Стиварга : инструкция по применению

Одна таблетка содержит активное вещество - регорафениб - 40 мг

(эквивалентно регорафениба моногидрата 41.49 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крос-кармеллоза натрия, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный

Состав пленочной оболочки: Опадрай II™ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол 3350, поливиниловый спирт, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с маркировкой «40» на одной стороне и «BAYER» на другой стороне.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01XE21.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), образовании метастаз (VEGFR3, PDGFR, FGFR) и активности иммунитета против опухолей (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии гастроинтестинальных стромальных опухолей. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность на широком спектре опухолевых моделей, включая модели колоректальных, гастроинтестинальных стромальных и гепатоцеллюлярных опухолей. Эффект лекарственного средства связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб уменьшал уровни макрофагов, ассоциированных с опухолью и показал антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты регорафениба в организме человека (М-2 и М-5) на моделях in vitro и in vivo показывают действие, аналогичное регорафенибу.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо - контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга®, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения клинически неприемлемых признаков токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование было выведено из слепого метода после того, как результаты данного запланированного промежуточного анализа ОВ вышли за пределы предварительно определенных границ эффективности.

Среди 760 пациентов, средний возраст которых составлял 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов принадлежали к европеоидной расе, общее состояние всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Во время лечения лекарственным средством Стиварга® показатель общего состояния ≥ 2 был отмечен у 11,4% пациентов. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота коррекции дозы и снижения дозы были такими же, как у пациентов ОС ≥ 2 получавших плацебо 18,6%. Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии при метастазах. Терапия включала в себя химиотерапию на основе фторпиримидинов, лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при диком типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало значительное увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ при значении р равном 0,005178 согласно стратифицированному тесту логарифмических рангов, соотношении рисков равном 0,774 (95% CI 0,636; 0,942) и средней ОВ равной 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцами. ВБП была значительно больше среди пациентов, принимавших лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ (соотношение рисков HR: 0,494, р<0,000001). Частота ответа (полный ответ или частичный ответ) составила 1% и 0,4% для пациентов принимающих лекарственное средство Стиварга® и плацебо соответственно (р=0.188432). Частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание) была значительно выше для пациентов, принимающих лекарственное средство Стиварга® (41,0% против 14,9%, р<0,000001).

Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (< 65; ≥ 65), пола, статуса по шкале ECOG, первичного очага заболевания, времени от установления диагноза до выявления метастазов, предшествующей противоопухолевой терапии, предшествующих линий терапии метастатического рака и мутации в гене KRAS.

Анализ подгрупп в отношении статуса мутаций в гене KRAS в анамнезе пациентов свидетельствует о том, что у пациентов, имеющих опухоли, содержащие ген KRAS дикого типа, регорафениб оказывал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то время как у пациентов, имеющих опухоли с мутациями в гене KRAS, наблюдался низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций в гене KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, которые имели опухоли с мутациями в гене KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимые взаимодействия). Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362-0,623) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0,525 (0,425-0,649) у пациентов с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стиварга® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) III фазы, у 204 пациентов монголоидной расы (> 90% из Восточной Азии), с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших лечение, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидинов. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ОПТ, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному тесту логарифмических рангов), а средняя ОВ составляла 8,8 месяца и 6,3 месяца (95 % ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВВП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга® и ОПТ (отношение рисков: 0,311, р <0,000001), средняя ВВП составила 3,2 месяца с лекарственным средством Стиварга® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стиварга® плюс ОПТ в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности, полученным в исследовании CORRECT.

Метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо - контролируемом исследовании III фазы при лечении пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ранее получавших терапию двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматинибом и сунитинибом).

Анализ основного показателя эффективности - выживаемости без прогрессирования заболевания (ВВП) - проводили после регистрации 144 случаев ВВП. Также оценивали вторичные показатели, в том числе время до возобновления заболевания (ВДВ) и общую выживаемость (ОВ).

Всего было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ или плацебо плюс ОПТ (N=66) перорально один раз в день (N=133) в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось возобновление заболевания, было предложен открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, получавшие регорафениб, у которых наблюдалось возобновление заболевания и для кого, по мнению исследователя, терапия регорафенибом приносила клиническую пользу, имели возможность продолжить прием регорафениба в открытом исследовании.

Среди 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составил 58 лет, 64% составляли мужчины, 68% пациентов составляли представители европеоидной расы, все пациенты имели показатель общего состояния 0 или 1 на исходном уровне по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Общее среднее время с момента последнего возобновления заболевания или рецидива до момента рандомизации составило 6 недель.

ВВП была значительно выше среди пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ, чем плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] и средней ВВП 4,8 месяцев по сравнению с 0,9 месяцами (р < 0,000001). Относительный риск возобновления заболевания или смерти снизился примерно на 73,2% у пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Увеличение ВВП носило постоянный характер независимо от возраста, пола, географического региона, ранее проводимого лечения, ОС по шкале ECOG.

ВДВ было значительно продолжительнее у пациентов, получавших регорафениб плюс ОПТ, чем у пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков равным 0,248 [95% CI 0,170; 0,364], и среднее ВДВ составило 5,4 месяца по сравнению с 0,9 месяцами (р < 0,000001).

