Сигнифор раствор: инструкция по применению

1 ампула содержит: действующее вещество: пасиреотида диаспартат (соответствует пасиреотиду основанию) - 0,3762 мг (0,3 мг), 0,7524 мг (0,6 мг), 1,1286 мг (0,9 мг);

вспомогательные вещества: маннит, винная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Соматостатин и его аналоги. АТХ код: Н01СВ05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пасиреотид - это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR - human somatostatin receptor): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.

Таблица 1 Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора SSTR (SSTR 1-5)

Представлены средние значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) с учетом стандартной ошибки среднего значения (+СОС), выраженные в нмоль/л (нМ).

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Иценко-Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Исследования in vitro показали, что клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, удаленной у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, экспрессируют большое количество SSTR 5, в то время как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве. Пасиреотид связывается с SSTR- рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к SSTR5, обусловливает возможность применения пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение средней суточной концентрации кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации общего холестерина. Кроме того, на фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики: гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины. Метаболизм глюкозы

При применении пасиреотида в дозе 0,6 и 0,9 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев было отмечено развитие гипергликемии со значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (например, глюкагоноподобного пептида 1 типа [ГПП-1] и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [ГИП]). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину. В другом исследовании у здоровых добровольцев влияние пасиреотида на концентрацию глюкозы в крови изучали, сравнивая группы участников исследования, получавших пасиреотид в монотерапии или в комбинации с гипогликемическим лекарственным препаратом (метформин, натеглинид, вилдаглиптин или лираглутид, соответственно; препараты инсулина не были включены в исследование) на протяжении 7 дней. Гипогликемические препараты из группы агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипетидилпептидазы-4 были наиболее эффективны для лечения гипергликемии, ассоциированной с применением пасиреотида.

Влияние на электрофизиологию сердца

Влияние пасиреотида на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что пасиреотид влияет на интервал QTc, причем максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений; в случае применения пасиреотида в дозе 0,6 мг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (-10,39/мин), а в случае применения пасиреотида в дозе 1,95 мг 2 раза в сутки - через 0,5 ч (-14,91/мин). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Удлинение интервала QT при применении пасиреотида не опосредовано влиянием препарата на калиевые каналы сердца человека, кодируемые геном hERG (human ether-a- go-go-related gene). Эффект пасиреотида на процесс восстановления сердца оценивался при 24-часовом электрокардиографическом мониторинге с целью определения способности препарата увеличивать риск возникновения аритмии.

Отмечено существенное улучшение параметров восстановления сердца при применении пасиреотида на фоне удлинения интервала QT, что указывает на то, что обусловленное применением пасиреотида удлинение интервала QT не ассоциировано с риском развития аритмии. Количественный анализ морфологических параметров Т-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной однородности процесса реполяризации сердца.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного (п/к) введения, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет 0,25-0,5 ч. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились. Данные по биодоступности доклинических исследований на крысах и обезьянах показывают, что абсолютная биодоступность пасиреотида при п/к введении у человека будет полной. Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид показал большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации, пасиреотид преимущественно распределяется в плазме (91%). Препарат умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации. Пасиреотид in vitro является субстратом эффлюксного транспортера P-gp (Р-гликопротеина). Пасиреотид in vitro не является субстратом эффлюксного транспортера BCRP (белка резистентности рака молочной железы), а также инфлюксных транспортеров ОСТ1 (транспортера органических катионов 1) и ОАТР (транспортного полипептида органических анионов) 1В1, 1В3, 2В1.

Метаболизм

Пасиреотид метаболически высокостабилен, и данные in vitro показывают, что он не является субстратом, ингибитором или индуктором основных ферментов системы CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается, в основном, в неизмененном виде в плазме, моче и кале.

Выведение

Пасиреотид выводится, главным образом, через кишечник, и в небольших количествах почками. Было показано, что 55,9 ± 6,63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48,3 ± 8,16% через кишечник и 7,63 ± 2,03% почками.

Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет ~ 7,6 л/ч и ~ 3,8 л/ч, соответственно.

При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0,05 до 0,6 мг один раз в день у здоровых добровольцев, и 0,3 мг - 1,2 мг два раза в день у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Рассчитанный эффективный период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0,05, 0,2 и 0,6 мг в день).

Популяционный анализ фармакокинетики (ФК) пасиреотида показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на параметры ФК.

Особые категории пациентов

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Исследований у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пациенты ≥ 65 лет

Данные анализа применения у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс не играет существенной роли в выведении пасиреотида у человека. В клинических исследованиях применение пасиреотида п/к в виде однократной дозы 900 мкг у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени или в терминальной стадии почечной недостаточности не оказывало существенного влияния на фармакокинетику пасиреотида.

Пациенты с нарушением функции печени

По данным клинического исследования при применении пасиреотида п/к в виде однократной дозы 600 мкг у пациентов с нарушением функции печени (класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью), фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60% и 79%, Сmах повышалась на 67% и 69%, a CL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.

Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.