Калетра : инструкция по применению

Действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира;

Вспомогательные вещества: полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор Магнасвит ПО, масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопковый кондитерский.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия для лечения ВИЧ инфекций, комбинации.

Код АТС J05AR10.

Препарат Калетра показан для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ВИЧ-1- инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте от 14 дней и старше.

Выбор препарата Калетра для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, имеющих опыт лечения ингибитором протеаз, должен быть основан на тестировании индивидуальной резистентности и истории болезни пациентов.

• Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру, или к какому-либо неактивному компоненту препарата.

• Одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от активности CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьёзных и/или опасных для жизни реакций. Это такие препараты, как: амиодарон, варденафил, алъфузозина гидрохлорид, фузидовая кислота, нератиниб, апалутамид, астемизол, терфенадин, блонансерин, луразидон, пероральный мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, ломитапид, сальметерол, пимозид, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), силденафил (при применении для лечения легочной гипертензии), кветиапин, аванафил, ранолазин, дронедарон, элбасвир/гразопревир (противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С).

• Одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

• Тяжёлое нарушение функции печени.

• Печёночная или почечная недостаточность, одновременный приём с дисульфирамом или метронидазолом, беременность, детский возраст младше 14 дней, поскольку возможна токсичность, что обусловлено наличием пропиленгликоля в качестве вспомогательного вещества.

• Совместное применение с колхицином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Калетру должны назначать врачи, которые имеют опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Применение взрослым и подросткам

Рекомендованная доза составляет 5 мл перорального раствора (400/100 мг) дважды в день во время еды.

Применение в педиатрии

Раствор для перорального применения является предпочтительным в случаях необходимости точного дозирования у детей, исходя из площади поверхности тела или массы тела ребенка.

Однако, в случаях необходимости использования твердых лекарственных форм у детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела от 0,5 до 1,4 м² и способных проглотить таблетку, может применяться таблетка 100 мг / 25мг.

Доза для взрослых (400/100 мг дважды в день) может использоваться у детей с массой тела 40 кг и более, либо площадью поверхности тела более 1,4 м². Таблетированные формы должны применяться перорально, их необходимо проглатывать целиком, не разжёвывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующих лекарственных форм).

Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в сутки детям.

Предпочтительно, чтобы врач, который делает назначение, рассчитал дозу индивидуально в мг для каждого ребенка и определил соответствующий объем раствора. Дозу следует отсчитывать с помощью калиброванного дозирующего шприца. Необходимо учитывать общее количество алкоголя и пропиленгликоля во всех лекарственных формах, применяемых ребенком, включая Калетру (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения с тем, чтобы избежать токсических реакций этих вспомогательных веществ.

Доза, рекомендованная к применению для детей в возрасте от 14 дней до 6 месяцев:

Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, составляет 16/4 мг/кг или 300/75 мг/м² дважды в день одновременно с приемом пищи. Не рекомендован совместный прием в комбинации с ампренавиром, эфавирензом, невирапином или нелфинавиром у пациентов младше 6 лет.

*Площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:

Доза, рекомендованная к применению для детей в возрасте от б месяцев до 18 лет

Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, составляет от 230/57,5 мг/м² дважды в день одновременно с приемом пищи до максимальной дозы 400/100 мг два раза в день. Доза 230/57,5 мг/м² может оказаться недостаточной у некоторых детей при сопутствующем приёме невирапина, нелфинавира, ампренавира или эфавиренза. Для этих пациентов необходимо увеличение дозы до 300/75 мг/м².

Таблица 1 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основанные на ППТ для детей от 6 месяцев до 18 лет:

Таблица 1

Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, 12/3 мг/кг для детей меньше 15 кг и 10/2,5 мг/кг для детей с весом большим или равным от 15 до 40 кг два раза в день совместно с приемом пищи до максимальной дозы 400/100 мг для детей весом более 40 кг (5 мл) два раза в день.

Таблица 2 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основанные на массе тела для детей от 6 месяцев до 18 лет:

Таблица 2 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основанные на массе тела для детей от 6 месяцев до 18 лет:

Таблица 2

Сопутствующая терапия

Эфавиренз, невирапин, ампренавир, или нелфинавир

При совместном применении с эфавирезом, невирапином, ампренавиром и нелфинавиром необходимо рассмотреть увеличение дозы Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, до 13/3,25 мг/кг для детей с массой тела менее 15 кг, до 11/2,75 мг/кг для детей с массой тела от 15 до 45 кг два раза в день с приемом пищи, и до максимальной дозы 533/133 мг для детей с массой тела более чем 45 кг два раза в день.

Таблица 3 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основанные на массе тела для детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, при совместном применении с эфавирезом, невирапином, ампренавиром и нелфинавиром:

Таблица 3

Пациенты с нарушением функции печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает на 30%, что не имеет клинического значения. Нет данных в отношении пациентов с тяжёлой степенью нарушений функций печени, Калетра не должна использоваться у данных пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

С учётом низкого почечного клиренса лопинавира и ритонавира, увеличение концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью не предполагается. Ввиду высокой степени связывания с белками крови, маловероятно выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Метод применения

Калетра применяется перорально и должна всегда приниматься совместно с приёмом пищи.

Пропущенный прием препарата

Если прием препарата пропущен с интервалом не более 6 часов, от назначенного времени приёма препарата, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее и впоследствии продолжить лечение по назначенному врачом графику.

Не следует принимать пропущенную дозу препарата, если интервал более 6 часов от назначенного времени приема.

Следующий прием должен быть по назначенному врачом графику.

Не следует увеличивать назначенную дозу препарата вдвое из-за пропущенного приема.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования лопинавир/ритонавира не включают достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить их реакцию по сравнению с пациентами молодого возраста. В общем, следует проявлять осторожность при применении лопинавир/ритонавира у пациентов пожилого возраста, поскольку у них чаще наблюдается снижение функции печени, почек или сердечной функции и сопутствующие болезни или другие лекарственные взаимодействия.

Применение Калетры, раствора для перорального применения через зонд для кормления

Предписанную дозу Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, можно вводить через зонд для кормления. Для введения лекарства через зонд для кормления, следуйте инструкции, предназначенной для трубки. Не рекомендуется использовать продукты, которые содержат спирт, например Калетра, раствор для перорального применения, вместе с полиуретановым зондом для кормления из-за потенциальной несовместимости.

Безопасность лопинавир/ритонавира изучалась у более чем 2600 пациентов во II-IV фазе клинических исследований, 700 из которых получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся совместно с эфавирензом или невирапином.

В ходе клинических исследований часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях, связанных с лечением лопинавир/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут возникнуть позже.

Среди тех, у кого наблюдалась гипертриглицеридемия на фоне приёма Калетры, были зарегистрированы случаи панкреатита. Кроме этого, были отмечены редкие случаи удлинения интервала PR при терапии Калетрой.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у взрослых пациентов и детей.

Следующие явления были расценены как нежелательные реакции. Частотные категории включают все сообщённые явления средней и тяжёлой степени тяжести, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом индивидуальном случае. В пределах каждой частотной группы нежелательные явления представлены в убывающем порядке: очень часто (свыше 10%), часто (1-10%), нечасто (0,1-1%), и с неустановленной частотой (частоту возникновения, на основании имеющихся данных, установить невозможно).

Реакции с неустановленной частотой были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункул.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто - синдром иммунной реактивации.

Эндокринные нарушения: нечасто - гипогонадизм.

Нарушения метаболизма и обмена веществ: часто - нарушение содержания глюкозы крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита; редко - увеличение веса, увеличение аппетита.

Психические расстройства: часто - тревожность; нечасто - необычные сновидения, снижение либидо.

Неврологические расстройства: часто - головная боль (включая мигрень), невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница; нечасто - цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - звон в ушах, вертиго.

Кардиальные нарушения: нечасто - атеросклероз такой как инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана.

Сосудистые нарушения: часто - гипертензия; нечасто - тромбоз глубоких вен.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея, тошнота; часто - панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлексная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм; нечасто - гастроинтестинальное кровотечение, включая гастроинтестинальные язвы, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и оральные язвы, недержание кала, запор, сухость во рту. Расстройства гепатобилиарной системы: часто - гепатит, включая повышение ACT, АЛТ и ГГТП; нечасто - жировая дистрофия печени гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота не установлена - желтуха.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит/сыпь, включая экзему и себорейный дерматит, ночное потоотделение, зуд; нечасто - алопеция, капилярит, васкулит; частота не установлена - синдром Стивена-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгии и боль в спине, мышечные нарушения, включая мышечную слабость и спазмы; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечасто - снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: часто - эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла - аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - утомляемость, включая астению.

Лопинавир/ритонавир изучался в исследованиях с участием 100 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Профиль нежелательных реакций в клинических исследованиях у детей был аналогичен профилю нежелательных реакций в исследованиях у взрослых.