Соотношение рисков для ОВ составило 0,772 (95% CI 0,423; 1,408; р = 0,199); 85% пациентов, изначально рандомизированных в группу плацебо, после возобновления заболевания получали лечение регорафенибом.

Кроме того, 56 пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ, в рамках открытого исследования, после перекреста принимали лекарственное средство Стиварга® вследствие возобновления заболевания, и всего 41 пациент, принимавший лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ, продолжили лечение лекарственным средством Стиварга® после возобновления заболевания. Средняя вторичная ВВП (измеренная согласно оценке исследователя) составила 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Печеночно-клеточный рак (ПКР)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо - контролируемом исследовании III фазы (RESORCE) при лечении пациентов с ПКР, ранее получавших терапию сорафенибом. Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВВП), время до возобновления заболевания (ВДВ), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 573 пациента с ПКР в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ (N=379) или плацебо плюс ОПТ (N=194) перорально один раз в день в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 144 мг.

В исследование включались пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии сорафенибом, и пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Из исследования исключались пациенты, полностью прекратившие терапию вследствие развития токсичности, вызванной приемом сорафениба, или переносившие менее 400 мг сорафениба один раз в день до отмены терапии. Рандомизация проводилась в течение 10 недель после прекращения терапии сорафенибом. Пациенты продолжали прием лекарственного средства Стиварга® до радиологического или клинического прогрессирования заболевания или выявления признаков неприемлемой токсичности. Однако пациенты могли продолжить терапию лекарственным средством Стиварга® после выявления прогрессирования по усмотрению исследователя.

Для всех 573 рандомизированных пациентов демографические и базовые характеристики заболевания, представленные ниже, были сопоставимы между группами, получавшими терапию лекарственным средством Стиварга® и плацебо:

Медиана возраста: 63 года

Мужчины: 88%

Европеоидная раса:36%, монголоидная раса:41%

ОС по шкале ECOG: 0 баллов - 66%, 1 балл - 34

Печеночная недостаточность: класс А по шкале Чайлд-Пью - 98%, класс В по шкале Чайлд-Пью - 2%

Этиология включала гепатит В (38%), гепатит С (21%), неалкогольный стеатогепатит ASH (7%)

Отсутствие, как макроскопической сосудистой инвазии, так и внепеченочного распространения опухоли: 19%

Рак печени: стадия В - 13% (по BCLC - Барселонская классификация рака печени), стадия С - 87%

Локально-региональная трансартериальная эмболизация или инфузионная химиотерапия: 61%

Лучевая терапия до применения регорафениба: 15%

Медиана продолжительности лечения: 7,8 месяцев

Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало статистически значимое увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков 0,624 (95% CI 0,498; 0,7852), р=0,000017 по стратифицированному тесту логарифмических рангов, и медианой общей выживаемости 10,6 месяцев против 7,8 месяцев.

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после приема внутрь однократной дозы 160 мг регорафениба - 4 таблетки по 40 мг. При однократной дозе в 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69% и 83% соответственно.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) достигается при приеме после завтрака с низким содержанием жиров (легкого) по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба возрастает на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 (N - оксид) и М-5 (N - оксид и N - десметил) выше при приеме регорафениба после легкого завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Кривая зависимости «концентрация - время» демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно - кишечной рециркуляцией лекарственного средства. In vitro связывание с белками плазмы высокое и составляет 99,5%. In vitro связывание М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8% и 99,95% соответственно. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина. Метаболит М-5 является слабым BCRP-субстратом.

Метаболизм

Регорафениб метаболизируется главным образом в печени посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме были идентифицированы два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые представляют собой фармакологически активные вещества и в равновесном состоянии имеют концентрацию аналогичную регорафенибу. М-2 метаболизируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1А9.

Метаболиты могут быть восстановлены или гидролизованы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможна реабсорбция неконъюгированного активного вещества и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

После перорального приема средний период полувыведения из плазмы для регорафениба и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения для метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (варьируется от 40 до 100 часов).

Приблизительно 90% меченой изотопами дозы выводится в течение 12 дней после приема, около 71% дозы выделяется с калом (47% в виде исходного соединения, 24% в виде метаболитов) и около 19% дозы выделяется с мочой в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет менее 10%. Исходное соединение, обнаруженное в кале, может быть продуктом неабсорбированного лекарственного средства, желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов либо восстановления метаболита М-2.

М-5 может расщепляться микрофлорой желудочно-кишечного тракта до М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (печеночно-кишечная рециркуляция). М-5 окончательно выводится с калом как М-6 (карбоновая кислота) через М-4.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при применении до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление лекарственного средства при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства. После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Оба метаболита М-2 и М-5 демонстрируют нелинейный характер накопления, что может быть обусловлено гепато-энтеральной циркуляцией или насыщением UGT1A9 пути. Несмотря на то, что после однократного приема регорафениба концентрации М-2 и М-5 в плазме крови намного ниже, чем у исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность

Воздействие регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 сопоставимо у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов с нормальной печеночной функцией.

Ограниченные данные по пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) указывают на величину экспозиции, аналогичную той, что наблюдается у пациентов с нормальной печеночной функцией после однократной дозы в 100 мг регорафениба. Отсутствуют какие-либо данные для пациентов с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд-Пью (тяжелая степень). Поскольку регорафениб выводится из организма в основном печенью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно повышение экспозиции.

