
Програф, капсулы, 1 мг ×50
Астеллас Фарма, Нидерланды • По рецепту
Минск
Каталог
МНН: Такролимус
ФТГ: Иммунодепрессивное средство
Цены в аптеках: Минск
Капсулы
0,5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5,
корпус и крышечка непрозрачные светло-желтого цвета с надпечаткой красного
цвета «0,5 mg» на крышечке
капсулы
и «[f]607» на корпусе капсулы.
Содержимое капсул - белый порошок.
Капсулы
1 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус
и крышечка непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы «[f]617» на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый
порошок.
Капсулы
5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус
и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5
mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый
порошок.
Название компонентов | 0,5 мг |
Количество, мг 1мг | 5 мг |
Активное вещество: | |||
Такролимус | 0,50 | 1,00 | 5,00 |
(в виде такролимуса | 0,51 | 1,02 | 5,01 |
моногидрата) | |||
Вспом.огательные вещества: | |||
Гипромеллоза | 0,5 | 1,00 | 5,00 |
Натрия кроскармеллоза | 0,5 | 1,00 | 5,00 |
Лактозы моногидрат | 62,85 | 61,35 | 123,60 |
Магния стеарат | 0,65 | 0,65 | 1,40 |
Состав оболочки капсулы: | |||
Титана диоксид(Е 171) | 0,340 | 0,340 | 0,480 |
Железа оксид желтый (Е 172) | 0,048 | - | - |
Железа оксид красный (Е 172) | - | - | 0,068 |
Желатин | 27,612 | 27,660 | 39,452 |
Состав чернил надписи на капсуле 5 мг (Opacode S-1-18086): глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака раствор в этаноле); титана диоксид (Е 171); пропиленгликоль.
Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.
Код АСТ: L04AD02
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса
обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин,
обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и
предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус
- высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо
уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в
реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов
(интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора
интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Фармакокинетика
Абсорбция
Установлено,
что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном
тракте. При пероральном приеме ПРОГРАФА среднее время достижения Сmах составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на
протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий
профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул
составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на
фоне перорального применения препарата (0,30 мг/кг/сутки) равновесные
концентрации ПРОГРАФА достигались в течение 3 дней.
В
исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность
капсул ПРОГРАФА по 0,5 мг, 1,0 мг и 5,0 мг при приеме в равных дозах.
Наибольшая
скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата
натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с
пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние
пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных
пациентов после трансплантации печени биодоступность ПРОГРАФА при пероральном
приеме с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий) снижалась. Также
отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmax (50%)
и увеличение tmax (173%) в цельной крови.
В
исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки,
принимавших ПРОГРАФ сразу после стандартного континентального завтрака, влияние
пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmах (на 15-38%), и
увеличение tmax (Ha
38-80%).
Выделение
желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА.
На
фоне терапии ПРОГРАФОМ при достижении равновесного состояния наблюдается
высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому
мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови при приеме
ПРОГРАФА может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной
экспозиции такролимуса.
Распределение
и элиминация
Распределение
такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный
характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в
связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин)
состоянии.
Такролимус
широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом
концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же
показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний
общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2,25 л/час. У
взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса
составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной
печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с
пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют
увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.
Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить
интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период
полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний
период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и
детей с пересаженной печенью период полувыведения, в среднем, составляет 11,7
часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых
пациентов с пересаженной почкой.
Метаболизм
и биотрансформация
Такролимус
активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса
интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов
такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов
обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса.
Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее
отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов
такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность
препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После внутривенного и перорального введения, 14С-меченного
такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2%
радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса
определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией
практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.
1.Профилактика и лечение отторжения при трансплантации следующих органов:
трансплантация почки, трансплантация печени, трансплантация сердца,
трансплантация легкого, трансплантация поджелудочной железы
2.Профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакции «трансплантат
против хозяина» при пересадке костного мозга
Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную
терапию больных с пересаженными органами могут только врачи, имеющие опыт
проведения иммуносупрессивной терапии у таких пациентов.
Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на
другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является
небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению
частоты побочных эффектов. Поэтому в случае перевода пациента с одной
лекарственной формы на другую или при одновременном применении двух форм,
необходимо мониторировать концентрацию такролимуса в крови для выявления
различий абсорбции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из
лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима
дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует
осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После
перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в
крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной концентрации
такролимуса на адекватном уровне.
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только
в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде ПРОГРАФ обычно
применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в
зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы ПРОГРАФА должен
основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и
индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга
концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по
мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть
вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
ПРОГРАФ может применяться как перорально,
так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при
необходимости содержимое капсул ПРОГРАФА можно смешать с водой и ввести через
назогастральный зонд.
Способ применения
ПРОГРАФ® капсулы по 0,5 мг/ ПРОГРАФ® капсулы по 1
мг/ ПРОГРАФ® капсулы по 5 мг Пероральную
суточную дозу ПРОГРАФА разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами.
Прием капсул ПРОГРАФА осуществляется сразу после их извлечения из блистера.
Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика
с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется
запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной
абсорбции препарат рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или
через 2-3 часа после приема пищи.
Не
отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с
трансплантатом почки.
Продолжительность приема препарата
Для
профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо
поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Внутривенную терапию препаратом не следует проводить более 7 дней.
Трансплантация
печени
Первичная
иммуносупрессия - взрослые
Пероральную
терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,10 - 0,20 мг/кг/сутки, разделив
на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать
примерно через 12 часов после завершения операции.
Если
состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать
внутривенную терапию с дозы 0,01 - 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде
непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная
иммуносупрессия - дети
Начальную
дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить
на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного
не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную
терапию с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Поддерживающая
терапия - взрослые и дети
В
посттрансплантационном периоде дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых
случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии,
оставив ПРОГРАФ в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение
отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз
ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими
курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки
токсичности, может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.
При
переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы
как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе
пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце
данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация
почки
Первичная
иммуносупрессия - взрослые
Пероральную
терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив её
на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в
течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не
позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с
дозы 0,05 - 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная
иммуносупрессия - дети
Начальную
дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить
на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного
не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию
с дозы 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Поддерживающая
терапия - взрослые и дети
В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых случаях
появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив
ПРОГРАФ в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния
пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при
этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение
реакции отторжения - взрослые и дети
Для
лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в
сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами
введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности,
может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.
При
переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы
как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе
пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце
данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация
сердца
Первичная
иммуносупрессия - взрослые
ПРОГРАФ
может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет
отсрочить начало применения ПРОГРАФА) или без назначения антител у клинически
стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию ПРОГРАФОМ
необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема
(например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней
после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если
состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать
внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой
инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием
такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход
предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов
(например, почки). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки
комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и
кортикостероидами.
Первичная
иммуносупрессия - дети
После
трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия ПРОГРАФОМ может
осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В
тех случаях когда индукция антителами не проводится и ПРОГРАФ вводится
внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в
виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в
цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует
перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза
ПРОГРАФА должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения
внутривенной инфузии.
Вслед за индукцией антителами пероральный прием ПРОГРАФА следует
начинать с дозы 0,10- 0,30 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например,
утром и вечером).
Поддерживающая терапия - взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. Улучшение
состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику
такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз
ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими
курсами введения моно/поликлональных антител.
При
переводе взрослых пациентов на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки
следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
При
переводе детей на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сутки
следует также разделить на два приема (например, утром и вечером).
Для
получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ
смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых
популяций пациентов».
Трансплантация
легкого
Первичная
иммуносупрессия
Обычно ПРОГРАФ
назначается перорально в начальной дозе 0,05 - 0,15 мг/кг, два раза в день.
Лечение реакции
отторжения
Для
лечения отторжения трансплантата, ПРОГРАФ назначается перорально в начальной
дозе 0,075 - 0,15 мг/кг, два раза в день.
Поддерживающая
терапия
В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения
минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в
зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.