Согласно исследованию М98-940 у детей, получавших комбинированную терапию до 48 недель, в том числе лопинавир/ритонавиром, наблюдались следующие нежелательные явления различной степени тяжести: дисгевзия, рвота, диарея. У 8 детей наблюдались умеренно выраженные или серьезные нежелательные явления, что, возможно, было обусловлено применением лопинавир/ритонавира. При приеме лекарственного средства в ходе клинического испытания у детей (≥2%) наблюдалась сыпь различной степени тяжести (сообщаемая в 3% случаев).

Действие раствора для применения внутрь Калетра в дозе 300/75 мг/м² было изучено у 31 пациента детского возраста (от 14 дней до 6 месяцев). Профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании 1030 был сходным с таковым у взрослых и детей старшего возраста. Более чем у 10% испытуемых нежелательных явлений выявлено не было. У двух и более испытуемых наблюдались нежелательные явления различной степени тяжести: снижениеl

числа нейтрофилов (N=3), анемия (N=2), повышение уровня калия (N=2) и снижения уровня натрия (N=2).

Согласно результатам клинического исследования Р1060, действие лекарственного препарата Калетра было изучено у 222 испытуемых в возрасте от 2 до 36 месяцев, инфицированных ВИЧ-1, получавших (когорта 1) и не получавших (когорта 2) лечение невирапином с целью предупреждения передачи ВИЧ от матери к ребенку. Было изучено применение лопинавир/ритонавира в дозе 16/4, 12/3 или 10/2,5 мг/кг два раза в день (см. описание клинических исследований). На фоне приема лопинавир/ритонавира у когорты 1 были выявлены следующие нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести: диарея/жидкий стул, со стороны лабораторных показателей - снижение абсолютного числа нейтрофилов; у когорты 2- жар и диарея/жидкий стул, со стороны лабораторных показателей - снижение абсолютного числа нейтрофилов и снижение гемоглобина.

В клиническом исследовании CHER приняло участие 90 испытуемых в возрасте от 6 до 12 недель, инфицированных ВИЧ-1, получающих антиретровирусную терапию, где на 48 неделе лечения был назначен препарат Калетра (см. ниже описание клинических исследований). У испытуемых на фоне антиретровирусной терапии были выявлены следующие нежелательные явления: нейтропения, анемия и гастроэнтерит. Результаты клинического исследования CHER свидетельствуют о сходстве профиля безопасности препарата Калетра у детей в возрасте от 6 недель с таковым у взрослых и детей старшего возраста.

Подводя итог, следует отметить, что профиль безопасности у детей в возрасте от 14 дней и старше был сходным с таковым у взрослых.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Процент отклонения лабораторных показателей от нормы в клиническом исследовании М98-940 у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, подвергшихся комбинированному лечению с использованием лопинавир/ритонавира, представлен в Таблице 4

Таблица 4

Пост маркетинговый опыт применения лекарственного средства

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный токсический некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема;

Нарушения со стороны сердца: брадиаритмия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечно-каменная болезнь.

Информирование о нежелательных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет контролировать соотношение польза/риск. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему о нежелательных реакциях.

Если у вас проявились какие-либо нежелательные реакции, даже не перечисленные в этой инструкции, сообщите об этом вашему лечащему врачу.

Сообщалось о передозировке Калетрой, раствором для перорального применения. Случаи, которые были зарегистрированы в связи с непреднамеренной передозировкой у недоношенных новорожденных: полная AV-блокада, кардиомиопатия, молочнокислый ацидоз и острая почечная недостаточность. Медицинские работники должны знать, что лопинавир/ритонавир, раствор, является высококонцентрированным и содержит этанол 42.4% и пропиленгликоль 15.3%, и поэтому следует обращать особое внимание на точный расчёт дозы Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения для того, чтобы минимизировать риск медицинских ошибок и передозировки. Это особенно важно для младенцев и маленьких детей.

До настоящего времени клинический опыт острой передозировки лопинавир/ритонавиром людей ограничен.

Лечение передозировки лопинавир/ритонавиром должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и клиническим состоянием больного. Специфического антидота при передозировке лопинавир/ритонавиром не существует. При возможности следует удалить из желудка остатки не всосавшегося препарата путем стимуляции рвоты или промывания желудка. Для облегчения удаления остатков препарата можно использовать активированный уголь. Поскольку лопинавир/ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному выведению препарата из организма. Тем не менее, диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки препаратом Калетра, раствором для перорального применения.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин, должны быть учтены при оценке безопасности проводимого лечения для плода.

Комбинация лопинавир/ритонавир была изучена у более чем 3000 беременных, включая 1000 женщин в первом триместре беременности.

База данных «Antiretroviral Pregnancy Registry», которая ведется с 1989 года, не содержит сообщений о врождённых дефектах у детей, рожденных от более чем 1000 женщин, которые принимали лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Частота врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с частотой в общей популяции. Не было обнаружено никаких типичных врожденных дефектов, которые имели бы общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании вышеприведённых данных, можно сделать вывод о том, что риск развития дефектов у людей является маловероятным. При наличии показаний препарат Калетра, может быть использован во время беременности.

Кормление грудью

Исследования у крыс показали, что лопинавир выделяется в грудное молоко. Неизвестно выделяется ли это лекарственное средство в грудное молоко у человека. Для ВИЧ-инфицированных матерей существует общая рекомендация ни при каких условиях не кормить детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Фертильность

Исследования на животных не показали какого-либо влияния на фертильность. Данные про влияние Калетры на фертильность людей отсутствуют.

Дети. Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль препарата не были установлены у детей возрастом до 14 дней. Профиль побочных реакций во время клинических исследований для ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней и до 18 лет был сопоставим с профилем побочных реакций для взрослых пациентов.

Заболевания печени

У ВИЧ и ВГС-инфицированных пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени возрастает экспозиция лопинавира приблизительно на 30%, что не имеет клинического значения. Данных по применению препарата пациентам с тяжёлой степенью печёночной недостаточности нет.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени.

У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов есть симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Сообщалось о повышении трансаминаз с или без повышенного уровня билирубина у ВИЧ-1- моно-инфицированных и неинфицированных пациентов уже в течение 7 дней после применения лопинавир/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях, нарушения функции печени были серьёзными, однако окончательной взаимосвязи с терапией лопинавир/ритонавиром не было установлено. Увеличение уровня AST/ALT нужно контролировать у таких больных, особенно в первые несколько месяцев лечения.

Заболевания почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснён. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. Имеют место редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2-й или 3-й степени у больных с заболеванием сердца в анамнезе и нарушением проводимости или у пациентов, которые получают лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопинавир/ритонавира. Лопинавир/ритонавир необходимо применять с осторожностью таким пациентам.

Повышение уровня липидов

Лечение лопинавир/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и с одинаковыми интервалами во время терапии лопинавир/ритонавиром. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с принятыми клиническими подходами.

Вес и параметры обмена веществ

Во время применения антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровня липидов, а также глюкозы в крови. Подобные изменения могут быть частично связаны со степенью контроля над заболеванием и образом жизни. Если в случае с липидами есть на примере нескольких клинических случаев определённые доказательства, что их повышение связано с эффектом от лечения, то в случае с весом - нет никаких убедительных доказательств связи этих изменений с каким-либо лечением. Контроль уровня липидов в крови и глюкозы следует проводить в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с принятыми клиническими подходами.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов панкреатит был установлен ранее и/или они принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При наличии этих признаков или симптомов необходимо обследовать пациентов, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопинавир/ритонавиром следует прекратить.

Сахарный диабет/Гипергликемия

Во время постмаркетингового наблюдения за ВИЧ-инфицированными пациентами, получающими терапию ингибиторами протеазы, сообщалось о впервые выявленном сахарном диабете, обострении ранее существовавшего сахарного диабета и гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих проявлений потребовалось либо начать прием инсулина или пероральных гипогликемических средств, либо скорректировать их дозу. В некоторых случаях был отмечен диабетический кетоацидоз. У пациентов, которые прекратили терапию ингибиторами протеазы, в некоторых случаях сохранялась гипергликемия. Поскольку об этих событиях сообщалось добровольно во время лечебной практики, оценка частоты не может быть сделана, и причинно-следственная связь между терапией ингибитором протеазы и этими событиями не была установлена. Следует обратить внимание на мониторинг уровня глюкозы в крови.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались на протяжении первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (Cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci) или туберкулёз. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб)) проявляются в условиях восстановления иммунитета, тем не менее, время возникновения этих заболеваний вариабельно, поэтому они могут проявиться через много месяцев после начала лечения.

Особый риск токсичности, связанный с содержанием в лекарственном средстве спирта и пропиленгликоля

Медицинские работники должны знать, что препарат Калетра, раствор для перорального применения, является высококонцентрированным и содержит 42,4% алкоголя (о/о) и 15.3% пропиленгликоля (м/о). Каждый миллилитр раствора для перорального применения Калетра содержит 356,3 мг спирта и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание следует уделить точности расчёта дозы препарата Калетра, выписке рецепта и информации по дозированию, чтобы минимизировать риск медицинской ошибки или передозировки. Это особенно важно для младенцев и детей младшего возраста.

