Текназол Минск

Твердые желатиновые капсулы № 0 с розовой матовой крышечкой и прозрачным желтовато-коричневым корпусом.

1 капсула содержит: итраконазол 100 мг, вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал кукурузный. Состав твердой желатиновой капсулы:

крышечка: азорубин (Е 122), титана диоксид (Е 171), патентованный голубой V (Е 131), желатин, вода; корпус: карамель (Е 150), желатин, вода.

Противогрибковые средства для системного применения, АТС код: Ј02АС02.

Фармакодинамика

Итраконазол, производное триазола, обладает широким спектром активности.

Исследования in vitro показали, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов — жизненно важного компонента клеточной мембраны гриба. Нарушение синтеза эргостерола обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Для итраконазола пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации были установлены только для Candida spp. При поверхностных микозах (CLSI М27-А2, пограничные значения не установлены для методологии EUCAST). Пограничные значения, установленные Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI), следующие: чувствительные ≤0,125; чувствительные в зависимости от дозы 0,25-0,5 и резистентные ≥1мкг / мл. Для мицелиальных грибов не установлены пограничные значения. Исследования in vitro показывают, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибков, патогенных для человека, при концентрациях, обычно ≤l мкг/мл. К ним относятся: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжевые грибы (Candida spp., включая С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis и С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая Н. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и различные другие плесневые и дрожжевые грибки. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis, как правило, являются наименее восприимчивыми видами Candida, причем некоторые изоляты демонстрируют явную резистентность к итраконазолу in vitro.

Основными типами грибов, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERGl1, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу. Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 2-5 часов после перорального приема. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме при многократном приеме. Равновесные концентрации обычно достигаются в течение 15 дней со значениями Сmах 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после перорального приема 100 мг один раз в день, 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день соответственно. Среднее время полувыведения итраконазола обычно колеблется от 16 до 28 часов после приема разовой дозы и увеличивается с 34 до 42 часов при многократном приеме.

После прекращения приема концентрация итраконазола в плазме снижается до почти неопределяемой концентрации в течение 7-14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Применение итраконазола подразумевает, что общий клиренс плазмы после внутривенного введения составляет 278 мл/мин. Клиренс итраконазола снижается при приеме высоких доз из-за его метаболизма в печени по механизму насыщения.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме неизменного активного вещества достигается в течение 2-5 часов после перорального приема капсулы.

Наблюдаемая абсолютная биодоступность итраконазола составляет около 55%. Биодоступность при пероральном приеме максимальна, когда капсулы принимаются сразу после полноценного приема пищи.

Абсорбция итраконазола из капсул снижается у пациентов с пониженной кислотностью желудка, таких как пациенты, принимающие лекарства, известные как угнетающие секрецию желудочного сока (например, антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или пациенты с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями. Абсорбция итраконазола в условиях воздержания от пищи у этих пациентов увеличивается, когда капсулы итраконазола принимают с кислотным напитком (таким как недиетическая кола). Когда капсулы итраконазола принимали как единичную дозу 200 мг в условиях воздержания от пищи с недиетической колой после предварительной обработки ранитидином, антагонистом Н2-рецептора, абсорбция итраконазола была сопоставима с наблюдаемой ситуацией, когда капсулы итраконазола принимались отдельно,

Экспозиция итраконазола ниже из капсулы по сравнению с пероральным раствором при назначении той же дозы препарата.

Распределение

Большая часть итраконазола в плазме связывается с белком (99,8%), в основном с альбумином (99,6% для гидроксиметаболита). Он также имеет заметное сродство к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме присутствует в виде свободного лекарственного средства. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, а накопление в ороговевших тканях, например в коже, в четыре раза выше, чем в плазме.

Несмотря на то, что концентрация итраконазола в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме, она обладает достаточной эффективностью для инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Итраконазол интенсивно метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Исследования in vitro показали, что СYР3А4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сравнимой с активностью итраконазола; в плазме концентрация гидрокси-итраконазола примерно в два раза выше, чем концентрация итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится в основном в виде неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение недели после пероральной дозы раствора. Почечная экскреция итраконазола и активного метаболита гидрокси-итраконазола составляет менее 1% внутривенной дозы. Основываясь на пероральной меченной радиоактивным изотопом дозе, экскреция препарата с калом варьируется от 3 до 18% дозы.

