случае беременности незамедлительно поставить в известность лечащего врача. Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Поэтому из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, грудное вскармливание следует прекратить на весь период лечения доцетакселом.

Особые категории пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

На основании фармакокинетических данных, полученных с 100 мг/м2 дозой доцетаксела в качестве единственного агента, для больных с уровнем трансаминазы (АСТ и (или) АЛТ) более чем в 1,5 раза превышающих верхний предел нормы (ВПН) и одновременно с уровнем щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза превышающим ВПН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). При уровне билирубина в сыворотке выше ВНП и (или) при уровнях АСТ и АЛТ, превышающих ВПН более чем в 3,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающим ВПН, снижение дозы не рекомендовано – доцетаксел нельзя применять, если нет строгих показаний. В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, предназначавшейся для лечения аденокарциномы желудка, из ведущего клинического исследования исключили больных с АЛТ и (или) АСТ, превышавшими ВПН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы, превышавшим ВПН в 2,5 раза, и уровнем билирубина, превышающим ВПН более чем в один раз. Для таких больных снижение дозы не рекомендовано – доцетаксел нельзя применять, если нет строгих показаний. Данные о лечении больных, страдающих печеночной недостаточностью, доцетакселом в комбинации по другим показаниям отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет. В случае назначения комбинации с капецитабином больным в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение исходной дозы капецитабина до 75 % дозы (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.

Влияние на способность управления транспортными средствами и движущимися механизмами

Исследования влияния доцетаксела на способности управления транспортными средствами и движущимися механизмами не проводились. Этанол в количестве, содержащемся в препарате, может отрицательно повлиять на способность к управлению транспортными средствами и движущимися механизмами.

Доцетаксел должен вводиться строго под наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами, в условиях специализированного стационара. Во время инфузии рекомендуется тщательно контролировать все жизненные функции пациента. Необходимо иметь в наличии потенциально необходимые средства и препараты для диагностики и лечения осложнений (например, анафилактический шок).

Следует соблюдать процедуры по надлежащему обращению и утилизации цитотоксических препаратов.

Необходимо пользоваться защитной одеждой и перчатками.

При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для введения на кожу следует сразу же промыть ее водой с мылом.

При попадании на слизистые оболочки следует немедленно промыть их водой.

В случаях разбрызгивания или утечки растворов в качестве нейтрализующего вещества рекомендуется использовать 10 % раствор натрия гидроксида.

Следует предпринимать надлежащие меры при утилизации инструментов и материалов, используемых для приготовления и введения раствора.

Особые указания

При раке молочной железы и немелколкеточном раке легкого премедикация, заключающаяся в применении внутрь (если нет противопоказаний) ГКС, например, дексаметазона в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела, может снизить частоту развития и степень задержки жидкости, а также выраженность реакций гиперчувствительности. При раке предстательной железы премедикация состоит из применения внутрь дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часов и 1 часа до введения доцетаксела (см. раздел «раздел «Способ применения и дозировка»).

Гематология

Нейтропения является самой частой побочной реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, к 7 дню, а у предварительно интенсивно пролеченных пациентов – даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом можно возобновлять, когда количество нейтрофилов восстановится до уровня ≥ 1500 клеток/мм3 (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

При тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетакселом (и в последующие курсы лечения) рекомендуется снизить дозу, либо применять соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам следует проводить профилактику Г-КСФ для сведения к минимуму риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов, получающих комбинированное лечение доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Побочное действие»).

У пациентов, получавших лечение доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда пациентам проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Вопрос о необходимости первичной профилактики с помощью Г-КСФ следует рассмотреть у пациентов, которые получают адъювантную терапию по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Побочное действие»).

Реакции гиперчувствительности

Пациенты подлежат строгому наблюдению по поводу реакций гиперчувствительности, особенно во время 1 и 2 инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузий доцетаксела. Поэтому все средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма всегда должны быть наготове. В случае развития реакции гиперчувствительности незначительные симптомы (в т. ч. гиперемия, негенерализованные кожные реакции) не требуют отмены препарата. Тяжелые реакции (в т. ч. выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или эритема / генерализованная сыпь) требуют немедленного прекращения введения препарата и проведения соответствующего лечения. Нельзя вновь подвергать лечению доцетакселом пациентов, у которых имела место тяжелая реакция гиперчувствительности.

