Состав
Каждый флакон содержит 4 г пиперациллина (в виде натриевой соли) и 0,5 г тазобактама (в виде натриевой соли). Каждый флакон Пирабактам 4 г/0,5 г содержит 9,44 ммоль (217 мг) натрия. После разведения в 20 мл растворителя, полученный раствор содержит 200 мг/мл пиперациллина и 25 мг/мл тазобактама.
Показания к применению
Пирабактам показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей старше 2 лет:
Взрослые и подростки
- Тяжелая пневмония, включая внутрибольничную и вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП)
- Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)
- Осложненные инфекции брюшной полости
- Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая синдром диабетической стопы)
Лечение больных бактериемией, которая проявляется в связи или при подозрении на связь с какой-либо из инфекций, перечисленной выше.
Пирабактам может использоваться для лечения пациентов с нейтропенией при наличии лихорадки, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.
Дети от 2 до 12 лет
- Осложненные инфекции брюшной полости
Пирабактам может использоваться для лечения детей с нейтропенией при наличии лихорадки, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.
Взрослые и подростки
- Тяжелая пневмония, включая внутрибольничную и вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП)
- Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)
- Осложненные инфекции брюшной полости
- Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая синдром диабетической стопы)
Лечение больных бактериемией, которая проявляется в связи или при подозрении на связь с какой-либо из инфекций, перечисленной выше.
Пирабактам может использоваться для лечения пациентов с нейтропенией при наличии лихорадки, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.
Дети от 2 до 12 лет
- Осложненные инфекции брюшной полости
Пирабактам может использоваться для лечения детей с нейтропенией при наличии лихорадки, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.
Способ применения и дозы
Режим дозирования препарата зависит от тяжести и локализации инфекции и ожидаемых патогенов.
Пирабактам 4 г/0,5 г вводят путем внутривенной инфузии (в течение 30 минут).
Взрослые пациенты и подростки
Инфекции
Обычная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 8 часов.
Для лечения внутрибольничной (нозокомиальной) пневмонии и бактериальных инфекций у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Этот режим может также применяться для лечения пациентов с другими инфекциями, когда они протекают особенно тяжело.
В следующей таблице приведена частота приема препарата и рекомендуемая доза для взрослых пациентов и подростков в зависимости от показаний или тяжести состояния пациентов:
Почечная недостаточность
Дозу следует корректировать в зависимости от степени фактической почечной недостаточности (в отношении каждого пациента должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности лекарственного вещества; доза лекарственного средства и интервал введения должны быть подобраны соответствующим образом):
Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса диализа следует дополнительно вводить одну дозу пиперациллина/тазобактама 2 г/0,25 г, так как во время гемодиализа за 4 часа выводится 30% - 50% пиперациллина.
Печеночная недостаточность
Корректировки дозы не требуется.
Доза для пожилых пациентов
Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек или значениями клиренса креатинина выше 40 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Для детей в возрасте 2-12 лет
Инфекции
В следующей таблице приведена частота приема препарата и доза на массу тела для пациентов в возрасте 2-12 лет в зависимости от показаний или тяжести состояния пациента:
* Не превышать максимума 4 г/0,5 г на дозу (в течение 30 минут).
Почечная недостаточность
Дозу следует корректировать в зависимости от степени фактической почечной недостаточности (в отношении каждого пациента должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности лекарственного вещества; доза лекарственного препарата и интервал приема должны быть подобраны соответствующим образом):
Детям, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса диализа следует вводить одну дополнительную дозу 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама/кг.
Применение у детей в возрасте младше 2 лет
Безопасность и эффективность Пирабактама у детей в возрасте 0-2 лет не установлена. Данных контролируемых клинических исследований нет.
Способ применения
Восстановление и разведение следует проводить в асептических условиях. До введения раствор следует визуально проверить на отсутствие не растворившихся твердых частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать, только если он прозрачный и не содержит не растворившихся частиц.
Внутривенное применение
Разведите каждый флакон 20 мл растворителя, используя один из совместимых растворителей для восстановления. Взбалтывайте до полного растворения. При непрерывном взбалтывании восстановление обычно происходит в течение 3 минут (подробное описание процедуры см. ниже).
Совместимость растворителей для восстановления:
- вода для инъекций;
- раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) в воде для инъекций;
- раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) в воде для инъекций;
- раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%).
Восстановленный раствор следует извлечь из флакона с помощью шприца. При восстановлении раствора в соответствии с указаниями содержимое флакона, извлеченное с помощью шприца, будет соответствовать 4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама.