Особые группы населения

Нарушение функций печени:

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Было проведено фармакокинетическое исследование с использованием однократной дозы 100 мг итраконазола (одна капсула по 100 мг) у 6 здоровых добровольцев и 12 больных циррозом печени пациентов. У пациентов с циррозом печени средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Сmах) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровых добровольцев. Общая экспозиция итраконазола на основании площади под кривой AUC - ”концентрация в плазме крови - время“ - была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют.

Нарушение функций почек:

Имеются ограниченные данные об использовании перорального итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью. Было проведено фармакокинетическое исследование с использованием однократной дозы итраконазола в дозе 200 мг (четыре капсулы по 50 мг) в трех группах пациентов с почечной недостаточностью (уремия: n=7, гемодиализ: n=7 и непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним клиренсом креатинина 13 мл / мин × 1,73 м2 экспозиция на основании площади под кривой AUC - ”концентрация в плазме крови - время“ была слегка занижена по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Это исследование не продемонстрировало какого-либо значительного эффекта гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Тmax, Сmах и AUCo-8h). Данные ”концентрация в плазме крови - время“ показали широкую межиндивидуальную вариабельность во всех трех группах.

После однократной внутривенной дозы средние периоды полувыведения итраконазола у пациентов с легкой степенью (определяемые в этом исследовании как CrCl 50-79 мл / мин), умеренной (определяемые в этом исследовании как CrCl 20-49 мл / мин) и тяжелой почечной недостаточностью (определяемая в этом исследовании как CrCl ˂ 20 мл / мин) были схожи с таковым у здоровых людей (в диапазоне 42-49 часов против 48 часов у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых пациентов соответственно). Средняя экспозиция итраконазола на основании площади под кривой AUC ”концентрация в плазме крови - время“ меньше у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью примерно на 30% и 40% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Диализ не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидрокси-итраконазола.

Нарушение функций сердечно-сосудистой системы:

При внутривенном введении итраконазола собакам под анестезией, был зарегистрирован отрицательный инотропный эффект, связанный с дозой. В исследовании на здоровых добровольцах при внутривенной инфузии итраконазола наблюдалось кратковременное, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка с использованием ОФЭКТ с ЭКГ-синхронизацией; которое нормализовалось до следующей инфузии, спустя 12 часов. При появлении признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности при приеме капсул Текназола, следует прекратить применение препарата.

Педиатрическая группа:

Имеются ограниченные фармакокинетические данные об использовании итраконазола в педиатрической группе. Клинические фармакокинетические исследования у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с капсулами итраконазола, пероральным раствором и внутривенным препаратом. Индивидуальные дозы препарата с капсулой и пероральным раствором составляли от 1,5 до 12,5 мг / кг / день, принимаемые один или два раза в день. Внутривенно препарат вводили либо в виде инфузии в дозе 2,5 мг/кг, либо в виде инфузии 2,5 мг/кг один раз в день или два раза в день. Для аналогичной ежедневной дозы, принятой в два приема в день в сравнении с приемом 1 раз в день, получены максимальные и минимальные концентрации в плазме, сопоставимые с результатами для взрослых с приемом 1 раз в день. Никакой существенной возрастной зависимости не наблюдалось для AUC итраконазола и общего клиренса, тогда как была отмечена слабая связь между возрастом и объемом распределения итраконазола, Сmах и конечным периодом выведения. Наблюдаемый клиренс итраконазола и объем распределения итраконазола, по-видимому, были связаны с весом.

• Вульвовагинальный кандидоз
• Отрубевидный лишай
• Дерматомикозы, вызванные микроорганизмами, восприимчивыми к итраконазолу (Trichophyton spp., Мicrosporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, кистей, тела, естественных складок.
• Орофарингеальный кандидоз
• Грибковый кератит
• Онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжевыми грибками (у неиммунокомпроментированных пациентов)
• Гистоплазмоз (включая хроническое кавернозное заболевание легких и диссеминированный неменингеальный гистоплазмоз)
• Бластомикоз (легочный и внелегочный)
• Паракокцидиоидомикоз, споротрихоз
• Системные микозы, когда противогрибковая терапия первой линии неуместна или оказалась неэффективной (вследствие основной патологии, нечувствительности возбудителя или токсичности лекарственного средства:

- аспергиллез (легочный и внелегочный у пациентов, которые не переносят или не поддаются терапии амфотерицином В);

- криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с ослабленным иммунитетом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;

• поддерживающая терапия у больных СПИДом для профилактики рецидивов грибковой инфекции.
• Профилактика грибковой инфекции при длительной нейтропении, когда стандартная терапия считается неуместной.