Почечная недостаточность

Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, указывают на схожие экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не была изучена у пациентов с острой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее, данные фармакокинетического моделирования, основанного на физиологических показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику регорафениба в пределах изученного возрастного диапазона (29-85 лет).

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от этнической принадлежности.

Электрофизиология сердца/удлинение интервала ОТ

У пациентов женского и мужского пола с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинения интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160мг.

Доклинические данные о безопасности

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC). Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, а также у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично.

В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов.

Генотоксичность и канцерогенность

Регорафениб не показал генотоксичности в исследованиях in vitro и in vivo на мышах.

Исследования канцерогенности регорафениба не проводились.

Лекарственное средство Стиварга® показано для монотерапии взрослых пациентов с:

метастатическим колоректальным раком (КРР), которым уже проводилась, либо не показана химиотерапия на основе фторпиримидинов, терапия, направленная против VEGF и терапия, направленная против EGFR;

неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) при прогрессировании или непереносимости терапии иматинибом и сунитинибом;

печеночно-клеточным раком (ПКР), которым ранее проводилась терапия сорафенибом.

Способ применения и дозировка

Способ применения

Для приема внутрь.

Лекарственное средство необходимо принимать ежедневно, в одно и то же время.

Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи с содержанием жиров менее 30%. Примером легкой пищи (маложирной) может являться одна порция злаков (около 30 г), один стакан обезжиренного молока, один кусочек тоста с джемом, один стакан яблочного сока, один стакан кофе или чая (520 калорий, 2 г жира).

Дозировка

Лекарственное средство Стиварга® должно назначаться терапевтами, имеющими опыт в противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства Стиварга® составляет 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Лекарственное средство назначается внутрь один раз в сутки в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв в приеме лекарственного средства. Период продолжительностью 4 недели от начала приема является одним курсом терапии лекарственным средством Стиварга®.

Если очередной прием лекарственного средства пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только вспомнит об этом. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день для восполнения пропущенной дозы. В случае возникновения рвоты после приема лекарственного средства Стиварга® не следует принимать дополнительные таблетки.

Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность лекарственноиххпедшва или до появления клинически неприемлемых признаков токсичности.

Пациенты с показателем общего состояния ≥ 2 исключались из клинических исследований. Существуют лишь ограниченные данные в отношении ПО ≥ 2.

Коррекция дозы

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы лекарственного средства Стиварга®. Коррекцию дозы нужно осуществлять постепенно на 40 мг (1 таблетка). Наименьшая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

Следует использовать таблицу ниже для получения дополнительной информации по рекомендуемым изменениям дозы и необходимым мерам в случае ладонно-подошвенного кожного синдрома (ЛПС/ синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Стиварга® при развитии ладонно-подошвенной эритродизестезии

Степень кожной токсичности	Эпизоды кожной токсичности	Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Стиварга®
1	Любой по счету	Лечение продолжать в той же дозе и незамедлительно начать поддерживающую симптоматическую терапию.
2	1-ый эпизод	Снизить дозу на 40 мг (одна таблетка) и незамедлительно начать поддерживающую симптоматическую терапию.Если, несмотря на снижение дозы, улучшения не возникает, следует приостановить терапию как минимум на 7 дней, до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. Допускается дальнейшее увеличение дозы по решению лечащего врача.
	Отсутствие улучшения в течение 7 дней или 2-ой эпизод	Приостановить терапию до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1.При возобновлении терапии, снизить дозу на 40 мг (одна таблетка). Допускается дальнейшее увеличение дозы по решению лечащего врача.
	3-ий эпизод	Приостановить терапию до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1.При возобновлении терапии, снизить дозу на 40 мг (одна таблетка). Допускается дальнейшее увеличение дозы по решению лечащего врача.
	4-ый эпизод	Прекратить терапию лекарственным средством Стиварга®
3	1-ый эпизод	Незамедлительно начать поддерживающую симптоматическую терапию.Приостановить терапию как минимум на 7 дней, до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1.При возобновлении лечения, снизить дозу на 40 мг (одна таблетка). Допускается дальнейшее увеличение дозы по решению лечащего врача.
	2-ой эпизод	Незамедлительно начать поддерживающую симптоматическую терапию.Приостановить терапию как минимум на 7 дней, до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1.При возобновлении лечения, снизить дозу на 40 мг (одна таблетка).
	3-ий эпизод	Прекратить терапию лекарственным средством Стиварга®.

Для получения информации по рекомендуемым мероприятиям и изменениям дозы в случае ухудшения биохимических показателей функции печени, связанной с приемом лекарственного средства Стиварга® следует использовать таблицу ниже (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Стиварга® при ухудшении биохимических показателей функции печени

