Дарунавир : инструкция по применению

Таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг:

Овальные, двояковыпуклые, со скошенным краем оранжевые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "Н" с одной стороны и "189" с другой.

Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг:

Овальные, двояковыпуклые, со скошенным краем оранжевые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "J" с одной стороны и "7" с другой.

Для дозировки 400 мг

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир (в виде дарунавира аморфного) – 400 мг;

вспомогательные вещества: окремненная микрокристаллическая целлюлоза, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат.

Оболочка: опадрай II оранжевый 85F530007 (поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид E 171, алюминиевый лак на основе красителя «Солнечный закат» E 110).

Для дозировки 600 мг

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир (в виде дарунавира аморфного) – 600 мг;

вспомогательные вещества: окремненная микрокристаллическая целлюлоза, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат.

Оболочка: опадрай II оранжевый 85F530007 (поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид E 171, алюминиевый лак на основе красителя «Солнечный закат» E 110).

Противовирусные средства для системного применения, ингибиторы вирусных протеаз.

Код АТХ: J05AE10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD 4,5  10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментом CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют изофермент CYP3A в печени и тем самым существенно повышают концентрацию арунавира в плазме.

Для получения информации о фармакокинетических свойствах кобицистата следует ознакомиться с краткой характеристикой препарата.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37 % и увеличивалась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут).

Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза/сут. При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии кобицистата или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки дарунавира следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) составляет около 95 %.

После внутривенного введения дарунавира объем распределения был 88,1 ± 59,0 л и увеличивался до 131 ± 49,9 л в присутствии 100 мг 2 раза в день ритонавира.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира, активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялась в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно.

Конечный Т1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения в дозе 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30–60 мл/мин, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. В исследовании с применением препарата в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в сутки было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс A по Чайлд-Пью, n = 8) и умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью, n = 8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

Дарунавир, при совместном назначении с низкими дозами ритонавира, показан к применению в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Дарунавир, назначаемый вместе с кобицистатом, показан в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.

Дарунавир в таблетках по 400 мг и 600 мг может использоваться для обеспечения соответствующих режимов дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг, которые:

ранее не получали антиретровирусную терапию (АРТ);

ранее получали АРТ и не имеют мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и те, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток  106/л.

Для пациентов, ранее получавших АРТ, после принятия решения начать лечение дарунавиром рекомендуется предварительное проведение генотипических анализов.

Способ применения и режим дозирования

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. После того, как терапия дарунавиром начата, пациенты не должны изменять дозировку, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации для сопутствующих препаратов, в зависимости от того, применяется ли в комбинации с ритонавиром или кобицистатом.

Режим дозирования

Препарат дарунавир в таблетках должен всегда приниматься внутрь в сочетании с кобицистатом или ритонавиром в низкой дозе в качестве средств, улучшающих его фармакокинетические характеристики, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Следовательно, необходимо предварительно ознакомиться с краткими характеристиками препаратов кобицистата или ритонавира до начала терапии в комбинации с дарунавиром.

Таблетки Дарунавир, 400 мг и 600 мг, не могут быть разделены на части. При необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, суспензию или таблетки с меньшей дозировкой) других производителей.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие АРТ

Рекомендуемый режим дозирования:

800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг 1 раз в день или с ритонавиром

100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.

Взрослые пациенты, ранее получавшие АРТ

Рекомендуемый режим дозирования следующий:

Пациентам, ранее получавшим АРТ и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тем, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток  106/л препарат назначают по 800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг в день или с ритонавиром 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.

У всех других пациентов, получавших АРТ, или, если ВИЧ-1 тестирование генотипа не доступно, рекомендуемый режим дозирования дарунавира составляет по 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки во время еды.

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Дети в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, ранее не получавшие АРТ

Рекомендуемый режим дозирования: по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Дети в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, ранее получавшие АРТ

Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Рекомендуемые режимы дозирования следующие:

Пациентам, ранее получавшим АРТ и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тем, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток  106/л препарат назначают по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.