Токсичность у недоношенных детей

Безопасная и эффективная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, для недоношенных новорождённых не была установлена. Калетра, раствор для перорального применения, содержит вспомогательные вещества этанол 42.4% и пропиленгликоль 15.3%. Препарат не следует применять недоношенным новорожденным в ближайшем послеродовом периоде из-за возможности токсических эффектов. При одновременном приёме пропиленгликоля и этанола ингибируется метаболизм пропиленгликоля, что может привести к повышению концентраций. Недоношенные младенцы могут быть склонны к повышенному риску пропиленгликоль-ассоциированных нежелательных реакций вследствие снижения способности к метаболизму пропиленгликоля, что ведет к накоплению и потенцированию нежелательных эффектов. Количество этанола и пропиленгликоля всех лекарств, которые назначены ребёнку, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ. У детей необходимо внимательно следить за ростом осмолярности сыворотки крови и сывороточного креатинина, а также за токсичностью, связанной с Калетрой, раствором для перорального применения, в том числе: гиперосмолярность с или без молочнокислого ацидоза, почечная токсичность, угнетение центральной нервной системы (в том числе ступор, кома и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, гемолиз.

Случаи кардиотоксичности, которые угрожали жизни в постмаркетинговых данных (в том числе полная AV-блокада, брадикардия и кардиомиопатия), молочнокислый ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и респираторные осложнения, приводящие к смерти, были зарегистрированы в основном у недоношенных новорождённых, принимающих Калетра раствор для перорального применения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология рассматривается как многофакторная (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались у пациентов на поздних стадиях заболевания ВИЧ и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами.

Если больной ощущает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Препарат содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение лопинавир/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и нежелательные реакции.

Одновременный приём бедаквилина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы протеазы, может привести к увеличению системного воздействия бедаквилина, что, в свою очередь, может потенцировать риск возникновения нежелательных реакций, связанных с его приёмом. Таким образом, следует избегать комбинации бедаквилина с лопинавир/ритонавиром. Тем не менее, лечение бедаквилином с лопинавир/ритонавиром может быть проведено с осторожностью, при условии, если польза преобладает над риском. Рекомендуется более частый контроль электрокардиограммы и мониторинг трансаминаз.

Одновременный приём деламанида с сильным ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Тем не менее, если необходим одновременный приём деламанида и лопинавир/ритонавира, то рекомендован очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Были отмечены жизнеугрожающие и смертельные случаи лекарственных взаимодействий у пациентов, принимавших колхицин и сильные ингибиторы CYP3А, такие как ритонавир.

Одновременный прием колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, противопоказан.

Не рекомендуется комбинация Калетры с:

• тадалафилом, назначенным для лечения артериальной гипертензии;

• фузидовой кислотой при остеоартикулярных инфекциях;

• сальметеролом; риоцигуатом, ворапаксаром, ривароксабаном;

• аторвастатином.

В случаях, когда аторвастатин строго показан, следует использовать минимальную дозу последнего под тщательным наблюдением за возможными побочными реакциями. Необходимо проявить осторожность и использовать минимальную дозу при совместном назначении Калетры с розувастатином. В случаях, когда пациенту показано лечение препаратами ГМГ- КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5)

Особое внимание необходимо при назначении силденафила или тадалафила у лиц, принимающих Калетру для лечения эректильной дисфункции. Одновременное применение данных лекарственных средств с Калетрой, предполагает существенное повышение их концентрации, что сопряжено с развитием таких нежелательных реакций, как гипотензия, синкопальное состояние, зрительные нарушения и продлённая эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила и Калетры противопоказано. Одновременное применение силденафила (для лечения артериальной гипертензии) и Калетры противопоказано.

Особое внимание необходимо при применении Калетры с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Так, Калетра может увеличить концентрацию одновременно назначенных препаратов, что сопряжено с увеличением риска развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиальные нежелательные реакции были отмечены во время преклинических испытаний, т.о. потенциальный кардиальный эффект Калетры не может быть исключён.

Не рекомендуется одновременное применение Калетры и рифампицина. Рифампицин при комбинировании с Калетрой значительно увеличивает концентрацию ритонавира, что может вызвать значительное снижение терапевтической эффективности лопинавира. Необходимая концентрация лопинавир/ритонавира может быть достигнута путём применения более высоких доз, однако это сопряжено с развитием гепатотоксичности и гастроинтестинальной токсичности. Т.о. назначения данной комбинации следует избегать, за исключением случаев строгой необходимости.

Кортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение лопинавир/ритонавира и флутиказона, будесонида, триамцинолона или других глюкокортикостероидов для ингаляций, инъекционного или интраназального применения, которые метаболизируются с CYP3A4, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов, таких как синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и флутиказона пропионата может значительно увеличить концентрацию в плазме крови флутиказона пропионата и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови.

Системные эффекты от приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были зарегистрированы при одновременном применении лопинавир/ритонавира с ингаляционными или интраназальными флутиказона пропионатом или будесонидом или инъекциями триамцинолона.

Другое

Пациенты, принимающие Калетру, особенно с нарушением функции почек или сниженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, лица азиатского происхождения), должны наблюдаться в связи с возможностью развития нежелательных реакций, обусловленных токсическим действием пропиленгликоля (например, судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактатацидоз, нефротоксичность, гемолиз).

Калетра не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД, не снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контакте с кровью, поэтому должны быть приняты соответствующие меры предосторожности. Лица, принимающие Калетру, также подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа.

Кроме пропиленгликоля, Калетра содержит спирт (42% об.), который потенциально опасен для лиц с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, травмами и заболеваниями головного мозга, а также для беременных и детей. Он может изменить или усилить действие других лекарственных средств. Калетра содержит до 0,8 г фруктозы в 5 мл раствора для перорального применения, при надлежащем применении, поэтому не рекомендуется для лиц с врожденной непереносимостью фруктозы. Калетра содержит до 0,3 г глицерина в 5 мл раствора для перорального применения, что только при передозировке может вызвать головную боль и желудочно-кишечные расстройства. Также, в растворе Калетры содержится полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового и калий, поэтому при употреблении больших доз препарата могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства. О наличии калия должны быть предупреждены лица, соблюдающие диету с низким содержанием калия.

Препарат Калетра содержит до 11,68 мг натрия и до 4 мг калия в 5 мл раствора для перорального применения.

Прием препарата пациентами пожилого возраста

Количество испытуемых, принявших участие в клинических исследованиях, в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавир/ритонавиром, по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавир/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

Применение у детей

Безопасность, эффективность и фармакокинетика лопинавир/ритонавира у детей в возрасте менее 14 дней не установлены. У педиатрических пациентов Калетру, раствор для перорального применения, следует применять в соответствии с рекомендациями разделов Способ применения и дозировка, Меры предосторожности, Передозировка. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 14 дней до 18 лет профиль нежелательных явлений в клинических исследованиях был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавир/ритонавира у детей один раз в день не изучалось.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавир/ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты. Препарат содержит 42,2 об.% спирта, что нужно иметь ввиду водителям.

Препарат содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавир/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A (например, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммуносупресантов и ингибиторов фосфодиэстеразы), может увеличить или продлить их терапевтическое действие и нежелательные реакции.

Лопинавир/ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинической практике.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома Р₄₅₀, а также при помощи глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавир/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется CYP3A. Совместное применение лопинавир/ритонавира и лекарств, которые индуцируют CYP3A, может снизить концентрацию лопинавира в плазме и снизить его терапевтический эффект. Хотя это не отмечено при одновременном приеме кетоконазола, совместное введение лопинавир/ритонавира и других лекарств, которые ингибируют CYP3A, может повышать концентрацию лопинавира в плазме. Эти примеры являются руководством и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарств, которые могут взаимодействовать с лопинавир/ритонавиром. Медицинский работник должен обратиться к соответствующим ссылкам для получения полной информации.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

В ходе клинических исследований не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при назначении лопинавир/ритонавира в комбинации со ставудином или ламивудином. Диданозин рекомендуется принимать натощак; таким образом, диданозин нужно принимать за час до или через два часа после приёма лопинавир/ритонавира.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Совместное применение лопинавир/ритонавира с тенофовиром приводит к увеличению AUC тенофовира на 32% и C_min на 51% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира. Повышенные концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром нежелательных реакций, включая нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите, редко о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Невирапин. Во время исследования у здоровых взрослых добровольцев не было обнаружено никаких изменений в фармакокинетике лопинавира, при одновременном приеме лопинавир/ритонавира и невирапина.

Результаты исследования у ВИЧ-позитивных детей показали снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с невирапином. Ожидается, что эффект от применения невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых будет таким же как и у детской популяции и концентрация лопинавира будет снижаться. Клиническая значимость фармакокинетического взаимодействия неизвестна.