Выявленное повышение АЛТ и/или ACT	Эпизод		Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Стиварга®
≤ 5 раз по отношению к верхней границе нормы (ВГН) (Максимально 2 степень)		Любой	Продолжить терапию лекарственным средством Стиварга®.Проводить еженедельный мониторинг показателей функции печени до тех пор, пока уровень трансаминаз не вернется к исходному уровню или не составит < 3 превышений верхней границы нормы (1-ая степень).
> 5 раз по отношению к ВГН до ≤ 20 по отношению к ВГН (3 степень)		1-ый эпизод	Следует приостановить терапию лекарственным средством Стиварга®. Проводить еженедельный мониторинг показателей функции печени до тех пор, пока уровень трансаминаз не вернется к исходному уровню или не составит < 3 превышений верхней границы нормы.Повторный прием: если потенциальная польза превышает риск возникновения гепатотоксичности, возобновить терапию лекарственным средством Стиварга®, при этом снизив дозу на 40 мг (одна таблетка), и мониторировать показатели функции печени каждую неделю на протяжении как минимум 4 недель.
		Повторный эпизод	Терапию лекарственным средством Стиварга® следует прекратить.
> 20 раз по отношению к ВГН		Любой по счету	Терапию лекарственным средством Стиварга® следует прекратить.
> 3 раз по отношению к ВГН (2 степень или выше) с сопутствующим уровнем билирубина > 2 раз по отношению к ВГН	Любой по счету		Терапию лекарственным средством Стиварга® следует прекратить. Проводить еженедельный мониторинг функции печени до улучшения или до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к исходному уровню.Исключение: пациенты с синдромом Жильбера, у которых отмечено повышение активности трансаминаз, должны получать терапию в соответствии с представленными выше рекомендациями и касающимися повышения АЛТ и/или ACT.

Пациенты с нарушением функции печени

Регорафениб выводится, преимущественно, печеночным путем.

В ходе клинических исследований не отмечено каких-либо значимых различий в величине экспозиции, безопасности или эффективности между пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности корректировка дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по шкале Чайлд-Пью), какие-либо рекомендации в отношении дозы не могут быть предоставлены. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности.

Не рекомендуется назначать лекарственное средство Стиварга® пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение лекарственного средства у данной категории пациентов не изучено.

Пациенты с нарушением функции почек

Доступные клинические данные указывают на схожие экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Не требуется коррекции дозы лекарственного средства у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше) в сравнении с более молодыми пациентами.

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства у пациентов женского и мужского пола. Коррекция дозы лекарственного средства в зависимости от половой принадлежности не требуется.

Этническая принадлежность

В клинических исследованиях не наблюдалось значимых различий в безопасности или эффективности применения лекарственного средства у пациентов различных этнических групп. У пациентов азиатской расы (в частности, японцев) наблюдалось увеличение частоты возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома (ЛПС)/ синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, тяжелых отклонений в показателях функциональных тестов печени и дисфункции печени по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, принимавшие участие в клинических исследованиях, были преимущественно из Восточной Азии (~ 90%).

Существуют лишь ограниченные данные о применении лекарственного средства у пациентов негроидной расы.

Коррекция дозы лекарственного средства в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Дети

Нет данных о применении лекарственного средства среди пациентов детского возраста для лечения метастатического колоректального рака.

Безопасность и эффективность регорафениба у пациентов младше 18 лет для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) не были установлены. Данные отсутствуют.

Нет данных о применении лекарственного средства среди пациентов детского возраста для лечения печеночно-клеточного рака.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стиварга® основывается на данных клинических исследований с участием более 4800 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКР) и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и 374 пациента с печеночно-клеточным раком. Профиль безопасности регорафениба, полученный в этих исследованиях, согласуется с результатами, полученными в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессирующим после завершения стандартной терапии. Наиболее серьезные нежелательные реакции при приеме лекарственного средства Стиварга® включают в себя: тяжелые поражения печени, кровотечения, прободение желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Наиболее часто (≥ 30%) у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, наблюдались такие нежелательные реакции как боль, ладонно-подошвенный синдром, астения/ слабость, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, артериальная гипертензия и инфекции.

Нежелательные лекарственные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях среди пациентов, принимавших лекарственное средство Стиварга®, представлены в таблице. Они классифицированы в соответствии с системно-органными классами, и наиболее подходящий термин используется для описания определенной реакции, а также ее синонимов и связанных состояний.

Нежелательные лекарственные реакции распределены по частоте возникновения. Группы частотности явлений определяются с учетом следующей классификации: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000).

В пределах каждой группы частотности, нежелательные эффекты представлены в порядке убывания их значимости.

Системно-органный класс (MedDRA)	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)	Редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).
Инфекции и паразитарные заболевания	инфекции*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)				кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	тромбоцитопения, анемия	лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы			реакции гиперчувствительности
Нарушения со стороны эндокринной системы		гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	снижение аппетита и потребления пищи	гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагнемия, гиперурикемия, обезвоживание
Нарушения со стороны нервной системы		головная боль, тремор		обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ОЛЭС)
Нарушения со стороны сердца			инфаркт миокарда, ишемия миокарда
Сосудистые нарушения	кровотечения*, гипертензия		гипертонический криз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	дисфония
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, стоматит, рвота, тошнота	вкусовые расстройства, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит	гастроинтестинальная перфорация *, свищ желудочно-кишечного тракта, панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз		тяжелое нарушение функции печени*#
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Ладонно-подошвенный синдром **, кожная сыпь	алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит	поражение ногтей, мультиформная эритема	синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		мышечные спазмы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		протеинурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	астения/ слабость, боль, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек

* сообщалось о случаях с летальным исходом

** ладонно-подошвенная эритродизестезия по терминологии MedDRA

# в соответствии с критериями поражения печени, вызванным приемом лекарственного средства (ПППЛС) согласно классификации международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени DILI

Описание отдельных нежелательных реакций

В большинстве случаев тяжелого лекарственного поражения печени, дисфункция печени начиналась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз > 20 ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В клинических исследованиях лекарственного средства Стиварга® тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось чаще у пациентов из Японии (~ 1.5%) по сравнению с другими пациентами (< 0.1%).

