Програф капсулы : инструкция по применению

Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке
капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы «[f]617» на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.

Состав чернил надписи на капсуле 5 мг (Opacode S-1-18086): глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака раствор в этаноле); титана диоксид (Е 171); пропиленгликоль.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.

Код АСТ: L04AD02

Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Фармакокинетика
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме ПРОГРАФА среднее время достижения С_mах составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения препарата (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации ПРОГРАФА достигались в течение 3 дней.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул ПРОГРАФА по 0,5 мг, 1,0 мг и 5,0 мг при приеме в равных дозах.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность ПРОГРАФА при пероральном приеме с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий) снижалась. Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С_max (50%) и увеличение t_max (173%) в цельной крови.
В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, принимавших ПРОГРАФ сразу после стандартного континентального завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и С_mах (на 15-38%), и увеличение t_max (Ha 38-80%).
Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА.
На фоне терапии ПРОГРАФОМ при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови при приеме ПРОГРАФА может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.
Распределение и элиминация
Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Метаболизм и биотрансформация
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После внутривенного и перорального введения, ¹⁴С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

1.Профилактика и лечение отторжения при трансплантации следующих органов: трансплантация почки, трансплантация печени, трансплантация сердца, трансплантация легкого, трансплантация поджелудочной железы
2.Профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» при пересадке костного мозга

Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию больных с пересаженными органами могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у таких пациентов.
Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов. Поэтому в случае перевода пациента с одной лекарственной формы на другую или при одновременном применении двух форм, необходимо мониторировать концентрацию такролимуса в крови для выявления различий абсорбции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной концентрации такролимуса на адекватном уровне.
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде ПРОГРАФ обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы ПРОГРАФА должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
ПРОГРАФ может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при необходимости содержимое капсул ПРОГРАФА можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.
Способ применения
ПРОГРАФ^® капсулы по 0,5 мг/ ПРОГРАФ^® капсулы по 1 мг/ ПРОГРАФ^® капсулы по 5 мг Пероральную суточную дозу ПРОГРАФА разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Прием капсул ПРОГРАФА осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи.
Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.
Продолжительность приема препарата
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Внутривенную терапию препаратом не следует проводить более 7 дней.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия - взрослые
Пероральную терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,10 - 0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 - 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия - дети
Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Поддерживающая терапия - взрослые и дети
В посттрансплантационном периоде дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив ПРОГРАФ в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.
При переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия - взрослые
Пероральную терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05 - 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия - дети
Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Поддерживающая терапия - взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив ПРОГРАФ в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.
При переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия - взрослые
ПРОГРАФ может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения ПРОГРАФА) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почки). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.
Первичная иммуносупрессия - дети
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия ПРОГРАФОМ может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях когда индукция антителами не проводится и ПРОГРАФ вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза ПРОГРАФА должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.
Вслед за индукцией антителами пероральный прием ПРОГРАФА следует начинать с дозы 0,10- 0,30 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия - взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе взрослых пациентов на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
При переводе детей на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сутки следует также разделить на два приема (например, утром и вечером).
Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Трансплантация легкого
Первичная иммуносупрессия
Обычно ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,05 - 0,15 мг/кг, два раза в день.
Лечение реакции отторжения
Для лечения отторжения трансплантата, ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,075 - 0,15 мг/кг, два раза в день.
Поддерживающая терапия
В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Трансплантация поджелудочной железы
Первичная иммуносупрессия и лечение реакции отторжения
Обычно ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,15 мг/кг, два раза в день.
Поддерживающая терапия
В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови при трансплантации