Для пациентов, которые уже лечились ингибиторами протеазы или имеют фенотипные или генотипные признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, должна быть рассмотрена возможность повышения дозы Калетры до 533/133 мг дважды в день при одновременном применении с невирапином. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Эфавиренз. Повышение дозы лопинавир/ритонавира на 33,3% (с 400/100 мг до 533/133 мг дважды в сутки) при применении в комбинации с эфавирензом и двумя НИОТ у многих пациентов, уже лечившихся ингибиторами протеазы, приводило к появлению таких же концентраций лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавир/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки без комбинации с эфавирензом.

Для пациентов, которые уже лечились ингибиторами протеазы или имеют фенотипные или генотипные признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, должна быть рассмотрена возможность повышения дозы Калетры до 533/133 мг дважды в день при одновременном применении с эфавирензом.

Эфавиренз и невирапин индуцируют активность CYP3A, поэтому потенциально могут снижать концентрацию в плазме крови других ингибиторов протеазы при применении с лопинавир/ритонавиром. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Рилпивирин. Одновременное применение препарата с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме крови, при этом корректировка дозы не требуется.

Этравирин. Одновременное применение препарата с этравирином вызывает уменьшение концентрации этраверина в плазме крови, при этом корректировка не дозы не требуется.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы

В соответствии с действующими рекомендациями по лечению двухкомпонентная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется.

Ампренавир. Совместное применение лопинавир/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Может быть необходимым повышение дозы лопинавир/ритонавира при одновременном применении с ампренавиром, особенно для пациентов, которые применяли ингибиторы протеазы в прошлом или у которых снижена чувствительность к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Совместное применение стандартных доз лопинавир/ритонавира с фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира и лопинавира. Одновременный приём повышенных доз фосампренавира 1400 мг дважды в сутки в комбинированной схеме с лопинавир/ритонавиром 533/133 мг дважды в сутки приводит к увеличению случаев нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровня триглицеридов при отсутствии повышения противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Поэтому совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Индинавир. При одновременном приёме индинавира в дозе 600 мг два раза в сутки и лопинавир/ритонавира не изменяется площадь под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация (в 3,5 раза) и снижается максимальная концентрация по сравнению с применением одного индинавира в дозе 800 мг три раза в сутки. Применение лопинавир/ритонавира один раз в сутки при комбинированной терапии с индинавиром не изучалось.

Нелфинавир. Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (применение нелфинавира в дозе 1000 мг дважды в день с одновременном применением лопинавира/ритонавира ведет к схожей AUC, схожей С_mах и увеличению C_min по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день). Совместное применение лопинавир/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. При совместном применении с нелфинавиром может быть необходимым повышение дозы лопинавир/ритонавира, особенно для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше получали лечение или у которых понижена чувствительность к лопинавиру (см. «Способ применения и дозы»). Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Саквинавир. Совместное применение саквинавира в дозе 800 мг два раза в сутки с лопинавир/ритонавиром увеличивает AUC саквинавира, С_mах и C_min по сравнению с применением одного саквинавира в дозе 1200 мг три раза в сутки. Дозу саквинавира необходимо уменьшить при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром 400/100 два раза в сутки. Применение лопинавир/ритонавира один раз в сутки при комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось.

Ритонавир. При одновременном приёме дополнительно 100 мг ритонавира два раза в сутки по сравнению с приёмом только лопинавир/ритонавира AUC и C_min лопинавира увеличивались на 33% и на 64% соответственно.

Типранавир. В клиническом исследовании комбинированной терапии дважды усиленных ингибиторов протеазы ВИЧ положительных взрослых, при одновременном применении типранавира (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг дважды в день) и с лопинавир/ритонавиром (400/100 мг дважды в день) отмечалось снижение AUC и C_min на 55% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавир/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Телапревир. Одновременное применение телапревира и лопинавир/ритонавира приводит к снижению равновесной экспозиции телапревира, в то время как равновесная экспозиция лопинавира не была нарушена.

ВИЧ антагонист хемокинового рецептора CCR5

Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавир/ритонавира повышает уровень маравирока в плазме крови. Доза маравирока должна быть уменьшена до 150 мг два раза в день во время одновременного применение с лопинавир/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки. Для получения дополнительной информации см. полную инструкцию для медицинского применения маравирока.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир. Одновременное применение ралтегравира и лопинавир/ритонавира понижает уровень С₁₂ на 30%. Коррекция дозы не требуется.

Другие лекарственные средства

Аналгетики

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение концентраций фентанила в плазме. При одновременном применении фентанила и лопинавир/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания.

Антиаритмические препараты. Концентрации антиаритмических препаратов (амиодарона, бепридила, дронедарона, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с лопинавир/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, контролировать концентрацию этих препаратов в плазме крови.

Дигоксин

Концентрация в плазме крови может быть увеличена за счет ингибирования Р-гликопротеина (P-gp) препаратом Калетра. Повышенный уровень дигоксина может уменьшаться со временем по ходу развития P-gp индукции.

При совместном назначении Калетры вместе с дигоксином необходима осторожность. В этом случае также рекомендуется проводить мониторинг терапевтической концентрации дигоксина (при его доступности). Особая осторожность требуется при назначении Калетры пациентам уже принимающим дигоксин, так как резкое ингибирование P-gp ритонавиром сопровождается значительным повышением концентрации дигоксина. Назначение дигоксина пациентам уже получающим Калетру, как правило, сопровождается меньшим, чем ожидалось, повышением уровня дигоксина.

Противоопухолевые препараты (Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как абемациклиб, апалутамид, дазатиниб, энкорафениб, ибрутиниб, ивосидениб, нератиниб, нилотиниб, венетоклакс, винбластин, винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых нежелательных реакций, некоторые из которых могут быть очень серьезными.

В случае совместного применения с лопинавир/ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг толерантности к этим противоопухолевым средствам.

Комбинированное назначение венетоклакса или ибрутиниба и лопинавир/ритонавира может обусловить повышение концентрации венетоклакса и ибрутиниба, что в свою очередь потенциально может повысить риск возникновения синдрома распада опухоли.

Совместный прием энкорафениба или ивосидениба с лопинавир/ритонавиром может увеличивать воздействие энкорафениба или ивосидениба, а также потенциально риск серьезных нежелательных реакций, таких как продление интервала QT.

Доза венотоклакса, энкорафениба, ибрутиниба, ивосидениба, нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Совместный прием апалутамида с лекарственным средством Калетра противопоказан поскольку апалутамид может уменьшить воздействие Калетры с потенциальной потерей вирусологического ответа.

Кроме того, совместный прием апалутамида и Калетры может привести к увеличению воздействия апалутамида и, как результат, увеличению потенциальных побочных реакций, включая судороги.

Антогонисты рецепторов ГнВГ

Элаголикс. Совместный прием элаголикса с лопинвир/ритонавиром может вызывать увеличение воздействия элаголикса посредством ингибирования ОАТР, CYP ЗА и P-gp. Известные серьезные побочные реакции для элаголикса включают суицидальные мысли и повышение уровня печеночной трансаминазы. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, который может уменьшить воздействие лопинавир/ритонавира. Для получения информации о дозировании сильных ингибиторов CYP-ЗА4 обратитесь к инструкции по медицинскому применению на элаголикс.

Ингибиторы киназы (см. также противоопухолевые препараты выше).

Фостаматиниб. Совместный прием фостаматиниба с лопинавир/ритонавиром может увеличить воздействие метаболита фостаматиниба R406, что приводит к побочным реакциям, связанным с дозой, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Антикоагулянты. Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром. Рекомендуется контроль показателей системы свертывания крови.

Ривароксабан. Совместный приём Калетры и ривароксабана может привести к увеличению концентрации последнего, что может увеличить риск кровотечений, поэтому совместный приём не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Фенитоин. При применении фенитоина с препаратом Калетра средняя равновесная концентрация фенитоина умеренно снижается ввиду индукции последним CYP2C9 и CYP2C19. Концентрация лопинавира снижается ввиду индукции CYP3A фенитоином. Необходимо тщательно следить за уровнем фенитоина в плазме крови при одновременном применении с препаратом Калетра. Следует иметь в виду возможное увеличение дозы препарата Калетра, однако коррекция дозы не оценена в клинической практике.

Карбамазепин и фенобарбитал. При применении карбамазепина с препаратом Калетра сывороточная концентрация карбамазепина может увеличиваться ввиду подавления последним CYP3A. Концентрация лопинавира снижается ввиду индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Необходимо тщательно следить за уровнем карбамазепина или фенобарбитала в плазме крови при одновременном применении с препаратом Калетра. Следует иметь в виду возможное увеличение дозы препарата Калетра, однако коррекция дозы не оценена в клинической практике.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и любого из этих препаратов связано с сокращением экспозиции противосудорожных препаратов. Сообщалось о сокращении экспозиции ламотриджина на 50% влияния. Используйте с осторожностью. Может понадобиться увеличение дозы противосудорожных препаратов при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром. Может быть необходим мониторинг терапевтических концентраций противосудорожных препаратов, особенно при подборе дозы лопинавир/ритонавира.

Средства, применяющиеся при отвыкании от курения

Бупропион. AUC и С_mах бупропиона и его активного метаболита-гидроксибупропиона снижались приблизительно на 50%. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавир/ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно проводиться под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на индукцию, которая наблюдается.