Восстановленные растворы в дальнейшем разводят до требуемого объема (например, 50 мл до 150 мл) одним из следующих совместимых растворителей:
- раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) в воде для инъекций;
- раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) в воде для инъекций;
- раствор декстрана (степень очистки 40) 60 мг/мл (6%) в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%).
Только для одноразового использования. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Продолжительность курса лечения
Обычная продолжительность лечения по большинству показаний составляет 5-14 дней. Однако при определении требуемой продолжительности лечения следует учитывать тяжесть инфекции, возбудителей инфекции и клиническую, лабораторную и бактериологическую динамику состояния пациента.
Пирабактам 4 г/0,5 г вводят путем внутривенной инфузии (в течение 30 минут).
Взрослые пациенты и подростки
Инфекции
Обычная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 8 часов.
Для лечения внутрибольничной (нозокомиальной) пневмонии и бактериальных инфекций у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Этот режим может также применяться для лечения пациентов с другими инфекциями, когда они протекают особенно тяжело.
В следующей таблице приведена частота приема препарата и рекомендуемая доза для взрослых пациентов и подростков в зависимости от показаний или тяжести состояния пациентов:
| Частота приема препарата | 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама |
| Каждые 6 часов | Тяжелая пневмония |
| Взрослые пациенты с нейтропенией при наличии лихорадки, предположительно вызванной бактериальной инфекцией. | |
| Каждые 8 часов | Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) |
| Осложненные инфекции брюшной полости | |
| Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая синдром диабетической стопы) |
Дозу следует корректировать в зависимости от степени фактической почечной недостаточности (в отношении каждого пациента должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности лекарственного вещества; доза лекарственного средства и интервал введения должны быть подобраны соответствующим образом):
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама |
| > 40 | Коррекции дозы не требуется |
| 20-40 | Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 8 часов |
| < 20 | Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 12 часов |
Печеночная недостаточность
Корректировки дозы не требуется.
Доза для пожилых пациентов
Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек или значениями клиренса креатинина выше 40 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Для детей в возрасте 2-12 лет
Инфекции
В следующей таблице приведена частота приема препарата и доза на массу тела для пациентов в возрасте 2-12 лет в зависимости от показаний или тяжести состояния пациента:
| Доза/вес / частота приема препарата | Показание / состояние |
| 80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на кг массы тела / каждые 6 часов | Дети с нейтропенией при наличии лихорадки, предположительно вызванной бактериальной инфекцией* |
| 100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на кг массы тела / каждые 8 часов | Осложненные инфекции брюшной полости* |
Почечная недостаточность
Дозу следует корректировать в зависимости от степени фактической почечной недостаточности (в отношении каждого пациента должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности лекарственного вещества; доза лекарственного препарата и интервал приема должны быть подобраны соответствующим образом):
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама |
| > 50 | Коррекции дозы не требуется |
| ≤ 50 | 70 мг пиперациллина/8,75 мг тазобактама/кг/каждые 8 часов. |
Применение у детей в возрасте младше 2 лет
Безопасность и эффективность Пирабактама у детей в возрасте 0-2 лет не установлена. Данных контролируемых клинических исследований нет.
Способ применения
Восстановление и разведение следует проводить в асептических условиях. До введения раствор следует визуально проверить на отсутствие не растворившихся твердых частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать, только если он прозрачный и не содержит не растворившихся частиц.
Внутривенное применение
Разведите каждый флакон 20 мл растворителя, используя один из совместимых растворителей для восстановления. Взбалтывайте до полного растворения. При непрерывном взбалтывании восстановление обычно происходит в течение 3 минут (подробное описание процедуры см. ниже).
Совместимость растворителей для восстановления:
- вода для инъекций;
- раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) в воде для инъекций;
- раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) в воде для инъекций;
- раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%).
Восстановленный раствор следует извлечь из флакона с помощью шприца. При восстановлении раствора в соответствии с указаниями содержимое флакона, извлеченное с помощью шприца, будет соответствовать 4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама.
Восстановленные растворы в дальнейшем разводят до требуемого объема (например, 50 мл до 150 мл) одним из следующих совместимых растворителей:
- раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) в воде для инъекций;
- раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) в воде для инъекций;
- раствор декстрана (степень очистки 40) 60 мг/мл (6%) в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%).