У всех других пациентов, получавших АРТ, или, если ВИЧ-1 тестирование генотипа не доступно, при необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, препарат Презиста, оральная суспензия 100 мг/мл, или таблетки с меньшей дозировкой) иных производителей.

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Рекомендации в случае пропуска приема дозы

Если одна суточная доза дарунавира и/или кобицистата, или ритонавира пропущена в течение 12 часов с момента их обычного приема, пациенты должны быть проинструктированы принимать предписанную дозу дарунавира и кобицистата или ритонавира с пищей как можно скорее. Если это замечено позже, чем 12 часов спустя после обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, и пациент должен возобновить обычный график дозирования.

Эти рекомендации основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии кобицистата или ритонавира и рекомендуемый интервал дозирования равен приблизительно 24 часам.

Специальные группы пациентов

Пожилые

Доступная информация о пожилых пациентах ограничена и поэтому дарунавир в этой возрастной группе следует использовать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в корректировке дозы у пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако дарунавир следует использовать у этих пациентов с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетические данные отсутствуют. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшить его профиль безопасности. Поэтому дарунавир не должен использоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность

Нет необходимости в корректировке дозы дарунавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью. Кобицистат не был изучен у пациентов, получающих диализ, и, следовательно, не могут быть сделаны никакие рекомендации для использования дарунавира/кобицистата у этих пациентов. Кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина и может быть причиной незначительного увеличения его уровня в сыворотке и умеренного снижения клиренса креатинина. Таким образом, использование клиренса креатинина для оценки объема почечной элиминации может ввести в заблуждение. Кобицистат как фармакокинетический усилитель дарунавира, следовательно, не может быть применен у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин при любом совместном назначении средств, требующих корректировки дозы на основе клиренса креатинина: например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.

Для получения информации о кобицистате обратитесь к краткой характеристике лекарственного средства.

Дети

Дарунавир не должен использоваться у детей до 3 лет или с массой тела менее 15кг.

Дети, ранее не получавшие АРТ, в возрасте менее 3-х лет или с массой тела менее 15 кг

Рекомендации по дозированию пациентов этой группы отсутствуют.

Дети, ранее получавшие АРТ, в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг

Воздействия дарунавира были определены у нелеченых подростков в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, получающих дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в день, и установлены в пределах терапевтического диапазона, как и у взрослых, получающих дарунавир в дозе 800 мг 1 раз в день. Как следствие, дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг 1 раз в день также был зарегистрирован для использования у ранее получавших лечение взрослых пациентов, не имеющих мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тех, у кого в плазме ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток  106/л. Те же указания относятся к применению дарунавира в дозе 800 мг 1 раз в день у детей от 3-х до 17 лет и массой тела не менее 40 кг, ранее получавших АРТ. Доза дарунавира с кобицистатом в данной популяции пациентов не была установлена.

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Для дозирования у детей, получавших АРТ, при необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, препарат Презиста, оральная суспензия 100 мг/мл, или таблетки с меньшей дозировкой) иных производителей.

Дарунавир не должен использоваться у детей с массой тела менее 15 кг, так как дозы для этой возрастной группы не были установлены на достаточном количестве пациентов. Дарунавир не должен использоваться у детей в возрасте до 3 лет из соображений безопасности.

Способ применения

Пациенты должны быть проинструктированы, что принимать дарунавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира следует в пределах 30 минут после завершения еды. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира.

Краткий профиль безопасности

В ходе программы клинических исследований (n = 2613 человек, получавших лечение, которые начали терапию с дарунавиром/ритонавиром в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в день), 51,3 % пациентов испытали по крайней мере одну неблагоприятную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения пациентов была 95,3 недели. В клинических испытаниях и спонтанных сообщениях наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частые серьезные реакции – острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Анализ результатов после 96 недель лечения пациентов показал, что профиль безопасности дарунавира/ритонавира в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в день у пациентов, ранее не получавших лечения, был сходен с таковым при приеме дарунавира/ритонавира в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в день у пациентов, ранее получавших лечение, за исключением тошноты, которая наблюдалась чаще у не получавших лечение субъектов. При этом отмечалась тошнота легкой интенсивности. При анализе результатов по истечении 192 недель не был установлен новый профиль безопасности у ранее не получавших лечение пациентов при средней продолжительности лечения дарунавиром/ритонавиром в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в день в течение 162,5 недель.