Антидепрессанты

Тразодон. При изучении фармакокинетики у здоровых добровольцев совместное применение малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме (AUC увеличивается в 2,4 раза). В ходе этого исследования наблюдались следующие нежелательные реакции: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Комбинацию нужно применять с осторожностью, назначая наименьшую эффективную дозу тразодона.

Средства, снижающие кислотность желудочного сока (омепразол, ранитидин). Изменение дозы лопинавир/ритонавира не требуется.

Агонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Ввиду подавления CYP3 лопинавир/ритонавиром, предполагается увеличение концентрации альфузозина. Совместное применение альфузозина и Калетры противопоказано, ввиду нежелательных действий со стороны альфузозина, таких как гипотензия.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин). Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за терапевтическим эффектом и побочными реакциями при совместном назначении Калетры и блокаторов кальциевых каналов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин, симвастатин, при одновременном назначении с лопинавир/ритонавиром будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Поскольку повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация ловастатина и симвастатина с лопинавир/ритонавиром противопоказана. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном приёме аторвастатина и лопинавир/ритонавира отмечалось увеличение С_mах и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. При одновременном назначении с лопинавир/ритонавиром следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Результаты исследования взаимодействия лопинавир/ритонавира и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с лопинавир/ритонавиром не прогнозируется. Следует проявить внимание и использовать меньшую дозу при одновременном приёме розувастатина и Калетры. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Липид-модифицирующие средства

Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Одновременное применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3А4 с ломитапидом противопоказано.

Антипсихотические средства. Вследствие ингибирования изофермента CYP3A лопинавир/ритонавиром, возрастает концентрация кветиапина. Одновременное применение лопинавир/ритоонавира и кветиапина противопоказано, так как может увеличить токсичность, связанную с кветиапином.

Кортикостероиды

Дексаметазон. Может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Рекомендован клинический мониторинг противовирусного действия при одновременном приеме с препаратом Калетра.

Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон для ингаляционного, инъекционного или интраназалъного применения: не рекомендуется одновременное применение лопинавир/ритонавира и флутиказона или других глюкокортикоидов, которые метаболизируются с CYP3A4, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов, таких как синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, были зарегистрированы у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально. Это также может наблюдаться при лечении другими кортикостероидами, которые метаболизируются с участием Р450 ЗА, например, будесонид, триамцинолон.

Следует рассмотреть необходимость снижения дозы глюкокортикоидов с мониторингом локальных и системных эффектов или переход на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон).

Флутиказона пропионат. Применение флутиказона пропионата 50 мкг интраназально 4 раза в день с ритонавиром 100 мг 2 раза в день сопровождалось увеличением концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и уменьшением концентрации кортизола на 86%.

Наиболее выраженный эффект может наблюдаться при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы кортикостероида и контроле местных и системных нежелательных эффектов, а также применении глюкокортикостероидов, не метаболизирующихся CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикостероидов, рекомендуется рассмотреть необходимость длительного снижения дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Лечение легочной гипертензии. Приём силденафила для лечения легочной гипертензии и Калетры противопоказан. Приём таделафила и Калетры не рекомендуется.

Лечение эректильной дисфункции. Следует проявить особую осторожность при назначении силденафила и таделафила для лечения эректильной дисфункции у лиц, получающих Калетру. Необходим мониторинг нежелательных реакций, включая артериальную гипотензию, синкопальные состояния, нарушения зрения, длительную эрекцию. При совместном приёме с Калетрой, доза силденафила должна быть снижена до 25 мг в 48 часов, таделафила - 10 мг в 72 часа.

Варденафил. Совместный приём с Калетрой противопоказан.

Аванафил: совместный приём с Калетрой противопоказан, т.к может привести к значительному увеличению экспозиции аванафила.

Ингибиторы HCV протеазы

Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки.

Совместный приём боцепревира и Калетры не рекомендуется, т.к вследствие уменьшается равновесная концентрация боцепривира и лопинавира.

Симепревир

Одновременное применение лопинавир/ритонавира и симепривира может привести к увеличению концентрации в плазме крови последнего. Одновременный приём не рекомендован.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир:

Совместный прием Софосбувир/велпатасвир/воксилапревира и лопинавир/ритонавира не рекомендуется, т.к. потенциальная возможность повышения токсичности может негативно сказаться на приеме лекарственного средства.

Телапревир 750 мг 3 раза в сутки. Совместный приём телапревира и Калетры не рекомендуется, т.к. может уменьшать равновесную концентрацию телапревира, в то время как равновесная концентрация лопинавира остается без изменений.

Противовирусные препараты прямого действия

Глекапревир/пибрентасвир

Одновременный прием не рекомендован вследствие увеличения риска повышения уровня АЛТ, связанного с повышенным воздействием глекапревира.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир

Концентрация омбитасвира, паритапревира и ритонавира может увеличиваться при совместном приеме с лопинавир/ритонавиром. Совместный прием не рекомендован.

Иммуносупресаны

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный приём с лопинавир/ритонавиром может повысить их концентрации в крови. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме крови.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации в плазме крови кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Совместного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг два раза), содержащейся в препарате Калетра, рекомендуется избегать, если оценка соотношения польза/риск для пациента не оправдывает использование вориконазола.

Средства для лечения подагры

Колхицин. При совместном приеме колхицина и лопинавир/ритонавира ожидается увеличение концентрации колхицина в плазме крови. Были отмечены опасные для жизни и смертельные случаи у пациентов, принимавших колхицин и ритонавир.

Противомикробные средства

Фузидовая кислота. В виду подавления CYP3A лопинавир/ритонавиром, предполагается увеличение концентрации фузидовой кислоты. Совместное назначение фузидовой кислоты и Калетры по дерматологическим показаниям противопоказано. При остеоартикулярных инфекциях, когда назначение фузидовой кислоты неизбежно, требуется тщательный мониторинг в отношении нежелательных реакций со стороны мышечной системы.

Антибиотики

Кларитромицин. Лопинавир/ритонавир умеренно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печёночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Опиоиды

Бупренорфин. Лопинавир/ритонавир не влияет на концентрацию бупренорфина в дозе 16 мг в день при одновременном приеме. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг плазменных концентраций метадона.

Пероральные противозачаточные средства или противозачаточные средства в форме пластыря

Поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приёме эстрогенсодержащих контрацептивов и лопинавир/ритонавира.

Противотуберкулезные средства

Рифабутин. При одновременном приеме рифабутина в дозе 150 мг и препарата Калетра на протяжении 10 дней С_max и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При назначении с препаратом Калетра рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю по определённым дням (например Понедельник - Среда - Пятница). Следует тщательно отслеживать рифабутин-ассоциированные нежелательные эффекты, включая нейропению и увеит, в связи с ожидаемым увеличением концентрации рифабутина. Дальнейшее уменьшение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю рекомендуется при плохой переносимости рифабутина, назначенного в дозе 150 мг три раза в неделю. Следует иметь в виду, что доза 150 мг два раза в неделю может оказаться недостаточной, что приведет к увеличению риска развития резистентности к рифамицину и неэффективности лечения. Коррекция дозы препарата Калетра не требуется.

Рифампицин. Значительное снижение концентрации лопинавира может наблюдаться за счет индукции CYP3A рифампицином.

Из-за сильного понижения концентрации лопинавира рифампицин не следует применять в комбинации с препаратом Калетра, что сопряжено с терапевтической неэффективностью лопинавира. Корректировка дозы препарата Калетра 400 мг/400 мг (т.е. Калетра 400мг/100мг + ритонавир 300 мг) дважды в день позволяет компенсировать эффект индукции CYP3A4 рифампицином. Однако такая коррекция дозы сопряжена с увеличением концентраций АСТ/АЛТ и гастроинтестинальными расстройствами. Таким образом, следует избегать данной комбинации и применять ее только в случае крайней необходимости. Если комбинация этих препаратов считается необходимой, следует использовать повышенные дозы препарата Калетра - 400 мг/400 мг два раза в день с рифампицином при тщательном контроле безопасности и терапевтической эффективности. Доза препарата Калетра должна быть подобрана только после назначения рифампицина.

Бедаквилин. В исследовании по взаимодействию препаратов на здоровых добровольцах изучался приём 400 мг бедаквилина однократно и лопинавир/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, при этом наблюдалось увеличение экспозиции бедаквилина (AUC) на 22%.

В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений, комбинации бедаквилина и лопинавира/ритонавира следует избегать. Следует с осторожностью принимать одновременно бедаквилин и лопинавир/ритонавир и только тогда, когда потенциальная польза преобладает над риском. Рекомедуется более частый контроль электрокардиограммы и мониторинг трансаминаз.

Деламанид. В исследовании по взаимодействию препаратов на здоровых добровольцах деламанид в дозе 100 мг и лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг принимались два раза в сутки в течение 14 дней, при этом экспозиции деламанида и его метаболита DM-6705 несколько увеличивались.