Только для одноразового использования. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Продолжительность курса лечения
Обычная продолжительность лечения по большинству показаний составляет 5-14 дней. Однако при определении требуемой продолжительности лечения следует учитывать тяжесть инфекции, возбудителей инфекции и клиническую, лабораторную и бактериологическую динамику состояния пациента.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активным веществам или к любому другому антибиотику пенициллинового ряда.
Наличие в анамнезе острой тяжелой аллергической реакции на любые другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины, монобактамы или карбапенемы).
Наличие в анамнезе острой тяжелой аллергической реакции на любые другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины, монобактамы или карбапенемы).
Меры предосторожности
При выборе Пирабактама для лечения конкретного пациента следует учитывать целесообразность использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия на основе таких факторов, как тяжесть инфекции и распространенность устойчивости предполагаемого возбудителя инфекции к другим подходящим антибактериальным средствам.
До начала терапии Пирабактамом следует провести тщательный опрос пациента относительно предыдущих реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам (например, цефалоспоринам, монобактамам или карбапенемам) и другим аллергенам.
У пациентов, получающих терапию пенициллинами, включая пиперациллин/тазобактам, были зарегистрированы серьезные, а иногда смертельные аллергические реакции (анафилактические/анафилактоидные, включая анафилактический шок).
Возникновение этих реакций наиболее вероятно у пациентов с наличием в анамнезе повышенной чувствительности к нескольким аллергенам.
Серьезные реакции гиперчувствительности требуют отмены антибиотика и могут потребовать введения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мер.
Пирабактам может вызывать серьезные побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакцию на препарат, сопровождающуюся эозинофилией и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. При развитии кожной сыпи необходимо тщательное обследование пациента и отмена препарата при ухудшении состояния.
Псевдомембранозный колит, вызванный применением антибиотика, может проявляться в виде тяжелой, персистирующей диареи, опасной для жизни. Появление симптомов псевдомембранозного колита может произойти как во время, так и после завершения антибактериальной терапии. В этих случаях применение препарата следует немедленно прекратить.
Терапия Пирабактамом может привести к появлению резистентных (устойчивых) микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекции.
Кровотечения имели место у некоторых пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики. Это чаще всего встречается у пациентов с почечной недостаточностью и ассоциируется с отклонениями от нормы результатов коагуляционных проб, таких как время свертывания крови, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время. При кровотечении применение антибиотика следует прекратить и начать соответствующую терапию.
При лечении Пирабактамом могут возникнуть лейкопения и нейтропения, особенно при длительной терапии; поэтому следует периодически контролировать показатели периферической крови.
Как и при лечении другими пенициллинами при введении высоких доз могут возникнуть неврологические осложнения в виде судорог, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.
У пациентов с исходной гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения может развиться гипокалиемия, поэтому необходимо регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.
Почечная недостаточность
Ввиду потенциальной нефротоксичности Пирабактама его следует применять с осторожностью при почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Доза лекарственного средства и интервал введения должны быть подобраны в зависимости от степени снижения почечной функции.
При вторичном анализе с использованием данных крупного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была исследована после введения часто используемых антибиотиков у пациентов в критическом состоянии, более низкую скорость восстановления обратимого снижения СКФ, по сравнению с другими антибиотиками, связывали с использованием пиперациллина/тазобактама. Этот вторичный анализ привел к выводу, что пиперациллин/тазобактам был причиной задержки восстановления функции почек у пациентов. Исходя из этого исследования, у пациентов в критическом состоянии следует рассматривать альтернативные варианты лечения. Если альтернативные варианты лечения неэффективны или недоступны, необходимо тщательно контролировать функцию почек во время терапии Пирабактамом.
Комбинированное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть причиной увеличения частоты случаев острой почечной недостаточности.
Каждый флакон Пирабактама 4 г/0,5 г содержит 9,44 ммоль (217 мг) натрия. Это следует принять во внимание при лечении пациентов, которые находятся на диете с контролируемым содержанием натрия.
До начала терапии Пирабактамом следует провести тщательный опрос пациента относительно предыдущих реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам (например, цефалоспоринам, монобактамам или карбапенемам) и другим аллергенам.
У пациентов, получающих терапию пенициллинами, включая пиперациллин/тазобактам, были зарегистрированы серьезные, а иногда смертельные аллергические реакции (анафилактические/анафилактоидные, включая анафилактический шок).
Возникновение этих реакций наиболее вероятно у пациентов с наличием в анамнезе повышенной чувствительности к нескольким аллергенам.