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота возникновения случаев геморрагии /кровотечения составила 18,2% у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга® и 9,5% у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев кровотечения у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, имели легкую или умеренную степень тяжести (степень 1 и 2: 15,2%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (6,1%). Летальные исходы у пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга®, отмечались редко (0,7%) и чаще были связаны с церебральными расстройствами и поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга® по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,6% против 17,2%). Большинство инфекций у пациентов, получавших Стиварга®, характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести (Степень 1 и 2: 23,0%), и включали в себя инфекции мочевыводящих путей (5,7%), назофарингит (4,0%) кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (3,3%), а также пневмонию (2,6%). Летальные исходы в связи с развитием инфекции чаще наблюдалась у пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга® (1,0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,3%) и носили респираторный характер.

В клинических плацебо - контролируемых исследованиях III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени тяжести: 51,4% против 6,5% МКР; 66,7% против 15,2% ГИСО и 51,6% против 7,3% ПКР). Большинство случаев ладонно-подошвенного кожного синдрома у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, возникло в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 34,3%, МКР; 44,7%, ГИСО и 39,3% ПКР). Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени составила 17,1% (МКР); 22,0% (ГИСО) и 12,3 ПКР. Общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома была выше у пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности 78,4% (МКР); 88,2% (ГИСО) и 67,1% (ПКР). Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени у пациентов монголоидной расы составила 20,5% (МКР); 23,5% (ГИСО) и 13,5% (ПКР).

В плацебо - контролируемых исследованиях III фазы у пациентов общая частота возникновения артериальной гипертензии (АГ) была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (29,6% против 7,5% МКР; 60,6% против 25,8% ГИСО и 31,0% против 6,2% ПКР. Большинство случаев АГ у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, было зарегистрировано в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 20,9 %, МКР; 31,1%, ГИСО и 15,8% ПКР). Частота возникновения АГ 3 степени составила 8,7% (МКР); 27,3% (ГИСО) и 15,2% (ПКР). В исследованиях ГИСО был зарегистрирован один случай АГ 4 степени.

В клинических плацебо - контролируемых исследованиях III фазы общая частота возникновения протеинурии, появившейся во время лечения, составила 9,1% у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стиварга®, по сравнению с 1,9% у пациентов, получавших плацебо. После развития протеинурии у 35,6% пациентов из группы лекарственного средства Стиварга® и 54,5% из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям.

В ходе всех клинических исследований нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (всех степеней тяжести) чаще регистрировались (13,7% относительно 6,5%) у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, в возрасте 75 лет или старше (N=410), чем у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, в возрасте до 75 лет (N=4108).

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Отклонения лабораторных показателей от нормы, связанные с лечением и выявленные в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы представлены ниже.

	мКРР (CORRECT)				ГИСО (GRID)				ГЦК (RESORCE)
Лабораторные показатели	Стиварга® плюс ОПТ (N = 500)	Плацебо плюс ОПТ(N = 253)	Стиварга® плюс ОПТ (N = 500)	Плацебо плюс ОПТ (N = 253)	Стиварга® плюсОПТ ( N = 132)	Плацебо плюс ОПТ (N = 66)	Стиварга® плюс ОПТ (N = 132)	Плацебо плюс ОПТ (N = 66)	Стиварга® плюс ОПТ (N = 374)	Плацебо плюс ОПТ (N=193)	Стиварга® плюс ОПТ (N = 374)	Плацебо плюс ОПТ (N=193)
		Степень а				Степень b				Степень b
	Все степени %		Степень 3/4 %		Все степени %		Степень 3/4 %		Все степени %		Степень 3/4 %
Нарушения со стороны крови и лимфотической системы
Пониженное содержание гемоглобина	78.5	66.3	5.3	2.8	75.0	72.7	3.0	1.5	72.5	71.3	6.0	4.8
Тромбоцитопения	40.5	16.8	2.8	0.4	12.9	1.5	0.8	1.5	63.1	50.0	5.4	0
Нейтропения	2.8	0	0.6	0	15.9	12.1	3.1	3.0	13.6	14.9	3.0	1.0
Лейкоцитопения	54.1	34.8	9.3	4.0	29.9	24.2	7.6	3.0	67.8	58.5	17.4	11.7
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гипокальциемия	59.3	18.3	1.2	1.2	16.7	4.5	1.5	0	23.4	10.1	0.3	0
Гипокалиемия	25.7	8.3	4.3	0.4	20.5	3.0	3.0	0	30.7	9.0	4.3	2.1
Гипофосфатемия	57.4	11.1	31.1	3.6	54.5	3.1	21.2	1.5	70.4	31.4	33.9	6.9
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей'.их путей
ГипербилирубинемияТ’идеЬбилирубинемия	44.6	17.1	12.2	8.4	33.3	12.1	3.8	1.5	78.2	54.5	15.9	15.7
Повышенное содержание АСТ	65.0	45.6	5.9	5.2	58.3	47.0	3.8	3.0	92.7	84.3	17.8	19.9
Повышенное содержание АЛТ	45.2	29.8	5.5	3.2	39.4	39.4	4.6	1.5	70.4	58.6	6.2	4.7
Нарушения со стороны почек и мочевыводящихпу т ей
Протеинурия	83.6	61.0	1.8	0.8	59.2	52.5	3.1	3.4	50.8	36.7	16.7	3.2
Исследования
Повышенное МНО*	23.7	16.6	4.2	1.6	9.3	12.5	1.6	4.7	44.2	35.4	0.7	2.1
Повышенное содержание липазы	46.0	18.7	11.4	4.4	14.4	4.6	0.8	0	40.5	27.0	14.2	8.7
Повышенное содержание амилазы	25.5	16.7	2.6	2.4	-	-	-	-	23.0	19.0	2.8	2.7