Одновременный приём деламанида с сильным ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может несколько увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Если необходим одновременный приём деламанида и лопинавира/ритонавира, то в виду риска пролонгации интервала QT, связанного с DM-6705, рекомендован частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Противопаразитарные средства. При одновременном приёме лопинавир/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации, поэтому может быть необходимым повышение дозы атоваквона.

Растительные препараты. Пациентам на терапии лопинавир/ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что, в свою очередь, может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует отменить их, и если это возможно, проверить вирусную нагрузку. Концентрация лопинавира и ритонавира может увеличиваться на фоне отмены препаратов зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Калетра. Эффект индукции ферментов может сохраняться в течение около 2 недель после прекращения лечения препаратом зверобоя. Поэтому препарат Калетра может применяться безопасно через 2 недели после прекращения приёма препарата зверобоя.

Дисульфирам/метронидазол. Калетра, раствор для перорального применения, содержит этиловый спирт, что может вызвать реакции дисульфирамовой токсичности при одновременном приёме с дисульфирамом или с другими препаратами, способными вызывать такие реакции, например с метронидазолом.

Бензодиазепины

Мидазолам. Калетра не должна назначаться совместно с пероральными формами мидазолама, т.к это приводит к повышению AUC в 13-кратном размере.

При совместном применении препарата Калетра с мидазоламом для парентерального введения происходит повышение AUC в 4-х кратном размере вследствие ингибирования CYP3A препаратом Калетра.

Назначение Калетры и парентеральных форм мидазолама следует проводить с особой осторожностью в условиях отделения интенсивной терапии (для обеспечения необходимой помощи в случаях дыхательных нарушений и длительной седации). Необходима коррекция дозы мидазолама, особенно при повторных введениях мидазолама.

Агонисты β₂-адренорецепторов (длительного действия)

Сальметерол. Совместное применение может привести к увеличению количества нежелательных реакций, обусловленных действием сальметерола, включая увеличение интервала QT, пальпитацию и синусовую тахикардию. Совместное назначение сальметерола и Калетры не рекомендуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между лопинавир/ритонавиром и дезипрамином, ранитидином, омепразолом или ралтегравиром.

Исходя из известных метаболических профилей, не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между лопинавир/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сулъфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени.

Сосудорасширяющие средства. Бозентан. Следует назначать с осторожностью.

По отношению к лопинавиру и ритонавиру: может снижаться концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови вследствие индукции фермента CYP3A4 бозентаном.

По отношению к бозентану: увеличивается AUC и С_mах в 5-ти и 6-ти кратном размере соответственно. Вследствие ингибирования CYP3A4 лопинавиром и ритонавиром, начальная C_min бозентана увеличивается примерно в 48-ми кратном размере.

При одновременном назначении следует контролировать эффективность антиретровирусной терапии и иметь в виду возможность развития нежелательных реакций бозентана, особенно в первые недели терапии.

Фармакодинамика

Механизм действия

Лопинавир обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеазы предотвращает расщепление полипротеина gag-pol, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Изменения на электрокардиограмме. Интервал QTcF был оценен в ходе рандомизированного перекрестного плацебо-контролированного и с активным контролем исследования (моксифлоксацин 400 мг один раз в сутки) при участии 39 здоровых взрослых добровольцев, с 10 измерениями через 12 ч на 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница с плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг два раза в сутки и сверх терапевтической дозы 800/200 мг два раза в сутки лопинавир/ритонавира, соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5 мсек, индуцируемое высокими дозами лопинавир/ритонавира (800/200 мг два раза в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением, приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, которые наблюдались с постоянно рекомендуемой дозой лопинавир/ритонавира один или два раза в сутки. При этом не наблюдалось увеличение QTcF >60 мсек по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, который не превышал потенциально клинически значимого порога 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также было отмечено у пациентов, которые получали лопинавир/ритонавир в ходе такого же исследования на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR расположились от 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12 часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC₅₀) лопинавира против пяти разных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ.

При отсутствии и в присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC₅₀ лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1_шв в клетках МТ4 составляла 17 нМ и 102 нМ, соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC₅₀) лопинавира против некоторых клинических изолятов ВИЧ-1 составила 6.5 нМ.

Резистентность

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был пересеян in vitro с лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавир в концентрациях, наблюдаемых при терапии препаратом Калетра. Генотипический и фенотипический анализ вирусов, отобранных в этих пассажах, предполагает, что присутствие ритонавира, в этих концентрациях, заметно не влияет на селекцию вирусов, резистентных к лопинавиру. В целом характеристика фенотипической перекрестной устойчивости между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы in vitro позволяет предположить, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно коррелирует с уменьшением восприимчивости к ритонавиру и индинавиру, но не коррелирует тесно с уменьшением восприимчивости к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Анализ резистентности у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию

В клинических исследованиях с ограниченным числом анализируемых изолятов, селекция резистентности к лопинавиру не наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечение, без существенной резистентности ингибитора протеазы на исходном уровне.

Анализ резистентности у пациентов, леченных ингибиторами протеаз

Селекция резистентности к лопинавиру у пациентов, которым не помогла терапия ингибитором протеазы, характеризовалась путем анализа лонгитудинальных изолятов от 19 субъектов, получавших лечение ингибиторами протеаз, в 2 исследованиях II фазы и в одном исследовании III фазы, у которых наблюдалась либо неполная вирусологическая супрессия, либо вирусный возврат после первоначального ответа на Калетру, и которые продемонстрировали инкрементную резистентность in vitro между исходным значением и возвратом (определяется как появление новых мутаций или 2-кратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Инкрементная резистентность чаще встречалась у пациентов, чьи исходные изоляты имели несколько мутаций, ассоциируемых с ингибиторами протеаз, и < в 40 раз сниженную исходную восприимчивость к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали чаще всего. Мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с 147V/А также наблюдались. 19 изолятов продемонстрировали увеличение EC₅₀ в 4,3 раза по сравнению с исходными изолятами (от 6.2- до 43-кратное увеличение по сравнению с «диким» типом вируса).

Наблюдается генотипическая корреляция со сниженной фенотипической восприимчивостью к лопинавиру у вирусов селекцированых другими ингибиторами протеазы.

Противовирусную активность лопинавира in vitro оценивали на 112 клинических изолятах, взятых у пациентов с неэффективной терапией одним или несколькими ингибиторами протеазы. В рамках данной выборки следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны с уменьшением восприимчивости к лопинавиру in vitro-. L10F /I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / л, F53L, I54L / T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V и L90M. Медиана EC50 лопинавира против изолятов с 0 - 3,4 -5, 6 - 7 и 8 - 10 мутациями в вышеупомянутых аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7 13,5 и 44,0 раз выше, чем ЕС50 против «дикого» вируса ВИЧ, соответственно. 16 вирусов, которые демонстрировали > 20-кратное изменение восприимчивости, все имели мутации в положениях 10, 54, 63 плюс 82 и / или 84. Кроме того, они содержали в среднем (медиана) 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к мутациям, описанным выше, мутации V32I и I47A наблюдались в изолятах со сниженной восприимчивостью к лопинавиру от пациентов с вирусным возвратом, с леченных ингибиторами протеазы, и получающих терапию Калетрой, и мутации I47A и L76V наблюдались в таких же изолятах от пациентов, получавших терапию лопинавир/ритонавиром. Выводы о значимости конкретных мутаций или мутационных паттернов могут изменяться при получении дополнительных данных. Рекомендуется всегда сверяться с актуальными системами интерпретации результатов анализа резистентности.

Противовирусная активность препарата Калетра у пациентов, которые не ответили на терапию ингибиторами протеазы

Клиническая значимость снижения восприимчивости к лопинавиру in vitro была изучена путем оценки вирусологического ответа на терапию препаратом Калетра, касательно исходного генотипа и фенотипа вируса, у 56 пациентов, которые не ответили на терапию несколькими ингибиторами протеазы. EC₅₀ лопинавира против 56 исходных вирусных изолятов варьировалась от значения в 0,6 и до 96 раз выше, чем EC₅₀ для «дикого» типа ВИЧ. После 48 недель лечения препаратом Калетра, эфавиренцем и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы содержание РНК ВИЧ в плазме ≤400 копий/мл наблюдалось у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с <10 ти-кратным, от 10 до 40-кратным, и >40-кратным исходным снижением восприимчивости к лопинавиру, соответственно. Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями вышеуказанных мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением восприимчивости к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не подвергались лечению препаратом Калетра или эфавиренцем, часть ответа может объясняться противовирусной активностью эфавиренца, особенно у пациентов с вирусом, высокорезистентным к лопинавиру. В исследовании не участвовала группа пациентов, которая не получала лечение препаратом Калетра.