Побочные реакции перечислены по системно-органному классу и категории частоты (таблица 1). В каждой категории частот побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Побочные реакции в клинических испытаниях и постмаркетинговых наблюдениях

Побочные реакции дарунавира/кобицистата у взрослых пациентов

Описание отдельных побочных реакций

Сыпь

В клинических испытаниях отмечалось, что сыпь была в основном слабо или умеренно выраженная, чаще возникала в течение первых четырех недель после начала лечения и разрешалась при продолжительном лечении. В случаях тяжелой реакции кожи смотрите предупреждение в разделе «Особые указания и меры предосторожности». Во время проведения клинической программы по изучению ралтегравира у пациентов опытной группы сыпь, независимо от причины, чаще наблюдалась при лечении опытной группы дарунавиром в сочетании с ралтегравиром, чем у получавших дарунавир без ралтегравира или ралтегравир без дарунавира. Сыпь, по мнению исследователя, вызванная лекарствами, встречается с подобной частотой. Установленная частота появления сыпи (все причины) была 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет соответственно, а для сыпи, связанной с лекарствами, была 2,4, 1,1, и 2,3 на 100 пациенто-лет соответственно. Сыпь в клинических исследованиях была легкой и умеренной степени тяжести и не привела к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных была связана с перераспределением жира (липодистрофии), в том числе потери подкожного жира на периферии и лице, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофия молочных желез и накопления жира в шейно-лопаточной области (бычий горб).

Метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия также была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Скелетно-мышечные нарушения

Повышение креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз были зарегистрированы при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с НИОТ.

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при продолжительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время начальной комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса); однако сообщаемое время является весьма вариабельным и эти явления могут происходить много месяцев спустя после начала лечения.

Кровотечение у больных гемофилией

Имеются сообщения об увеличении спонтанного кровотечения у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусную терапию ингибиторами протеазы.

Дети

Оценка безопасности у детей основана на анализе данных по безопасности в трех 48-недельных исследованиях II-й фазы. Были оценены следующие группы пациентов:

80 ВИЧ-1-инфицированных детей, ранее получавших АРТ, в возрасте от 6 до 17 лет и с массой тела не менее 20 кг, которым назначали дарунавир в таблетках с низкими дозами ритонавира 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

21 ВИЧ-1-инфицированный ребенок, ранее получавшие АРТ, в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 10 кг до 20 кг (16 участников от 15 до 20 кг), которым назначали дарунавир в форме пероральной суспензии с низкими дозами ритонавира 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

12 ВИЧ-1-инфицированных детей, ранее не получавших АРТ, в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, которые получили дарунавир в таблетках с низкими дозами ритонавира 1 раз в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

В целом, профиль безопасности у данных детей был подобен профилю безопасности взрослого населения.

Другие особые группы пациентов

Пациенты, инфицированные одновременно вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C

Среди 1968 пациентов, получавших лечение дарунавиром в сочетании с ритонавиром в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в день, 236 пациентов были инфицированы одновременно вирусом гепатита B или C. Более вероятно, что у микст-инфицированных пациентов исходные и возникшие в процессе лечения уровни печеночных трансаминаз будут повышены в большей степени, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Использование у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класса C по Чайлд-Пью).

Сопутствующее лечение с любым из следующих лекарственных средств противопоказано в связи с ожидаемым снижением концентрации в плазме дарунавира, ритонавира и кобицистата и возможной потерей терапевтического эффекта.

Применимо к дарунавиру, усиленному либо ритонавиром или кобицистатом:

комбинированный препарат лопинавир/ритонавир;

сильные индукторы CYP3A – рифампицин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Совместное применение приведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и возможному развитию резистентности.