Трансплантация
поджелудочной железы
Первичная
иммуносупрессия и лечение реакции отторжения
Обычно
ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,15 мг/кг, два раза в день.
Поддерживающая
терапия
В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения
минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в
зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.
Рекомендации
по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови при
трансплантации
Абсорбция такролимуса при пероральном применении непостоянна и
различается у пациентов. Поэтому необходимо мониторировать концентрацию
такролимуса в крови в зависимости от состояния пациента и корректировать дозу
препарата для предотвращения развития нежелательных реакций, связанных с
избыточными концентрациями такролимуса в крови, а также отторжения трансплантата
из-за недостаточной концентрации такролимуса. Особенно частый мониторинг
концентрации такролимуса в крови рекомендуется осуществлять непосредственно
после трансплантации или после начала лечения препаратом. Выбор дозы препарата
должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости
препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования
препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с
помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на
микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови,
опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями
необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого
метода оценки.
В
послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации
такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для
определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить
образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема
следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна
зависеть от клинических потребностей. Так как ПРОГРАФ является препаратом с
низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной
минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней.
Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два
раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем
периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации
такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы
ПРОГРАФА, режима иммуносупрессии или после совместного применения с
препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Интерпретируя
данные о концентрации препарата в цельной крови важно правильно оценивать
клиническое состояние пациента.
В
клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные
концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл
после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца.
В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки
и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Если
в течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата
в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций.
Трансплантация
костного мозга
Первичная
иммуносупрессия
Обычно
ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,06 мг/кг, два раза в день за
день до трансплантации. В начальной стадии трансплантации такролимус
назначается в дозе 0,06 мг/кг два раза в день, и затем доза постепенно
снижается.
Лечение
реакции отторжения
Для
лечения реакции «трансплантат против хозяина», обычная доза ПРОГРАФА составляет
0,15 мг/кг, два раза в день.
Поддерживающая
терапия
В
ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения
минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в
зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после
трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет
потребность в коррекции дозы препарата.
После трансплантации костного мозга при низкой концентрации такролимуса
в крови развивается реакция «трансплантат против хозяина». В случае риска
развития реакции «трансплантат против хозяина» концентрацию препарата в крови
следует поддерживать в пределах 10-20 нг/мл.
При высоких концентрациях такролимуса в крови возможно нарушение
почечной функции. Во избежание почечной дисфункции следует поддерживать
концентрацию такролимуса в крови (определяется примерно через 12 часов после
приема препарата) ниже 20 нг/мл или на минимально достаточном уровне. Если в
течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в
крови превышают 20 нг/мл, повышается риск развития нежелательных реакций. Кроме
того, если уровни креатинина увеличились на 25% или более от исходных значений (до
пересадки костного мозга) должны быть приняты необходимые меры, например,
снижение дозы препарата на 25% или более, либо полная отмена препарата.
Рекомендуемые
дозы после аллотрансплантации других органов
Рекомендации по дозированию ПРОГРАФА для больных после
аллотрансплантации кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических
исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишки начальная доза
препарата составляет 0,3 мг/кг/сутки.
Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться
уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень
препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью
Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от
почечной функции, коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с
наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно
контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в
сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети
Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно
требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты
В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости
корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с циклоспорина на ПРОГРАФ
Одновременное применение циклоспорина и
ПРОГРАФА может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить
токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе
пациентов с циклоспорина на терапию ПРОГРАФОМ. Лечение ПРОГРАФОМ следует
начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического
состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии
повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат
назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента
необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в
связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством
лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации,
профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных явлений,
представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках
каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей
серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам,
перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥ 1/10),
частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие
(от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (для
установления частоты которых данных недостаточно).
Сердце
Частые: ишемические
коронарные расстройства, тахикардия.
Нечастые: желудочковые
аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии,
гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение,
аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и
пульса, перикардит.
Редкие: перикардиальный
выпот.
Очень редкие:
аномальные показатели эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт"
(двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
Кровь и
лимфатическая система
Очень частые:
лейкоцитоз.