Отклонения функциональных тестов от нормы в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с метастатическим КРР (CORRECT),ГИСО (GRID) и ПКР (RESORCE).

а Общие терминологические критерии для нежелательных реакций (СТСАЕ), Версия 3.0

b Общие терминологические критерии для нежелательных реакций (СТСАЕ), Версия 4.0

* Международное нормализованное отношение

ОПТ = оптимальная поддерживающая терапия

В клиническом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим КРР (CONCUR), в котором принимали участие пациенты из Восточной Азии (> 90%), отмечалось увеличение частоты возникновения отклонений в показателях функциональных тестов печени по сравнению с клиническим исследованием III фазы у пациентов с метастатическим КРР (CORRECT), в которое в основном были включены пациенты европеоидной расы (~ 80%).

Отклонения функциональных тестов печени от нормы, выявленные в плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим КРР, представлены ниже (CONCUR).

Лабораторные показатели,(в %)	Стиварга® плюс ОПТ (N=136)			Плацебо плюс ОПТ (N=68)
	Все степени*	Степень 3*	Степень 4*	Все степени*	Степень 3*	Степень 4*
Повышенное содержание билирубина	66.7	7.4	4.4	32.8	4.5	0.0
Повышенное содержание ACT	69.6	10.4	0.7	47.8	3.0	0.0
Повышенное содержание АЛТ	54.1	8.9	0.0	29.9	1.5	0.0

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (СТСАЕ), Версия 4.0

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 34,6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, и у 17,2% пациентов, получавших плацебо, концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) была выше верхней границы нормы. Значения ТТГ в 4 раза превышающие верхнюю границу нормы были зарегистрированы у 6,5% пациентов в группе регорафениба и у 1,3% в группе плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (ТЗ свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 29,2% пациентов в группе регорафениба и 20,4% в группе плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8,1% пациентов в группе регорафениба и у 5,6% в группе плацебо. В целом, приблизительно у 4,6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.

Повышенная чувствительность к регорафенибу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Ингибиторы CYP3A4 и UGT1A9 / индукторы CYP3A4

Данные, полученные в ходе исследований in vitro указывают на то, что регорафениб метаболизируется при помощи ферментов системы цитохрома CYP3A4, а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1А9.

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 5-ый день), приводило к повышению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 33%, и снижению средних экспозиций его активных метаболитов М-2 (N-оксида) и М-5 (N-оксида и N-дизметила), приблизительно на 90%. Рекомендуется избегать совместного приема сильных ингибиторов активности CYP3A4 (например, кларитромицин, сок грейпфрута, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин и вориконазол) поскольку их влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не изучено.

Следует избегать совместного применения сильного ингибитора UGT1A9 (например, мефенаминовая кислота, дифлунасил и нифлумовая кислота) с регорафенибом, поскольку его влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 7-й день) приводило к снижению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, 3-4-кратному повышению средней экспозиции активного метаболита М-5, и не вызвало никаких изменений в экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут также усилить метаболизм регорафениба. Следует избегать приема лекарственного средства Стиварга® совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Данные, полученные в ходе исследований in vitro указывают на то, что регорафениб, а также его активный метаболит М-2 ингибирует глюкуронизацию, опосредованную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9, в то время как, что М-5 ингибирует UGT1A1 только при концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению средней экспозиции (AUC) SN-38, субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана, приблизительно на 44%. Также наблюдалось увеличение средней экспозиции (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Это указывает на то, что совместное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и Р-гликопротеина

Прием регорафениба (160 мг в течение 14 дней) до приема единичной дозы БРРМЖ субстрата, розувастатина (5 мг), приводил к 3,8 - кратному увеличению средней экспозиции (AUC) розувастатина и 4,6 -кратному увеличению Сmах.

Это показывает, что совместное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме сопутствующих БРРМЖ субстратов (например, метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Поэтому рекомендуется тщательно контролировать у пациентов признаки и симптомы повышенной экспозиции БРРМЖ субстратов.

Данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии влияния регорафениба на фармакокинетику дигоксина, поэтому возможно комбинированное применение регорафениба с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, без клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ/ индукторы Р-гликопротеина и БРРМЖ

Данные, полученные в ходе исследований in vitro, указывают на то, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и БРРМЖ. Ингибиторы и индукторы Р-гликопротеина и БРРМЖ могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

Селективные субстраты изоформы CYP

Данные, полученные в ходе исследований in vitro указывают на то, что регорафениб представляет собой конкурентный ингибитор цитохромов CYP2C8 (значение Ki составляет 0,6 мкмоль/л), CYP2C9 (значение Ki составляет 4,7 мкмоль/л), CYP2B6 (значение Ki составляет 5,2 мкмоль/л) при концентрации, которая достигается в равновесном состоянии in vivo (максимальная концентрация в плазме крови составляет 8,1 мкмоль/л). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 (значение Ki составляет 11,1 мкмоль /л) и CYP2C19 (значение Ki составляет 16,4 мкмоль /л) менее выражено.