Применимо к дарунавиру, усиленному кобицистатом, а не ритонавиром:

дарунавир, усиленный кобицистатом, является более чувствительным к индукции CYP3A, чем дарунавир, усиленный ритонавиром. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A противопоказано, так как они могут снизить концентрацию кобицистата и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта. Сильные индукторы CYP3A включают, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин.

Дарунавир, усиленный либо ритонавиром или кобицистатом, тормозит элиминацию активных веществ, клиренс которых сильно зависит от CYP3A, и которая приводит к увеличению воздействия совместно вводимого лекарственного средства. Таким образом, одновременное лечение такими лекарственными средствами, повышение концентрации которых в плазме связано с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни явлений противопоказано (относится к дарунавиру, усиленному либо ритонавиром, либо кобицистатом). Эти активные вещества включают, например:

альфузозин (антагонист альфа-1-адренорецепторов);

амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, лидокаин при внутривенном введении (антиаритмические/антиангинальные);

астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);

колхицин при использовании у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрические);

производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин);

цизаприд (средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт);

пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотические/нейролептики);

триазолам, мидазолам перорально (седативные/снотворные) (с осторожностью при парентеральном введении мидазолама);

силденафил – когда используется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы ФДЭ-5);

симвастатин и ловастатин (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы);

тикагрелор (антитромбоцитарные средства).

Симптомы

Опыт лечения передозировки при приеме дарунавира, вводимого в сочетании с ритонавиром, на людях ограничен. Однократные дозы до 3200 мг дарунавира, принимаемые здоровыми добровольцами только в виде перорального раствора и до 1600 мг в форме таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, не вызывали неблагоприятных симптоматических эффектов.

Лечение

Специфический антидот дарунавира при его передозировке не известен. При передозировке дарунавира проводят общую поддерживающую терапию, включая мониторирование основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения невсосавшегося препарата показаны вызывание рвоты или промывание желудка, которое должно быть проведено не позднее чем через 1 час после приема внутрь токсической дозы. Для удаления невсосавшегося активного вещества можно применять активированный уголь. Так как дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Особые указания и меры предосторожности

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям через кровь или сексуальный контакт. Пациенты должны продолжать соблюдение соответствующих мер предосторожности.

Рекомендуется регулярная оценка вирусологического ответа. При установлении недостаточности или потере вирусологического ответа, должно быть проведено тестирование сопротивляемости организма.

Дарунавир должен применяться только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики.

Не рекомендуется повышение указанной дозы ритонавира, так как это существенно не влияет на концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином плазмы. Это связывание с белком зависит от концентрации и является показателем насыщения связывания. Поэтому вытеснение из связи с белком лекарственных препаратов, прочно связанных с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, ранее получавшие АРТ, – прием препарата один раз в сутки

Дарунавир/ритонавир по 800 мг/100 мг 1 раз в сутки не должен использоваться у пациентов, получавших АРТ, имеющих одну или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, или содержащих в плазме ВИЧ-1 РНК ≥ 100 000 копий/мл или количество клеток CD4+ < 100 клеток 106/л. Эффективность и безопасность применения дозировки дарунавира/ритонавира 800 мг/100 мг 1 раз в сутки ежедневно в комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР) для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов, получавших АРТ, без мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, была оценена в одном испытании продолжительностью 48 недель. Комбинации с ОФР, кроме ≥ 2 НИОТ, не были изучены в этой популяции.

Дети

Дарунавир не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 3 лет или с массой тела меньше 15 килограмм.

Пожилые

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при применении дарунавира у пожилых пациентов, поскольку у них чаще наблюдается печеночная недостаточность, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или получают какую-либо другую терапию.

Тяжелые реакции со стороны кожи

Редко (< 0,1 %) регистрировались DRESS-синдром и синдром Стивенса-Джонсона; во время постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о токсическом эпидермальном некролизе и остром генерализованном экзантематозном пустулезе.