Абсорбция такролимуса при пероральном применении непостоянна и различается у пациентов. Поэтому необходимо мониторировать концентрацию такролимуса в крови в зависимости от состояния пациента и корректировать дозу препарата для предотвращения развития нежелательных реакций, связанных с избыточными концентрациями такролимуса в крови, а также отторжения трансплантата из-за недостаточной концентрации такролимуса. Особенно частый мониторинг концентрации такролимуса в крови рекомендуется осуществлять непосредственно после трансплантации или после начала лечения препаратом. Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как ПРОГРАФ является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы ПРОГРАФА, режима иммуносупрессии или после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови важно правильно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Если в течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций.
Трансплантация костного мозга
Первичная иммуносупрессия
Обычно ПРОГРАФ назначается перорально в начальной дозе 0,06 мг/кг, два раза в день за день до трансплантации. В начальной стадии трансплантации такролимус назначается в дозе 0,06 мг/кг два раза в день, и затем доза постепенно снижается.
Лечение реакции отторжения
Для лечения реакции «трансплантат против хозяина», обычная доза ПРОГРАФА составляет 0,15 мг/кг, два раза в день.
Поддерживающая терапия
В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
После трансплантации костного мозга при низкой концентрации такролимуса в крови развивается реакция «трансплантат против хозяина». В случае риска развития реакции «трансплантат против хозяина» концентрацию препарата в крови следует поддерживать в пределах 10-20 нг/мл.
При высоких концентрациях такролимуса в крови возможно нарушение почечной функции. Во избежание почечной дисфункции следует поддерживать концентрацию такролимуса в крови (определяется примерно через 12 часов после приема препарата) ниже 20 нг/мл или на минимально достаточном уровне. Если в течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, повышается риск развития нежелательных реакций. Кроме того, если уровни креатинина увеличились на 25% или более от исходных значений (до пересадки костного мозга) должны быть приняты необходимые меры, например, снижение дозы препарата на 25% или более, либо полная отмена препарата.
Рекомендуемые дозы после аллотрансплантации других органов
Рекомендации по дозированию ПРОГРАФА для больных после аллотрансплантации кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сутки.
Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью
Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети
Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты
В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с циклоспорина на ПРОГРАФ
Одновременное применение циклоспорина и ПРОГРАФА может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию ПРОГРАФОМ. Лечение ПРОГРАФОМ следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно).
Сердце
Частые: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.
Нечастые: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, перикардит.
Редкие: перикардиальный выпот.
Очень редкие: аномальные показатели эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
Кровь и лимфатическая система
Очень частые: лейкоцитоз.
Частые: анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита.
Нечастые: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения.
Редкие: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Очень редкие: парциальная красно клеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нервная система
Очень частые: тремор, головная боль, парестезии.
Частые: судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы.
Нечастые: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия.
Редкие: повышение мышечного тонуса.
Очень редкие: миастения.
Орган зрения
Частые: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз.
Нечастые: катаракта.
Редкие: слепота.
Орган слуха и равновесия Частые: шум (звон) в ушах.
Нечастые: снижение слуха.
Редкие: нейросенсорная глухота.
Очень редкие: нарушения слуха.
Дыхательная система и средостение
Очень частые: назофарингит.
Частые: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит.
Нечастые: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, острый респираторный дистресс-синдром.
Желудочно-кишечные расстройства
Очень частые: диарея, тошнота.
Частые: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки
ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Нечастые: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка.
Редкие: субилеус, панкреатические псевдокисты.
Почки и мочевые пути
Очень частые: нарушение почечной функции, повышение концентрации креатинина, протеинурия.
Частые: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечастые: анурия, гемолитический уремический синдром.
Очень редкие: нефропатия, геморрагический цистит.
Кожа и подкожная клетчатка
Частые: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.
Нечастые: дерматит, фотосенсибилизация.
Редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Очень редкие: синдром Стивенса-Джонсона.
Костно-мышечная система и соединительная ткань
Частые: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине.
Нечастые: суставные расстройства.
Эндокринная система
Редкие: гирсутизм.
Метаболизм и питание
Очень частые: гипергликемия, сахарный диабет, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперкалиемия.
Частые: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, глюкозурия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения.
Нечастые: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Иммунная система
Часто: инфекции; на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Неизвестные: случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию ПРОГРАФОМ.
У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Травмы, отравления, осложнения процедур
Частые: первичная дисфункция трансплантата.
В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются cообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования
Нечасто/часто: лимфома или другие злокачественные опухоли.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Сосудистая система
Очень частые: артериальная гипертензия.
Частые: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия.
Нечастые: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Общие расстройства и осложнения
Частые: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела. Нечастые: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.
Редкие: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения.
Очень редкие: увеличение массы жировой ткани.
Печень и желчные пути
Частые: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит.
Редкие: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Очень редкие: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Репродуктивная система и молочные железы
Нечастые: дисменорея и маточное кровотечение.
Психическая сфера
Очень часто: бессонница.
Часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
Нечастые: психотические расстройства.

Гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.
Гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно связанным компонентам.

Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата. При этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.
Специфический антидот к ПРОГРАФУ отсутствует. Если развилась передозировка, необходимо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.
В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

ПРОГРАФ не должен применяться в качестве препарата первой линии при трансплантации костного мозга между HLA-совместимыми сибсами.
В начальном постгрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.
При применении ПРОГРАФА следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект ПРОГРАФА.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с особой осторожностью, в связи с потенциальным снижением метаболизма препарата и увеличением концентрации такролимуса в крови.
В связи с наличием у препарата нефротоксического потенциала рекомендуется соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с почечной дисфункцией.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших ПРОГРАФ, и поэтому возможны при лечении ПРОГРАФОМ. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. В связи с риском сердечной недостаточности, аритмии, инфаркта миокарда, стенокардии, поражения миокарда (см. "Побочное действие"), при лечении других заболеваний также необходимо регулярно проводить электрокардиографическое исследование, эхокардиографию, рентгенографию легких и др. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ПРОГРАФА или замены препарата на другой иммунодепрессант.
Так как возможно развитие артериальной гипертензии, необходимо периодически контролировать артериальное давление.
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Следует также уделять внимание больным с факторами риска удлинения интервала QT, включая больных с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также больных, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрации (экспозицию) такролимуса в крови.
Следует помнить о риске чрезмерного подавления иммунитета с повышением чувствительности к инфекциям, склонности к развитию лимфом и других злокачественных новообразований. Пациентам с инфекциями препарат следует назначать с особой осторожностью, т.к. может ухудшиться течение инфекций.
У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением ПРОГРАФА у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой энцефалопатии с преимущественным поражением затылочных долей на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой энцефалопатии с преимущественным поражением затылочных долей: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно- резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая ПРОГРАФ, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомдуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) отмечались у пациентов, принимавших такролимус. Во всех случаях сообщалось о наличии таких факторов риска ПККА как инфекция, вызванная парвовирусом В19, способствующее ПККА заболевание или одновременный прием препаратов, ассоциирующихся с ПККА.
В связи с риском гиперкалиемии, необходимо часто контролировать концентрацию калия в крови. Важно исключить параллельный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, калия канреонат, триамтерен) и избыточное потребление калия.
В связи с высокой вероятностью нарушения функции поджелудочной железы, например, в виде гипергликемии или глюкозурии (см. "Побочное действие"), пациентов необходимо тщательно обследовать и регулярно контролировать значения лабораторных тестов (биохимический анализ крови, уровень глюкозы натощак, амилаза сыворотки крови, глюкоза в моче и т.д.). Важно учитывать, что риск развития нарушений функции поджелудочной железы выше на начальных этапах терапии.
У пациентов, получающих препарат, может быть снижена поддерживающая доза кортикостероидов. Необходимо уделять особое внимание выявлению нежелательных реакций кортикостероидов.
В случае развития реакции «трансплантат против хозяина», лечение рекомендуется начинать как можно раньше. У пациентов, получающих циклоспорин, необходимо определиться с целесообразностью продолжения дальнейшей терапии этим препаратом. Если принято решение о нецелесообразности дальнейшего приема циклоспорина, то его следует немедленно отменить и заменить ПРОГРАФОМ.
Особое внимание следует уделить профилактике и борьбе с инфекциями.
ПРОГРАФ капсулы по 0,5 мг/ ПРОГРАФ капсулы по 1 мг/ ПРОГРАФ капсулы по 5 мг
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.
Так как ПРОГРАФ содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение у пожилых людей
Так как у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов следует с особой тщательностью и осторожностью, регулярно мониторируя состояние пациента.

Беременность
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Однако сообщалось о случаях спонтанного прерывания беременности.
Период лактации
Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим ПРОГРАФ, следует воздержаться от кормления грудью.
Применение в педиатрической практике
Безопасность препарата для детей с низкой массой тела при рождении, младенцев и грудных детей не установлена для трансплантации почки и трансплантации костного мозга (недостаточно клинического опыта).
Безопасность препарата для детей не установлена для трансплантации сердца, легкого, поджелудочной железы.
Применение у пожилых людей
Так как у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов следует с особой тщательностью и осторожностью, регулярно мониторируя состояние пациента.

Метаболические взаимодействия
Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму в печеночном цитохроме CYP3A4. Имеются также сведения о протекании метаболизма такролимуса в желудочно-кишечном тракте в системе цитохрома CYP3A4, находящейся в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватного и постоянного уровня такролимуса рекомендуется контролировать его концентрацию в крови и, при необходимости, корректировать дозу ПРОГРАФА.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты:
противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы HCV протеаз (например, телапревир, боцепревир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз ПРОГРАФА. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном, а также лекарственными средствами растительного происхождения (китайскими), содержащими экстракты Schisandra sphenanthera.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.
Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать СУРЗА4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.Было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз ПРОГРАФА. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид, босентан могут снижать концентрацию такролимуса в крови.
Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность. Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
При одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Такролимус может увеличивать концентрацию в крови босентана, потенцируя его нежелательные реакции, т.к. такролимус и босентан метаболизируются CYP3A4.
Такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.
Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроокись магния и алюминия увеличивают системную концентрацию такролимуса.
Потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
При одновременном приеме такролимуса и эплеренона может повыситься уровень калия в крови. С целью профилактики осложнений необходимо регулярно определять уровень калия в крови.
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Связывание с белками
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).
Несовместимость
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул ПРОГРАФА, не должны содержать ПВХ.

При температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. После вскрытия запаянного алюминиевого пакета капсулы хранить при температуре не выше 25 °C в течение 1 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.
Стандартная упаковка:
По 10 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля.
По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

По рецепту.

Производитель
Владелец Регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды
Произведено:
Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Ирландия
Kerry Country Killorglin, Ireland
Киллорглин, округ Керри, Ирландия
Упаковано:
РУП «Белмедпрепараты»
Республика Беларусь, 220007,
г.Минск, ул.Фабрициуса,30,
т./ф.:(+37517)220-37-16, e-mail:medic@belmedpreparaty.com
Претензии по качеству принимаются представительством компании
«Астеллас Фарма Юроп Б.В.» (Нидерланды) в Москве.
109147 Москва, Марксистская ул. 16, «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, этаж 3.
Телефон: (495) 737-07-55; 737-07-56; Факс: (495) 737-07-57