Было проведено исследование с целью оценки влияния приема регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (росиглитазон) CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2С19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно назначать совместно с субстратами ферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, и CYP2C19 без клинически значимого лекарственного взаимодействия (см. раздел «Особые указания»).

Антибиотики

Профиль «концентрация-время» указывает на то, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печеночно-кишечной рециркуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Комбинированное применение с неомицином (слабо абсорбированным антимикробный агентом, использующимся для эрадикации микрофлоры желудочно-кишечного тракта) не влияет на экспозицию регорафениба, но, как показано в сравнительных исследования фармакологической активности in vivo и in vitro, приводит к 80% уменьшению экспозиции активных метаболитов М-2 и М-5 регорафениба.

Клиническая значимость такого взаимодействия с неомицином неизвестна, но может привести к снижению эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не изучались.

Секвестранты желчных кислот

Регорафениб, М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной рециркуляции. Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые могут влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость данного потенциального взаимодействия неизвестна, однако оно может привести к снижению эффективности регорафениба.

Особые указания

Воздействие на печень

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиварга®, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) и билирубин). Сообщалось о тяжелых отклонениях в показателях функциональных тестов печени (3 и 4 степень) и дисфункции печени с клиническими проявлениями (включая летальные исходы) в небольшой группе пациентов (смотрите раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у пациентов монголоидной расы (в частности, японцев) при приеме лекарственного средства Стиварга® наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых отклонений в показателях функциональных тестов печени и дисфункции печени по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Перед назначением Стиварга® рекомендуется определить показатели функции печени (АЛТ, ACT и билирубин) и проводить тщательный контроль функции печени (как минимум каждые две недели) первые 2 месяца лечения. После чего необходимо продолжить непрерывный мониторинг как минимум один раз в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Регорафениб представляет собой ингибитор уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с синдромом Жильбера может возникнуть слабовыраженная непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Если у пациентов, получающих терапию лекарственным средством Стиварга®, наблюдается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (а именно, если нет свидетельств каких-либо других альтернативных причин, таких как подпеченочный холестаз или прогрессирование основного заболевания), врачу следует рассмотреть необходимость изменения дозы и следовать рекомендациям, указанным в разделе «Способ применения и дозы», «Коррекция дозы».

Регорафениб выводится, преимущественно, печеночным путем.

При применении лекарственного средства Стиварга® у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента (см. раздел «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» подраздел «Пациенты с нарушением функции печени»).

Не рекомендуется назначать лекарственное средство Стиварга® пациентам с острой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд Пью) поскольку лекарственное средство Стиварга® не изучено в данной группе пациентов (возможно увеличение экспозиции лекарственного средства).

Инфекции

При приеме лекарственного средства Стиварга® отмечалось увеличение частоты инфекционных заболеваний, некоторые из которых сопровождались летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»).

В случае усиления степени выраженности инфекционного заболевания, следует рассмотреть вопрос о перерыве в приеме лекарственного средства Стиварга®

Кровотечения

Прием лекарственного средства Стиварга® приводил к повышению частоты геморрагических проявлений, некоторые из которых были связаны со смертельным исходом (см. раздел «Побочное действие»). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарином и фенпрокумоном) или другими лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Согласно принятым стандартам лечения скрининг и последующую терапию варикоза пищевода у пациентов с циррозом печени следует выполнять до начала приема лекарственного средства Стиварга®.

В случае тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос об немедленном прекращении приема лекарственного средства Стиварга®.

Прободение ЖКТ и фистула

У пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга®, были зарегистрированы случаи прободения желудочно-кишечного тракта (включая летальный исход) и образование фистулы (см. раздел «Побочное действие»). Известно, что такие осложнения часто обусловлены самим заболеванием у пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями. В случае прободения желудочно-кишечного тракта или образования фистулы терапию лекарственным средством Стиварга® следует прекратить.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

При приеме лекарственного средства Стиварга® отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с нестабильной стенокардией или новым проявлением стенокардии (в течение 3 месяцев до начала терапии лекарственным средством Стиварга®), недавним инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев до начала терапии лекарственным средством Стиварга®), а также с сердечной недостаточностью 2 класса и выше (согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA) были исключены из клинических исследований.

Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны находиться под наблюдением врача на предмет клинических признаков и симптомов ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда, рекомендуется прекратить прием лекарственного средства Стиварга® до нормализации состояния. Решение о повторном возобновлении терапии лекарственным средством Стиварга® следует принимать при тщательном анализе потенциальной пользы и риска для каждого отдельно взятого пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, не следует возобновлять терапию лекарственным средством Стиварга®.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга®, сообщалось о случаях развития обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочное действие»). Признаки и симптомы обратимой задней энцефалопатии включают в себя эпилептические припадки, головную боль, изменение в психическом состоянии, нарушения зрения или корковую слепоту в сочетании с артериальной гипертензией или без нее. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить терапию лекарственным средством Стиварга®, проводить контроль артериального давления и поддерживающую терапию.