Применение дарунавира/ритонавира необходимо прекращать немедленно, если развиваются признаки или симптомы острых кожных реакций. Они могут включать, но не ограничиваются ими, выраженную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражением слизистой полости рта, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией. Сыпь наблюдалась чаще у пациентов, содержащих в схеме лечения дарунавир + ралтегравир, по сравнению с пациентами, получавшими дарунавир без ралтегравира или ралтегравир без дарунавира.

Дарунавир содержит фрагмент сульфонамида. Поэтому, дарунавир должен применяться с осторожностью у пациентов с известной аллергией на сульфонамиды.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях лекарственного гепатита (например, острый гепатит, цитолитический гепатит), вызванного дарунавиром. Во время проведения программы клинических исследований (n = 3063) сообщалось о гепатите у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию с дарунавиром/ритонавиром. У пациентов с существующей ранее дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит B или C, имеется повышенный риск отклонений функции печени, включая серьезные и потенциально фатальные печеночные неблагоприятные явления. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C, пожалуйста, обратитесь к соответствующей информационной литературе по этим лекарственным препаратам.

Соответствующее лабораторное тестирование должно быть проведено до начала терапии с применением дарунавира/ритонавира, и пациенты должны находиться под наблюдением во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АЛТ/АСТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени, или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (включая клинически значимое увеличение активности ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) у пациентов, принимающих дарунавир/ритонавир, необходимо срочно рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность применения дарунавира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не была установлена и поэтому дарунавир противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме, препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Никаких специальных мер предосторожности или корректировки дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавир и ритонавир прочно связаны с белками плазмы, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены гемодиализом или перитонеальным диализом. Поэтому, никаких специальных мер предосторожности или корректировки дозы у этих пациентов не требуется.

Кобицистат не был изучен у пациентов, получающих диализ, следовательно, никакие рекомендации не могут быть сделаны по использованию дарунавира/кобицистата у этих пациентов.

Кобицистат уменьшает клиренс креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. Это должно быть принято во внимание, если дарунавир с кобицистатом вводят пациентам, у которых клиренс креатинина используется для регулировки доз совместно вводимых лекарственных средств.

В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, является ли совместное введение тенофовира дизопроксил фумарата и кобицистата связанным с большим риском почечных побочных реакций по сравнению с терапевтическими режимами, которые включают тенофовир дизопроксил фумарат без кобицистата.

Пациенты, страдающие гемофилией

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы, гемартроз у пациентов, страдающих гемофилией типа A и B, леченных ингибиторами протеазы (ИП). Некоторые из этих пациентов получали коагуляционный фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ИП продолжалось без перерыва или возобновлялось, если оно было ранее прекращено. Было высказано предположение о причинно-следственной связи между лечением ИП и усилением кровотечения, хотя механизм такой связи не был установлен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть предупреждены о возможности усиления кровотечения.

Сахарный диабет / гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ИП, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемии или ухудшения течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из них требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жировой ткани и нарушение обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Знания о механизме являются неполными. Высказано предположение о связи между висцеральным липоматозом и ИП, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующим ей нарушением обмена веществ. Клиническая экспертиза должна включать оценку физических признаков перераспределения жира.

Рекомендуется определение липидов сыворотки и глюкозы крови натощак. Нарушения метаболизма липидов необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Хотя этиология, как полагают, является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммунодепрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или подвергавшихся долгосрочной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они испытывают ломоту и боль в суставах, тугоподвижность суставов или затруднение при движении.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появиться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Воспалительные реакции вызывают серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Соответствующие примеры – это цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонии, вызванные Pneumocystis jirovecii, (ранее известной как Pneumocystis carinii). Тяжесть любых симптомов воспаления должна быть оценена и при необходимости назначена терапия. Кроме того, реактивация простого и опоясывающего герпеса наблюдалась в клинических исследованиях с дарунавиром, вводимого в сочетании с низкой дозой ритонавира.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Фармакокинетический усилитель и сопутствующие лекарственные средства

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, применяется совместно с ритонавиром или кобицистатом:

дарунавир, усиленный кобицистатом, является более чувствительным при индукции CYP3A: одновременное применение дарунавира/кобицистата и сильных индукторов CYP3A поэтому противопоказано, и одновременное применение со слабыми и умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется. Одновременное применение дарунавира/ритонавира и дарунавира/кобицистата с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и фитопрепаратами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано;

в отличие от ритонавира, кобицистат не вызывает эффектов со стороны ферментов или транспортных белков. После замены фармакоусилителя ритонавира на кобицистат, следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения дарунавиром/кобицистатом, особенно если дозы каких-либо одновременно назначаемых лекарственных средств титруют или регулируют во время использования ритонавира в качестве фармакоусилителя. В этих случаях может быть необходимо снижение дозы совместно вводимого лекарственного средства.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром по 800 мг/100 мг 1 раз в сутки ежедневно может приводить к субоптимальной минимальной концентрации дарунавира (Cmin). Если эфавиренц необходимо использовать в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, должен быть введен режим приема дарунавира/ритонавира по 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Об опасных для жизни и фатальных лекарственных взаимодействиях сообщалось у пациентов, получавших колхицин и сильные ингибиторы цитохрома P4503А и Р-гликопротеина (Р-гп).

Применение при беременности и в период лактации

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, должны быть приняты во внимание данные, полученные на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.

Нет никаких адекватных и строго контролируемых исследований дарунавира у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямое вредное воздействие в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития.

Дарунавир при одновременном применении с низкой дозой ритонавира следует использовать во время беременности только в случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли дарунавир в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что дарунавир экскретируется в молоко, и в высоких дозах (1000 мг/кг/день) проявляет токсичность. Из-за опасности передачи ВИЧ и возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, матери должны быть проинструктированы о том, что кормить грудью детей нельзя ни при каких обстоятельствах, если они получают дарунавир.

Репродуктивная функция

Нет данных о влиянии дарунавира на репродуктивную функцию человека. При введении дарунавира крысам какое-либо влияние на спаривание или фертильность отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Профиль взаимодействия дарунавира может отличаться в зависимости от того, используется ли в качестве фармакоусилителя ритонавир или кобицистат. Рекомендации, приведенные для сопутствующего применения дарунавира с другими лекарственными средствами, могут отличаться в зависимости от того, применяется дарунавир с ритонавиром или кобицистатом, и также требуется осторожность в течение первого периода лечения, после замены фармакоусилителя ритонавира на кобицистат.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию дарунавира (ритонавир как фармакоусилитель)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A, могут привести к увеличению клиренса дарунавира и ритонавира, и в результате снизить концентрации этих соединений в плазме и, следовательно, дарунавира, что приводит к потере терапевтического эффекта и возможному развитию резистентности. Индукторы CYP3A, которые противопоказаны, включают рифампицин, зверобой и лопинавир.

Совместное назначение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют CYP3A, может снизить клиренс дарунавира и ритонавира и привести к увеличению их концентрации в плазме. Совместное введение с сильными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, и осторожность является оправданной. Эти взаимодействия описываются в таблице взаимодействий ниже (например, индинавир, системные азолы, такие как кетоконазол и клотримазол).

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию дарунавира (кобицистат как фармакоусилитель)

Дарунавир и кобицистат метаболизируются CYP3A, и поэтому совместное введение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтической концентрации дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный кобицистатом более чувствителен к индукции CYP3A, чем усиленный ритонавиром дарунавир: совместное назначение дарунавира/кобицистата с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами CYP3A (например, зверобой, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) противопоказано. Совместное назначение дарунавира/кобицистата со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (например, эфавиренц, этравирин, невирапин, боцепревир, телапревир, флутиказон, и босентан) не рекомендуется.

Такие же рекомендации применяются в зависимости от того, является ли фармакокинетическим усилителем дарунавира ритонавир или кобицистат при совместном введении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, которые подвергаются воздействию дарунавира, усиленного ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A, CYP2D6 и Р-гп. Совместное назначение дарунавира/ритонавира и лекарственных средств, прежде всего, метаболизирующихся CYP3A и/или CYP2D6 или транспортирующихся Р-гп, может привести к увеличению системного воздействия таких лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции.