Перекрестная резистентность

Активность других ингибиторов протеазы против изолятов, развивших инкрементную резистентность к лопинавиру после терапии препаратом Калетра, у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы анализировали в 18 изолятах, которые продемонстрировали развитие резистентности к лопинавиру в ходе 3 исследований фазы II и одного исследования фазы III препарата Калетра у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы. Средняя кратность (медиана) увеличения EC₅₀ лопинавира для этих 18 изолятов исходно и при вирусном возврате («рикошете») составила 6.9- и 63 раз, соответственно, по сравнению с «диким» типом вируса. В целом, изоляты «рикошетов» либо сохраняли (при наличии исходной перекрестной резистентности), либо приобретали значительную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира отмечали со средним (медиана) от 3.7- до 8-кратным увеличением ЕС₅₀ исходно и при «рикошете», соответственно. Изоляты сохраняли восприимчивость к типранавиру со средним (медиана) увеличением ЕС₅₀ исходно и при «рикошете» в 1.9- и 1,8 раз, соответственно, по сравнению с «диким» типом вируса.

Клинические исследования.

Эффекты препарата Калетра (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) на биологические маркеры (уровни РНК ВИЧ в плазме крови и уровень CD4+ Т-клеток) были исследованы в контролируемых исследованиях препарата Калетра продолжительностью от 48 до 360 недель.

Применение у взрослых пациентов

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Исследование М98-863 представляло собой рандомизированное, двойное слепое испытание с участием 653 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, сравнившее терапию препаратом Калетра (400/100 мг два раза в день) и нелфинавиром (750 мг три раза в день), а также дополнительно ставудином и ламивудином. Средний исходный уровень CD4+ Т- клеток составил 259 клеток/мм³ (диапазон от 2 до 949 клеток/мм³) и средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составил 4,9 log₁₀ копий/мл (диапазон от 2,6 до 6.8 log₁₀ копий/мл).

Таблица 5

*при проведении анализа пациенты с недостающими данными считались неответчиками + р<0.001

Сто тринадцать пациентов в группе нелфинавира и 74 пациента в группе лопинавир/ритонавира имели РНК ВИЧ выше 400 копий / мл во время лечения с 24-й недели до 96 недели включительно. Из них изоляты 96 пациентов, пролеченных нелфинавиром и 51 пациента, пролеченного лопинавир/ритонавиром, можно было амплифицировать для оценки резистентности. Резистентность к нелфинавиру, определяемая как присутствие мутации D30N или L90M в протеазе, наблюдалась у 41/96 (43%) пациентов. Резистентность к лопинавиру, определяемая как наличие любых первичных или активных участков мутаций в протеазе (смотрите выше), наблюдалась у 0/51 (0%) пациентов. Отсутствие резистентности к лопинавиру было подтверждено фенотипическим анализом.

Устойчивый вирусологический ответ на лечение препаратом Калетра (в комбинации с нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы) также наблюдался в небольшом исследовании фазы II (М97-720) через 360 недель лечения. В этом исследовании исходно сто пациентов получили лечение лопинавир/ритонавиром (в том числе 51 пациент, получавший 400/100 мг два раза в день и 49 пациентов либо 200/100 мг два раза в день, либо 400/200 мг два раза в день). Всех пациентов перевели на открытый приём препарата Калетра в дозе 400/100 мг два раза в день между 48-й неделей и 72-й неделей. Тридцать девять пациентов (39%) прекратили участие в исследовании, в том числе 16 (16%) - из-за нежелательных эффектов, один из которых был ассоциирован с летальным исходом. Шестьдесят один пациент завершил исследование (35 пациентов получали рекомендуемую дозу 400/100 мг два раза в день в течение всего исследования).

Таблица 6

На протяжении 360 недель лечения генотипический анализ вирусных изолятов был успешно проведен у 19 из 28 пациентов с подтвержденным количеством РНК ВИЧ выше 400 копий/мл; не было выявлено первичных или активных участков мутаций в протеазе (в аминокислотных положениях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или фенотипической резистентности к ингибитору протеазы.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Исследование М97-765 представляло собой рандомизированное, двойное слепое испытание препарата Калетра (400/100 мг два раза в день и 400/200 мг два раза в день) вместе с невирапином (200 мг два раза в день) и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у 70 пациентов, которые ранее получали лечение одним ингибитором протеазы и ранее не лечились ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Средний (медиана) исходный уровень CD4+ клеток составлял 349 клеток/мм³ (диапазон от 72 до 807 клеток/мм³), а средний исходный уровень ВИЧ-1 РНК в плазме крови - 4,0 log₁₀ копий/мл (диапазон от 2,9 до 5,8 log₁₀ копий/мл).

Таблица 7

*при проведения анализа пациенты с недостающими данными считались неответившими на лечение

Исследование М98-957 представляло собой рандомизированное, открытое испытание препарата Калетра в двух дозировках (400/100 мг два раза в день и 533/133 мг два раза в день) вместе с эфавирензом (600 мг один раз в день) и нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы у 57 пациентов, которые получали лечение несколькими ингибиторами протеазы и не получали ранее лечение ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Между 34 и 48 неделями пациенты, получавшие дозу 400/100 мг были переведены в группу, которая получала дозу 533/133 мг. Средний (медиана) исходный уровень CD4+ клеток составлял 220 клеток/мм³ (диапазон от 13 до 1030 клеток/мм³).

Таблица 8

*при проведения анализа пациенты с недостающими данными считались неответившими на лечение

Применение в педиатрии

М98-940 представляло собой открытое исследование жидкой формы препарата Калетра у 100 пациентов детского возраста, ранее не получавших антиретровирусную терапию (44%), и пациентов детского возраста, получавших антиретровирусную терапию (56%). Все пациенты ранее не получали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты были распределены или в группу с дозировкой 230 мг лопинавира/57,5 мг ритонавира на м², или в группу с дозировкой 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м². Пациенты, которые ранее не получали лечение, также получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты, которые проходили лечение ранее, получали невирапин плюс максимум два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы. Безопасность, эффективность и фармакокинетические профили двух режимов дозирования оценивали через 3 недели терапии у каждого пациента. Впоследствии все пациенты перешли на дозу в 300/75 мг на м². Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет). 14 пациентов были в возрасте менее 2-х лет и 6 пациентов в возрасте один год или менее. Средний исходный уровень CD4 + Т-клеток был 838 клеток/мм³, и средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составил 4,7 log¹⁰ копий/мл.

Таблица 9

KONCERT/PENTA (Педиатрическая Европейская Сеть по Лечению СПИДа) 18: Рандомизированное исследование фармакокинетики, безопасности и эффективности применения препарата Калетра один/два раза в день в сравнении с применением таблеток лопинавира/ритонавира, дозированных по весу, как часть комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-1 инфицированных детей/ Педиатрическая Европейская Сеть по Лечению СПИДа

KОNCERT/PENTA18 - это проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование, изучавшее фармакокинетику, эффективность и безопасность применения таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 100/25 мг один/два раза в день, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ- 1 инфицированных детей (n=173). В исследовании приняли участие дети, отвечающие следующим условиям: возраст <18 лет, вес >15 кг, получавшие комбинированную антиретровирусную терапию с использованием лопинавира/ритонавира, где показатель РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение 24 недель, функция глотания не нарушена. На 24 неделе исследования эффективность и безопасность таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 100/25 мг дважды в день (n=87) соответствовала результатам исследования безопасности и эффективности использования ритонавира/лопинавира дважды в день, полученным у взрослых и детей.

Клиническое исследование Р1030: открытое клиническое исследование I/II фазы лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте меньше 6 месяцев.

Клиническое исследование Р1030 проводилось как открытое испытание по подбору дозы для грудных ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте от ≥14 дней до <6 месяцев. Данное исследование изучало фармакокинетику, переносимость, безопасность и эффективность раствора для приема внутрь лопинавира/ритонавира в дозе 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на /м² дважды в день + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы. В исследовании приняло участие 10 грудных детей в возрасте ≥14 дней до <6 месяцев, где средний возрастной показатель (медиана (размах)) составил 5,7 (3,6-6,0) недель, лечение длилось 24 недели. В начале исследования среднее значение (медиана (размах) РНК ВИЧ было равно 6,0 (4,7-7,2) log10 копий/мл и среднее (медиана (размах)) процентное содержание СВ4+Т-клеток составляло 41 (16-59). Также в данном исследовании приняли участие 21 грудной ребенок в возрасте от 6 недель до 6 месяцев, где средний возрастной показатель (медиана (размах)) составил 14,7 (6,9-25,7) недель. 19 из 21 испытуемых прошли курс лечения в 24 недели. В начале исследования средний уровень (медиана (размах)) РНК ВИЧ был равен 5,8 (3,7-6,9)logl0 копий/мл и среднее (медиана (размах)) процентное содержание CD4+T-клеток было равно 32 (11-54).

Таблица 10

Клиническое исследование Р1060: параллельное рандомизированное исследование лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных детей в возраст от 2 до 6 месяцев.