Серьезные реакции гиперчувствительности требуют отмены антибиотика и могут потребовать введения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мер.
Пирабактам может вызывать серьезные побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакцию на препарат, сопровождающуюся эозинофилией и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. При развитии кожной сыпи необходимо тщательное обследование пациента и отмена препарата при ухудшении состояния.
Псевдомембранозный колит, вызванный применением антибиотика, может проявляться в виде тяжелой, персистирующей диареи, опасной для жизни. Появление симптомов псевдомембранозного колита может произойти как во время, так и после завершения антибактериальной терапии. В этих случаях применение препарата следует немедленно прекратить.
Терапия Пирабактамом может привести к появлению резистентных (устойчивых) микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекции.
Кровотечения имели место у некоторых пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики. Это чаще всего встречается у пациентов с почечной недостаточностью и ассоциируется с отклонениями от нормы результатов коагуляционных проб, таких как время свертывания крови, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время. При кровотечении применение антибиотика следует прекратить и начать соответствующую терапию.
При лечении Пирабактамом могут возникнуть лейкопения и нейтропения, особенно при длительной терапии; поэтому следует периодически контролировать показатели периферической крови.
Как и при лечении другими пенициллинами при введении высоких доз могут возникнуть неврологические осложнения в виде судорог, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.
У пациентов с исходной гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения может развиться гипокалиемия, поэтому необходимо регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.
Почечная недостаточность
Ввиду потенциальной нефротоксичности Пирабактама его следует применять с осторожностью при почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Доза лекарственного средства и интервал введения должны быть подобраны в зависимости от степени снижения почечной функции.
При вторичном анализе с использованием данных крупного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была исследована после введения часто используемых антибиотиков у пациентов в критическом состоянии, более низкую скорость восстановления обратимого снижения СКФ, по сравнению с другими антибиотиками, связывали с использованием пиперациллина/тазобактама. Этот вторичный анализ привел к выводу, что пиперациллин/тазобактам был причиной задержки восстановления функции почек у пациентов. Исходя из этого исследования, у пациентов в критическом состоянии следует рассматривать альтернативные варианты лечения. Если альтернативные варианты лечения неэффективны или недоступны, необходимо тщательно контролировать функцию почек во время терапии Пирабактамом.
Комбинированное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть причиной увеличения частоты случаев острой почечной недостаточности.
Каждый флакон Пирабактама 4 г/0,5 г содержит 9,44 ммоль (217 мг) натрия. Это следует принять во внимание при лечении пациентов, которые находятся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Взаимодействие с другими препаратами и другие виды взаимодействия
Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием влечет за собой пролонгирование нейромышечной блокады, вызываемой векуронием. Аналогичный эффект может вызвать комбинация пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами.
Пероральные антикоагулянты. При одновременном введении гепарина, пероральных антикоагулянтов и других веществ, которые могут повлиять на систему свертывания крови, включая функцию тромбоцитов, следует чаще проводить соответствующие анализы и контролировать состояние системы свертывания крови.
Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата; поэтому у пациентов следует контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности препарата.
Пробенецид. Как и в случае с другими пенициллинами, одновременное применение пробенецида и Пирабактама приводит к более длительному периоду полувыведения и более низкому почечному клиренсу как пиперациллина, так и тазобактама; однако пиковая концентрация в плазме каждого из этих препаратов не изменяется.
Аминогликозиды. Пиперациллин, вводимый отдельно или с тазобактамом, существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек и с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и его основного метаболита M1 также существенно не изменялась при назначении тобрамицина. Инактивация пиперациллином тобрамицина и гентамицина была выявлена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Ванкомицин. Исследования показали увеличение частоты случаев острой почечной недостаточности у пациентов при одновременном введении пиперациллина/тазобактама и ванкомицина по сравнению с монотерапией ванкомицином. В некоторых из этих исследований сообщалось, что степень взаимодействия зависит от дозы ванкомицина. Необходимо контролировать функцию почек при одновременном применении Пирабактама и ванкомицина. Между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не было отмечено никакого фармакокинетического взаимодействия.
Влияние на результаты лабораторных тестов
Неферментные методы измерения уровня глюкозы в моче могут привести к ложноположительным результатам, также, как и в случаях с другими пенициллинами. Таким образом, требуется измерение уровня глюкозы в моче ферментным методом.