Кожные реакции

Наблюдались локализованные на конечностях (ладони и подошвы стоп) кожные реакции с отеком и последующей десквамацией. Были зарегистрированы высыпания с последующей десквамацией, повлекшие за собой прерывание лечения или отмену доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Задержка жидкости

Пациенты с тяжелой формой задержки жидкости (в т. ч. плевральный выпот, перикардиальный выпот и асцит) подлежат тщательному наблюдению.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты, получающие доцетаксел в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) в 1,5 раза выше ВГН, в сочетании с повышенным уровнем ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, подвержены большему риску развития тяжелых побочных реакций: смерть от токсических реакций, включая сепсис, желудочно-кишечные кровотечения вплоть до летального исхода, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит, астения. Рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем показателей функции печени составляет 75 мг/м2. Показатели функции печени следует измерять до начала лечения и перед каждым очередным циклом (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

При уровне билирубина в крови выше нормы и/или при значениях АЛТ и АСТ в 3,5 раза выше ВГН, совместно с ЩФ в 6 раз выше ВГН коррекция дозы препарата не рекомендуется – доцетаксел (если нет строгих показаний) не применяют.

Комбинация с цисплатином и 5-ФУ для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования были исключены пациенты с АЛТ и АСТ в 1,5 раза выше ВГН, ЩФ в 2,5 раза выше ВГН и повышенным уровнем билирубина. Для таких пациентов коррекция дозы не рекомендуется. При отсутствии строгих показаний доцетаксел не применяют. Данные о пациентах с печеночной недостаточностью, получавших лечение комбинацией доцетаксела по другим показаниям, отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют.

Нервная система

При развитии тяжелой периферической нейротоксичности следует снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить среднюю или тяжелую степень тяжести и приводить к летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»).

При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом, необходимо провести предварительное обследование исходного состояния сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью выявления больных, у которых возможно нарушение сердечной деятельности. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Прочее

На протяжении всего периода лечения и после него в течение не менее 6 месяцев необходима контрацепция.

В связи с содержанием этилового спирта необходимо с осторожностью назначать доцетаксел пациентам с алкоголизмом, заболеваниями печени и эпилепсией.

Необходим систематический контроль картины периферической крови с целью своевременного выявления миелотоксичности.

Дополнительные предосторожности при адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

При осложненной нейтропении (в т. ч. пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

При выявлении ранних болей в животе и болезненности при надавливании, высокой температуры, диареи (в т. ч. и без нейтропении), которые могут быть ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности, пациенты подлежат обследованию и незамедлительному лечению.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и в последующий после него период следует наблюдать за симптомами застойной сердечной недостаточности.

Лейкемия

Ввиду возможного в дальнейшем развития замедленной миелодисплазии и миелоидной лейкемии у пациентов, получающих доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид, в последующий после лечения период следует вести тщательное наблюдение за гематологическими показателями.

Пациенты с наличием 4 и более узлов

В ходе промежуточного анализа соотношение пользы и риска режима комбинации доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид для пациентов с 4 и более узлами точно установлено не было.

Пожилой возраст

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов возрасте старше 70 лет ограничены. При применении комбинации доцетаксела с циклофосфамидом и 5-фторурацилом следует обеспечить строгое наблюдение за пациентами пожилого возраста.

В исследованиях in vitro выявлено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при сопутствующем приеме препаратов, индуцирующих или ингибирующих активность ферментов системы цитохрома P450 3A, а также метаболизирующихся при их участии (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента). Поэтому при сочетанном применении таких препаратов, как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможность значительного взаимодействия.

Доцетаксел хорошо связывается с белками плазмы крови (> 94 %). В исследованиях in vitro выявлено, что вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не влияют на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Доцетаксел необходимо с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP 3A4, в частности ингибиторы протеазы (например, ритонавир), азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол или итраконазол). Исследование взаимодействия выявило, что при комбинированном применении кетоконазол наполовину снижает клиренс доцетаксела, вероятно, вследствие того, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP 3A4 (это основной или единственный метаболический путь). В таких случаях переносимость доцетаксела может ухудшаться даже при применении препарата в сниженных дозах.

Условия хранения и срок годности

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

По рецепту врача.