Клиническое исследование Р1060 это рандомизированное контролируемое сравнительное исследование режимов терапии, основанных на применении невирапина или лопинавира/ритонавира у ВИЧ-1 инфицированных в возрасте от 2 до 36 месяцев, подвергавшихся (когорта I) и не подвергавшихся (когорта II) лечению невирапином в период беременности с целью предупреждения передачи ВИЧ от матери к ребенку. Было изучено применение лопинавира/ритонавира дважды в день в дозе 16/4 мг/кг у испытуемых в возрасте от 2 до 6 месяцев; в дозе 12/3 мг/кг у испытуемых в возрасте ≥6 месяцев и <15 кг; в дозе 10/2,5 мг/кг у испытуемых в возрасте ≥6 месяцев и весом от >15 кг, но меньше 40 кг, при весе ≥40 кг дозировка составляла 400/100 мг. Также был изучен курс лечения с использованием невирапина в дозе 160-200мг/м² 1 раз/сут в течение 14 дней и в дозе 160-200 мг/м² каждые 12 часов. В обеих группах использовался зидовудин в дозе 180 мг/м² каждые 12 часов и ламивудин в дозе 4 мг/кг каждые 12 часов. Средний период последующего наблюдения составил 48 недель в когорте I и 72 недели в когорте II. Первичной конечной точкой была неэффективность терапии на 24 неделе, определяемая, как подтверждённое значение РНК ВИЧ-1 в плазме крови равного <1 log10 копий/мл ниже исходного, полученное между 12-24 неделей после начала лечения, подтверждённое значение РНК ВИЧ-1 >75 000 копий/мл между 12 и 24 неделями, если исходное значение у участника исследования было >750 000 копий/мл; подтверждённый уровень ВИЧ-1 РНК >400 копий/мл на 24 неделе после рандомизации, или перманентное прекращение терапии на 24 неделе или ранее, вне зависимости от причины, включая смерть. В рамках исследования лечение получал 451 испытуемый (164 из когорты I [82 прошли лечение невирапином и 82 лечились лопинавиром/ритонавиром] и 287 из когорты II [147 прошли лечение невирапином и 140 получали лопинавир/ритонавир]). В начале исследования средний возраст (медиана) составлял 7 месяцев, среднее (медиана) количество CD4+T-клеток было равно 1147 клеток/мм³, среднее (медиана) значение СП4%+Т-клеток составило 19%, и среднее значение РНК ВИЧ-1 - >750 000 копий/мл. У 13 испытуемых с вирусологической неудачей в группе, проходивших лечение лопинавиром/ритонавиром и имеющих данные по резистентностиустойчивости к данным препаратам обнаружено не было.

Таблица 11 

Р=0,015 (Когорта 1); р<0,001 (Когорта 2)

Клиническое исследование CHER: рандомизированное исследование III фазы лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 до 12 недель

Исследование CHER является рандомизированным, открытым, где проводилось сравнение 3 стратегий лечения (отсроченное лечение, раннее лечение в течение 40 недель, раннее лечение в течение 96 недель) у детей, инфицированных ВИЧ-1 перинатально. 411 пациентов, ранее не лечившихся, в возрасте от 6 до 12 недель со значением РНК ВИЧ-1 >1 000 копий/мл и количеством СВ4+Т-клеток ≥25% были рандомизированны в соотношении 1:1:1 в каждой ветке. До достижения шестимесячного возраста курс лечения включал в себя зидовудин+ламивудин+300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м² дважды в день, после чего назначалось лечение 230 мг лопинавира/57,5 мг ритонавира на м² дважды в день. Первичной критерием эффективности было время до летального исхода или терапевтической неудачи. Время до терапевтической неудачи определялось как время до неспособности достижения процентного значения CD4+T-клеток >20% к 24 неделе исследования или уменьшение процентного значения СD4+Т-клеток до 20% в течение первых 24 недель терапии; до появления признаков стадий В и С по классификации СDС; до развития токсичности, требующей модификации или прекращения лечения; до значения РНК ВИЧ-1 ≥10 000 копий/мл. Средний период наблюдения (медиана) составил 249 недель, в ходе которого 58 испытуемых достигли основных конечных показателей (32 в период отсроченного лечения, 13 испытуемых на 40 неделе исследования, и еще 13 на 96 неделе). Случаев неудачи, обусловленных токсичностью лечения, выявлено не было.

Таблица 12

Р=0,0005 (группа 40 недель терапии); р<0,0008 (группа 96 недель терапии)

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц, при этом не получены существенные отличия параметров в этих группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов разных исследований обнаружено, что при введении Калетры в дозе 400/100 мг два раза в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки. Эксперименты in vitro показали, что антивирусная эффективная концентрация ЕС₅₀ лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, антивирусная активность препарата

Калетра обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание

Многоразовое применение Калетры в дозе 400/100 мг два раза в сутки на протяжении 2 недель приводило к появлению максимальной концентрации (С_mах) лопинавира в плазме крови 12,3±5,4 мкг/мл приблизительно через 4 часа после введения. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1±5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2±60,5 мкг*час/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на всасывание при пероральном введении

Биодоступность Калетры в виде капсул и раствора не изменялась при приёме с пищей с умеренным содержанием жиров. Введение одной капсулы Калетры 400/100 мг на фоне умеренного употребления жирной пищи (500-682 ккал, 23-25% жиров) сопровождалось увеличением AUC и С_mах для лопинавира, в среднем, соответственно на 48% и 23% по сравнению с применением препарата натощак. При введении раствора Калетры в этих условиях AUC и С_mах лопинавира увеличивались соответственно на 80% и 54%. Введение Калетры с жирной пищей (872 ккал, 56 % жиров) приводило по сравнению с применением натощак к увеличению AUC и С_mах лопинавира соответственно на 97% и 43% при введении капсул и на 130% и 56% при введении раствора. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров Калетру рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира с альфа-1-ацидгликопротеином больше. При использовании Калетры в дозе 400/100 мг два раза в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остаётся стабильным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Метаболический распад

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путём окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, таким образом, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченным ¹⁴С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы Калетры 400/100 мг 89% от общей радиоактивности в плазме крови обусловлено неизменённым активным веществом. У человека идентифицированы не менее 13 окисленных метаболитов лопинавира. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов, чем ускоряет собственный метаболический распад. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед следующим дозированием уменьшается, стабилизация концентрации достигается приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

При введении ¹⁴С-лопинавир/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней вместе с мочой и фекальными массами выводилось, соответственно 10,4±2,3% и 82,6±2,5% от введённой дозы ¹⁴С-лопинавира. В неизменённом состоянии в моче и фекалиях находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира соответственно. После многоразового введения препарата, с мочой в неизменённом состоянии выводилось менее 3 % от введённой дозы лопинавира. Период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Фармакокинетика у детей

Данные клинического исследования Р1030 у детей в возрасте до 2 лет, включали в себя фармакокинетику препарата Калетра в дозе 300/75 мг/м² дважды в день, где в исследовании участвовал 31 ребенок в возрасте от 14 дней до 6 месяцев. При исследовании у 9 пациентов в возрасте от 14 дней до 6 месяцев значения AUC₁₀, с_тах и c_тin лопинавира соответственно составили 43,39±14,8 мкг*ч/мл, 5,17±1,84 мкг/мл и 1,40±0,48 мкг/мл. У 18 пациентов в возрасте от 6 недель до 6 месяцев AUC12, c_тах и c_min лопинавира соответственно составили 74,50±37,87 мкг*ч/мл, 9,39±4,91 мкг/мл, 1,95±1,80 мкг/мл.

В клиническом исследовании М98-940 приняли участие 53 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, была изучена фармакокинетика лопинавир/ритонавира в дозе 300/75 мг/м², назначаемого дважды в день и 230/57,5 мг/м², также назначаемого дважды в день. В ходе исследования, где лопинавир/ритонавир в дозе 230/57,5 мг/м² принимался дважды в день без невирапина, и в дозе 300/75 мг/м², принимаемого дважды в день в комбинации с невирапином, концентрация лопинавира в плазме крови была сопоставима с таковой у взрослых, получавших лечение лопинавир/ритонавиром в дозе 400/100 мг (без невирапина).

Пациенты пожилого возраста, другого пола или расы

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась, но никаких отличий, зависимых от возраста или пола, у взрослых пациентов не обнаружено.

Фармакокинетически значимые отличия, зависимые от расы, не были обнаружены.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Калетры не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печёночная недостаточность

Стойкие фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести нарушения функции печени сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. В ходе многократного изучения определялись дозы лопинавир/ритонавира 400 мг/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира приблизительно на 30%, что не имело клинического значения.

Прозрачный раствор от светло-желтого до золотистого цвета, фактически не содержащий посторонних частиц.

2 года.

Не принимать после истечения срока годности.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °C.

Раствор можно хранить вне холодильника при температуре ниже 25 °C в течение 42 дней, после чего остаток следует удалить. Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения вне холодильника. Не подвергать чрезмерному воздействию тепла.

По 60 мл раствора находится в янтарного цвета пластиковом флаконе с навинчивающимся колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию флакона детьми. Каждая картонная коробка содержит 5 флаконов по 60 мл и 5 дозаторов (по 5 мл) с ценой деления 0,1 мл.

По рецепту.

Информация о производителе
ЭббВи Инк., США
AbbVie Inc., USA
Владелец регистрационного удостоверения
Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцарская Конфедерация
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH
(Switzerland)