Ряд химических методов измерения содержания белков в моче может привести к ложноположительным результатам. При определении содержания белков тест-полосками (dip sticks) применение препарата не влияет на результат.
Прямая проба Кумбса может быть положительной.
Иммуноферментные анализы с помощью Platelia Aspergillus компании «Био-Рад Лабораториз» (Bio-Rad Laboratories) могут привести к ложноположительным результатам у пациентов, получающих препарат. Были зарегистрированы перекрестные реакции с non-Aspergillus полисахаридами и полифуранозами при проведении иммуноферментного анализа с помощью Platelia Aspergillus компании «Био-Рад Лабораториз».
Положительные результаты анализов, перечисленных выше, у пациентов, получавших Пирабактам, должны быть подтверждены другими методами диагностики.
Лекарственная несовместимость
Пирабактам не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Данный препарат не следует смешивать или вводить совместно с каким-либо аминогликозидом. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидом in vitro может привести к значительной инактивации аминогликозида.
Пирабактам не следует смешивать с другими препаратами в шприце или инфузионном флаконе, так как их совместимость не была установлена.
Пирабактам следует вводить через инфузионную систему отдельно от любых других препаратов, если только их совместимость не доказана.
Из-за химической нестабильности Пирабактам не следует использовать в растворах, содержащих только бикарбонат натрия.
Раствор Рингера лактат не совместим с пиперациллином/тазобактамом.
Пирабактам не следует добавлять в препараты крови или альбуминовые гидролизаты.
Пероральные антикоагулянты. При одновременном введении гепарина, пероральных антикоагулянтов и других веществ, которые могут повлиять на систему свертывания крови, включая функцию тромбоцитов, следует чаще проводить соответствующие анализы и контролировать состояние системы свертывания крови.
Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата; поэтому у пациентов следует контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности препарата.
Пробенецид. Как и в случае с другими пенициллинами, одновременное применение пробенецида и Пирабактама приводит к более длительному периоду полувыведения и более низкому почечному клиренсу как пиперациллина, так и тазобактама; однако пиковая концентрация в плазме каждого из этих препаратов не изменяется.
Аминогликозиды. Пиперациллин, вводимый отдельно или с тазобактамом, существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек и с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и его основного метаболита M1 также существенно не изменялась при назначении тобрамицина. Инактивация пиперациллином тобрамицина и гентамицина была выявлена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Ванкомицин. Исследования показали увеличение частоты случаев острой почечной недостаточности у пациентов при одновременном введении пиперациллина/тазобактама и ванкомицина по сравнению с монотерапией ванкомицином. В некоторых из этих исследований сообщалось, что степень взаимодействия зависит от дозы ванкомицина. Необходимо контролировать функцию почек при одновременном применении Пирабактама и ванкомицина. Между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не было отмечено никакого фармакокинетического взаимодействия.
Влияние на результаты лабораторных тестов
Неферментные методы измерения уровня глюкозы в моче могут привести к ложноположительным результатам, также, как и в случаях с другими пенициллинами. Таким образом, требуется измерение уровня глюкозы в моче ферментным методом.
Ряд химических методов измерения содержания белков в моче может привести к ложноположительным результатам. При определении содержания белков тест-полосками (dip sticks) применение препарата не влияет на результат.
Прямая проба Кумбса может быть положительной.
Иммуноферментные анализы с помощью Platelia Aspergillus компании «Био-Рад Лабораториз» (Bio-Rad Laboratories) могут привести к ложноположительным результатам у пациентов, получающих препарат. Были зарегистрированы перекрестные реакции с non-Aspergillus полисахаридами и полифуранозами при проведении иммуноферментного анализа с помощью Platelia Aspergillus компании «Био-Рад Лабораториз».
Положительные результаты анализов, перечисленных выше, у пациентов, получавших Пирабактам, должны быть подтверждены другими методами диагностики.
Лекарственная несовместимость
Пирабактам не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Данный препарат не следует смешивать или вводить совместно с каким-либо аминогликозидом. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидом in vitro может привести к значительной инактивации аминогликозида.
Пирабактам не следует смешивать с другими препаратами в шприце или инфузионном флаконе, так как их совместимость не была установлена.
Пирабактам следует вводить через инфузионную систему отдельно от любых других препаратов, если только их совместимость не доказана.
Из-за химической нестабильности Пирабактам не следует использовать в растворах, содержащих только бикарбонат натрия.
Раствор Рингера лактат не совместим с пиперациллином/тазобактамом.