Частые: анемия,
лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, снижение или повышение уровня
гемоглобина и/или гематокрита.
Нечастые: коагулопатии,
отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения.
Редкие: тромботическая
тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Очень редкие:
парциальная красно клеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нервная система
Очень частые: тремор,
головная боль, парестезии.
Частые: судорожный
синдром различного генеза, нарушения сознания, дизестезии, периферические
невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы.
Нечастые: кома,
кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового
кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции,
амнезия.
Редкие: повышение
мышечного тонуса.
Очень редкие:
миастения.
Орган зрения
Частые: нечеткость
зрения, фотофобия, заболевания глаз.
Нечастые: катаракта.
Редкие: слепота.
Орган слуха и
равновесия Частые: шум (звон) в ушах.
Нечастые: снижение
слуха.
Редкие: нейросенсорная
глухота.
Очень редкие: нарушения
слуха.
Дыхательная система
и средостение
Очень частые:
назофарингит.
Частые: одышка,
легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель,
заложенность носа, ринит.
Нечастые: дыхательная
недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, острый
респираторный дистресс-синдром.
Желудочно-кишечные
расстройства
Очень частые: диарея,
тошнота.
Частые: воспалительные
заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения,
желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки
ротовой
полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия,
запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы
нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Нечастые:
паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит,
острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови,
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции
желудка.
Редкие:
субилеус, панкреатические псевдокисты.
Почки и мочевые пути
Очень
частые: нарушение почечной функции, повышение концентрации креатинина,
протеинурия.
Частые:
почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый
канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны
мочевого пузыря и уретры.
Нечастые:
анурия, гемолитический уремический синдром.
Очень
редкие: нефропатия, геморрагический цистит.
Кожа и подкожная
клетчатка
Частые: зуд, сыпь,
алопеция, акне, гипергидроз.
Нечастые: дерматит,
фотосенсибилизация.
Редкие: токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Очень редкие: синдром
Стивенса-Джонсона.
Костно-мышечная
система и соединительная ткань
Частые: артралгия,
мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине.
Нечастые: суставные
расстройства.
Эндокринная система
Редкие: гирсутизм.
Метаболизм и питание
Очень
частые: гипергликемия, сахарный диабет, повышение уровня гликозилированного
гемоглобина, гиперкалиемия.
Частые:
гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, глюкозурия,
гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия,
метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия, электролитные нарушения.
Нечастые:
обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Иммунная система
Часто: инфекции; на фоне терапии такролимусом, как и другими
иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных
заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться
течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Неизвестные: случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также
прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной
терапии, включая терапию ПРОГРАФОМ.
У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и
анафилактические реакции.
Травмы, отравления, осложнения процедур
Частые: первичная дисфункция трансплантата.
В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие
необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной
лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую.
Имеются cообщения,
что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата
(оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется
возможным).
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные
новообразования
Нечасто/часто: лимфома или другие злокачественные опухоли.
Пациенты, получающие
иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей.
При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и
злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний
и рака кожи.
Сосудистая система
Очень частые:
артериальная гипертензия.
Частые: кровотечение,
тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического
кровообращения, артериальная гипотензия.
Нечастые: инфаркт,
тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Общие расстройства и
осложнения
Частые:
астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня
щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия
температуры тела. Нечастые: полиорганная недостаточность, гриппоподобный
синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение
сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня
лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.
Редкие:
жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке,
затруднения движения.
Очень редкие:
увеличение массы жировой ткани.
Печень и желчные
пути
Частые:
повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и
желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит.
Редкие: тромбоз
печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Очень редкие:
печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Репродуктивная
система и молочные железы
Нечастые: дисменорея и
маточное кровотечение.
Психическая сфера
Очень часто:
бессонница.
Часто:
тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное
настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации,
психические расстройства.
Нечастые: психотические расстройства.
Астеллас Фарма, Нидерланды • По рецепту
Астеллас Фарма, Нидерланды • По рецепту