Дарунавир при совместном введении с низкими дозами ритонавира не должен сочетаться с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от CYP3A, и повышенное системное воздействие которых связано с серьезными и/или угрожающими жизни событиями (узкий терапевтический индекс).

Общий фармакокинетический эффект улучшения ритонавиром дарунавира состоял приблизительно в 14-кратном увеличении его системного воздействия после одного приема внутрь в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в день. Кобицистат 150 мг, принимаемый с дарунавиром 800 мг один раз в день, улучшает фармакокинетические параметры дарунавира сопоставимо с ритонавиром. Таким образом, дарунавир должен использоваться только в сочетании с фармакокинетическим усилителем.

Клиническое исследование с использованием коктейля лекарственных средств, которые метаболизируются изоферментами цитохрома CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 продемонстрировало увеличение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии дарунавира/ритонавира, что может быть объяснено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное введение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые, прежде всего, метаболизируются ферментом CYP2D6 (такие как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к увеличению концентрации в плазме этих лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Совместное введение дарунавир и ритонавира и лекарственных средств, прежде всего, метаболизирующихся CYP2C9 (например, варфарин) и CYP2C19 (например, метадон), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить продолжительность их терапевтического эффекта.

Хотя эффект на CYP2C8 был изучен только in vitro, совместное введение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, прежде всего, метаболизирующихся CYP2C8 (например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить продолжительность их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортеры Р-гликопротеин, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и совместное назначение с субстратами этих транспортеров может привести к увеличению концентрации в плазме этих соединений (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и босентан).

Лекарственные средства, которые подвергаются воздействию дарунавира, усиленного кобицистатом

Рекомендации по дарунавиру, усиленному ритонавиром, являются адекватными и для дарунавира, усиленного кобицистатом, с учетом субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеин, ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Кобицистат 150 мг, применяемый с дарунавиром 800 мг один раз в день, улучшает фармакокинетические параметры дарунавира сопоставимо с ритонавиром.

В отличие от ритонавира кобицистат не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. Для получения дополнительной информации о кобицистате обратитесь к краткой характеристике лекарственных средств.

Взаимодействие с лекарственными средствами приведено в таблице 2.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Несколько исследований взаимодействия (обозначенных # в таблице ниже) были выполнены с применением более низких доз, чем рекомендуемые дозы дарунавира или с другим режимом дозирования. Таким образом, влияние на совместно вводимые лекарственные средства может быть недооценено и может быть назначен клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется как фармакокинетический усилитель ритонавир или кобицистат. Поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации для сопутствующих препаратов в зависимости от фармакоусилителя – ритонавир или кобицистат. Исследования взаимодействия дарунавира, представленные в таблице, не были выполнены с усилителем кобицистатом. Относятся те же рекомендации, если нет специфических указаний. Для получения дополнительной информации о кобицистате обратитесь к краткой характеристике лекарственного средства.

Взаимодействия между дарунавиром/ритонавиром и антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами, перечислены в таблице ниже (нет данных – обозначено как «НД»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра на основе 90-% доверительного интервала среднее геометрическое соотношение составляет в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %.

В таблице ниже определенный фармакокинетический усилитель указывается, если рекомендации отличаются. Когда рекомендации являются одинаковыми для дарунавира при совместном введении с низкими дозами ритонавира или кобицистата используется термин «усилитель дарунавира».

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Дарунавир в комбинации с ритонавиром не имеет никакого или незначительно влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, в схеме лечения которых применялся дарунавир, вводимый с низкой дозой ритонавира, что должно быть принято во внимание при рассмотрении способности пациента к вождению автотранспорта или управлению механизмами.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек – по рецепту врача.

По 60 таблеток в ПЭВД флаконе, запечатанном фольгой. Флакон закрыт ПЭВД крышкой с целлюлозной прокладкой. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Упаковка для стационара: по 500 таблеток в ПЭВД флаконе, запечатанном фольгой. Флакон закрыт ПЭВД крышкой с целлюлозной прокладкой. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Информация о производителе