Пирабактам не следует добавлять в препараты крови или альбуминовые гидролизаты.
Беременность и лактация
Беременность
Данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама у беременных женщин нет или они ограничены.
Исследования на животных показали токсическое влияние на внутриутробное развитие, но без каких-либо доказательств тератогенности, при дозах, которые являются токсичными для материнского организма.
Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Пиперациллин/тазобактам может применяться во время беременности только при явных показаниях и только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Лактация
Пиперациллин проникает в грудное молоко в небольших концентрациях; выделение тазобактама в грудное молоко не изучалось. Женщинам, которые кормят грудью, следует принимать препарат только если ожидаемая польза превышает возможный риск для ребенка.
Фертильность
Исследование репродуктивной токсичности у крыс показали отсутствие влияния на фертильность и способность к размножению после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам.
Данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама у беременных женщин нет или они ограничены.
Исследования на животных показали токсическое влияние на внутриутробное развитие, но без каких-либо доказательств тератогенности, при дозах, которые являются токсичными для материнского организма.
Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Пиперациллин/тазобактам может применяться во время беременности только при явных показаниях и только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Лактация
Пиперациллин проникает в грудное молоко в небольших концентрациях; выделение тазобактама в грудное молоко не изучалось. Женщинам, которые кормят грудью, следует принимать препарат только если ожидаемая польза превышает возможный риск для ребенка.
Фертильность
Исследование репродуктивной токсичности у крыс показали отсутствие влияния на фертильность и способность к размножению после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам.
Влияние на способность к управлению транспортным средством и работу с механизмами
Никаких исследований о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось.
Побочное действие
Наиболее часто из всех зарегистрированных неблагоприятных реакций встречалась диарея (у 1 пациента из 10).
Из наиболее серьезных побочных реакций псевдо-мембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз встречаются у 1-10 пациентов из 10 000 человек. Частоты для панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не могут быть оценены по имеющимся в настоящее время данным.
Нежелательные реакции указаны по системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты встречаемости представлены в соответствии со следующей классификацией: очень частые (≥1/10) частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить невозможно). В пределах каждой частотной группы нежелательные эффекты изложены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Частые - кандидозная суперинфекция*; редкие - псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Частые - тромбоцитопения, анемия*; нечастые - лейкопения; редкие - агранулоцитоз; частота неизвестна - панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия*.
Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - анафилактическая/анафилактоидная реакция*, анафилактический/анафилактоидный шок*, повышенная чувствительность*.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Нечастые - гипокалиемия.
Нарушения психики. Частые - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы. Частые - головная боль.
Нарушения со стороны сосудов. Нечастые - гипотензия, тромбофлебит, флебит, гиперемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Редкие - носовое кровотечение; частота неизвестна - эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые - диарея; частые - боль в животе, рвота, тошнота, запор, диспепсия; редкие - стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна - гепатит*, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые - сыпь, зуд; нечастые - многоформная эритема*, крапивница, макулопапулезная сыпь*; редкие - токсический эпидермальный некролиз*; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона*, эксфолиативный дерматит, реакция на препарат, сопровождаемая эозинофилией и системными симптомами* (DRESS-синдром: гриппоподобные симптомы с сыпью, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, аномальными результатами анализа крови, включая увеличение количества лейкоцитов (эозинофилов) и уровня ферментов печени), острый генерализованный экзантематозный пустулез*, буллезный дерматит, пурпура.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечастые - артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит*.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Частые - гипертермия, реакция в месте инъекции; нечастые - озноб.
Исследования. Частые - повышенный уровень АЛТ и АСТ, снижение уровня альбумина в крови, снижение уровня общего белка в крови, положительная прямая проба Кумбса, повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени; нечастые - снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени; частота неизвестна - увеличение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамил-трансферазы.
*Нежелательные реакции из пост-маркетинговых данных.
Терапия пиперациллином ассоциировалась с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом.
Сообщение о нежелательных реакциях:
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств. Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные средства, включая сообщения о неэффективности лекарственных средств. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Из наиболее серьезных побочных реакций псевдо-мембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз встречаются у 1-10 пациентов из 10 000 человек. Частоты для панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не могут быть оценены по имеющимся в настоящее время данным.
Нежелательные реакции указаны по системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты встречаемости представлены в соответствии со следующей классификацией: очень частые (≥1/10) частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить невозможно). В пределах каждой частотной группы нежелательные эффекты изложены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Частые - кандидозная суперинфекция*; редкие - псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Частые - тромбоцитопения, анемия*; нечастые - лейкопения; редкие - агранулоцитоз; частота неизвестна - панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия*.
Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - анафилактическая/анафилактоидная реакция*, анафилактический/анафилактоидный шок*, повышенная чувствительность*.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Нечастые - гипокалиемия.
Нарушения психики. Частые - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы. Частые - головная боль.
Нарушения со стороны сосудов. Нечастые - гипотензия, тромбофлебит, флебит, гиперемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Редкие - носовое кровотечение; частота неизвестна - эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые - диарея; частые - боль в животе, рвота, тошнота, запор, диспепсия; редкие - стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна - гепатит*, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые - сыпь, зуд; нечастые - многоформная эритема*, крапивница, макулопапулезная сыпь*; редкие - токсический эпидермальный некролиз*; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона*, эксфолиативный дерматит, реакция на препарат, сопровождаемая эозинофилией и системными симптомами* (DRESS-синдром: гриппоподобные симптомы с сыпью, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, аномальными результатами анализа крови, включая увеличение количества лейкоцитов (эозинофилов) и уровня ферментов печени), острый генерализованный экзантематозный пустулез*, буллезный дерматит, пурпура.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечастые - артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит*.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Частые - гипертермия, реакция в месте инъекции; нечастые - озноб.
Исследования. Частые - повышенный уровень АЛТ и АСТ, снижение уровня альбумина в крови, снижение уровня общего белка в крови, положительная прямая проба Кумбса, повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени; нечастые - снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени; частота неизвестна - увеличение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамил-трансферазы.
*Нежелательные реакции из пост-маркетинговых данных.
Терапия пиперациллином ассоциировалась с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом.
Сообщение о нежелательных реакциях:
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств. Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные средства, включая сообщения о неэффективности лекарственных средств. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Передозировка
Симптомы
После регистрации препарата были получены сообщения о передозировке пиперациллином/тазобактамом. Большинство испытанных нежелательных явлений, включая тошноту, рвоту и диарею, были также зарегистрированы при введении обычной рекомендованной дозы. У пациентов могут наблюдаться нервно-мышечная возбудимость или судороги при внутривенном введении доз, выше рекомендуемых (особенно при наличии почечной недостаточности).
Лечение
В случае передозировки лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Специальный антидот не известен. Лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим в соответствии с клинической картиной.
Чрезмерная концентрация пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови может быть уменьшена с помощью гемодиализа (см. раздел «Меры предосторожности»).
После регистрации препарата были получены сообщения о передозировке пиперациллином/тазобактамом. Большинство испытанных нежелательных явлений, включая тошноту, рвоту и диарею, были также зарегистрированы при введении обычной рекомендованной дозы. У пациентов могут наблюдаться нервно-мышечная возбудимость или судороги при внутривенном введении доз, выше рекомендуемых (особенно при наличии почечной недостаточности).
Лечение
В случае передозировки лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Специальный антидот не известен. Лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим в соответствии с клинической картиной.
Чрезмерная концентрация пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови может быть уменьшена с помощью гемодиализа (см. раздел «Меры предосторожности»).
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения. Комбинации пенициллинов, в т.ч. с ингибиторами бета-лактамаз.
Код АТХ: J01CR05.
Код АТХ: J01CR05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Пиперациллин, полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза мембраны клеточной стенки бактерий. Тазобактам, структурно близкий к пенициллинам, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые часто вызывают резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не ингибирует AmpC-ферменты или металло-бета-лактамазы.
Тазобактам расширяет антибиотический спектр действия пиперациллина за счет включения многих бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину.
Время, в течение которого концентрация препарата в плазме сохраняется выше его минимальной подавляющей концентрации (T>МПК), считается основным фармакодинамическим фактором эффективности пиперациллина.
Механизмы резистентности
Двумя основными механизмами резистентности к пиперациллину/тазобактаму являются:
• Инактивация пиперациллина теми бета-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов B, C и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту в отношении бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) классов А и D.
• Изменение пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), что приводит к снижению аффинности пиперациллина в отношении молекулярной мишени бактериальной клетки.
Кроме того, изменения проницаемости клеточной стенки бактерий, а также экспрессия эффлюксных насосов (efflux pumps), обеспечивающих множественную лекарственную резистентность, могут вызвать или способствовать бактериальной устойчивости к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.