Артериальная гипертензия

На фоне терапии лекарственным средством Стиварга® было зарегистрировано увеличение частоты возникновения артериальной гипертензии (см. раздел «Побочное действие»). Артериальное давление (АД) следует контролировать перед тем, как назначить терапию лекарственным средством Стиварга®. Контроль АД и лечение артериальной гипертензии рекомендуется проводить в соответствии со стандартной медицинской практикой. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, несмотря на соответствующее медицинское вмешательство, прием лекарственного средства Стиварга® следует временно приостановить и/или снизить дозировку по усмотрению лечащего врача (см. раздел «Способ применения и дозы», «Коррекция дозы»). В случае гипертонического криза, терапию лекарственным средством Стиварга® необходимо отменить.

Осложнения, связанные с заживлением ран

Учитывая, что лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут подавлять или ухудшать процесс заживления ран, рекомендовано временное прекращение терапии лекарственным средством Стиварга® в случае проведения обширных хирургических вмешательств. Клинический опыт касательно времени возобновления терапии лекарственным средством Стиварга® после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этой связи решение о возобновлении терапии лекарственным средством Стиварга® после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Кожная токсичность

Ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым нежелательным явлениям при лечении Стиварга® (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у пациентов монголоидной расы (в частности, японцев) при приеме лекарственного средства Стиварга® наблюдалось увеличение частоты возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома по сравнению с пациентами европеоидной расы.

С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Лечение ЛПС может включать в себя прием кератолитических кремов (например, основанных на мочевине, салициловой кислоте или альфа гидроксильной кислоте, наносимых в умеренном количестве только на пораженные участки кожи), а также увлажняющие крема (наносимые обильно) для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу лекарственного средства Стиварга® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию лекарственным средством Стиварга® отменяют.

Отклонение биохимических и метаболических лабораторных показателей от нормы

При применении лекарственного средства Стиварга® было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальцемию, гипонатриемию и гипокалемию), а также нарушений метаболизма (включая повышение концентрации тиреотропного гормона, липазы и амилазы). Эти отклонения, как правило, носят легкий или умеренный характер, и не сопровождаются клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма коррекция дозы или прекращение терапии не требуется.

Во время терапии лекарственным средством Стиварга® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. Прерывание лечения, а также временную или длительную отмену терапии лекарственным средством Стиварга® необходимо рассмотреть в случае значительных стойких или рецидивирующих отклонений от нормы (см. раздел «Способ применения и дозы», «Коррекция дозы»).

Важная информация о некоторых ингредиентах

Суточная доза в 160 мг содержит 2,427 ммоль (или 55,8 мг) натрия. Данный факт следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым потребление натрия. Суточная доза в 160 мг содержит 1,68 мг лецитина (полученного из сои).

Меры предосторожности при терапии печеночно-клеточного рака (ПКР)

В базовом плацебо-контролируемом исследовании III фазы пациенты получали предшествующую терапию сорафенибом. Отсутствует достаточное количество данных о пациентах, прекративших терапию сорафенибом в связи с его токсичностью или в связи с переносимостью только низкой дозы сорафениба (< 400 мг ежедневно). У таких пациентов не установлена переносимость лекарственного средства Стиварга®.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после терапии лекарственным средством Стиварга® женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Данные о применении лекарственного средства Стиварга® у беременных женщин отсутствуют. Исходя из механизма действия, существует вероятность, что регорафениб оказывает негативное воздействие на развитие плода при его приеме во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Лекарственное средство Стиварга® не рекомендуется назначать во время беременности, за исключением случаев явной необходимости, а также после тщательного анализа соотношения пользы для матери и риска для плода.

Период лактации

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с грудным молоком. У крыс регорафениб или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период терапии лекарственным средством Стиварга®. Фертильность

Данные по воздействию лекарственного средства Стиварга® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты, полученные в ходе проведения исследований на животных, указывают на то, что регорафениб может отрицательно влиять на репродуктивную функцию мужчин и женщин.

Симптомы

Максимальная суточная доза лекарственного средства Стиварга®, изученная в клинических исследованиях составляет 220 мг в день. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе лекарственного средства были дерматологические нарушения, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, гипертензия, общая слабость. Лечение

Специфический антидот не известен. В случае передозировки следует немедленно прекратить прием лекарственного средства Стиварга® и начать проведение стандартной симптоматической терапии. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами

Специальные исследования не проводились. Если во время терапии лекарственным средством Стиварга® пациенты испытывают симптомы, влияющие на их концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и потенциально опасными механизмами, до исчезновения данных симптомов.

Форма выпуска

По 28 таблеток вместе с осушителем помещают в белый непрозрачный пластиковый флакон вместимостью 45 мл из полиэтилена высокой плотности с белой закручивающейся крышкой с пиктограммой из полипропилена с уплотнительной вставкой и защитой от открывания детьми.

По 3 флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 30 °C. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года. После первого вскрытия флакона использовать в течение 7 недель. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Информация о производителе/заявителе

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия

Произведено:

Байер Фарма АГ

D-51368 Леверкузен, Германия.

Дополнительную информацию можно получить по адресу:

220089, Минск, пр-т Дзержинского, д. 57, 14 эт.

Тел.: +375(17) 239-54-20 (30).

Факс. +375(17) 239-54-39.

.