Пограничные значения
Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) для пиперациллина/тазобактама (2017-03-01, версия 7.1).
Для целей тестирования чувствительности концентрация тазобактама фиксируется в дозе 4 мг/л
1 Для изучения чувствительности концентрация тазобактама устанавливается 4 мг/л.
2 Значения пограничных концентраций основаны на данных, полученных при применении высоких доз (4 г x 4, с или без тазобактама).
3 Большинство стафилококков вырабатывают пенициллиназы и резистентны к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, чувствительны и к вышеуказанным веществам. Однако эффективность пероральных препаратов, особенно феноксиметилпенициллина, является неустановленной. Изоляты с резистентностью к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям с ингибиторами бета-лактамазы и изоксазолилпенициллинам (оксациллину, клоксациллину, диклоксациллину и флуклоксациллину), нафциллину и многим цефалоспоринам. Изоляты, резистентные к цефокситину, резистентны ко всем бета-лактамным веществам, за исключением цефтаролина и цефтобипрола.
4 Ампициллин-чувствительные S. saprophyticus mecA-негативны и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с наличием ингибитора бета-лактамазы или без такового).
5 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину с наличием ингибитора бета-лактамазы или без такового может быть установлена на основании чувствительности к ампициллину.
6 Стрептококков групп А, В, С и G не вырабатывают бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамазы не несет клинической пользы.
7 Чувствительность стрептококков групп А, В, С и G к пенициллинам, за исключением чувствительности стрептококков группы В к феноксиметилпенициллину и изоксазолилпенициллинам, может быть установлена на основании чувствительности к бензилпенициллину.
8 Пограничные концентрации пенициллинов, кроме бензилпенициллина, относятся только к неменингитным изолятам. Изоляты, полностью чувствительные к бензилпенициллину (МПК ≤ 0,06 мг/л и (или) чувствительные к оксациллину по результатам тестирования методом дисков), могут считаться чувствительными к бета-лактамным веществам, для которых приведены клинические пограничные концентрации (включая те, которые помечены ссылкой «примечание»).
9 Чувствительность установлена на основании МПК ампициллина.
10 Чувствительность изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, может быть установлена на основании чувствительности к бензилпенициллину или ампициллину. Чувствительность изолятов с резистентностью к бензилпенициллину устанавливается на основании чувствительности к ампициллину.
11 Значения пограничных концентраций основаны на данных, полученных при внутривенном введении.
12 Чувствительность может быть установлена на основании чувствительности к амоксициллину-клавулановой кислоте.
«IE» указывает на недостаток доказательств того, что микроорганизм или группа являются подходящей мишенью для терапии с помощью данного препарата. Сообщается о МПК с комментарием, но без сопроводительной категоризации «чувствительный» или «резистентный».
Чувствительность
Распространенность вторичной (приобретенной) резистентности может изменяться географически и с течением времени для отдельных видов, и желательно получить местную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. По мере необходимости следует обращаться за экспертным заключением, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата хотя бы в отношении некоторых типов инфекций сомнительна.
Фармакокинетические свойства
Всасывание
Пиковые плазменные концентрации пиперациллина и тазобактама после введения 4 г/0,5 г в течение 30 минут путем внутривенной инфузии составляют соответственно 298 мкг/мл и 34 мкг/мл.
Распределение
Связь с белками плазмы и пиперациллина и тазобактама – около 30%. Связывание с белками пиперациллина или тазобактама не зависит от присутствия друг друга. Метаболит тазобактама практически не связывается с белками.
Пиперациллин/тазобактам хорошо проникают во все ткани и жидкие среды организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь и костную ткань. Средние концентрации в тканях обычно составляют от 50 до 100% от таковых в плазме. Также как и с другими пенициллинами, пиперациллин и тазобактам плохо проникают в спинномозговую жидкость у субъектов с невоспаленными мозговыми оболочками.
Биотрансформация (метаболизм)
Пиперациллин метаболизируется в микробиологически слабоактивный дезэтиловый метаболит. Тазобактам метаболизируется в единственный метаболит, который, как было установлено, является микробиологически неактивным.
Выведение
Пиперациллин и тазобактам выводятся через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, причем 68% введенной дозы присутствует в моче. Тазобактам и его метаболит выводятся главным образом почками, причем 80% введенной дозы присутствует в неизмененном виде, а остальное количество – в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтиловый пиперациллин также выделяются с желчью.
После введения однократной или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым субъектам период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часа и не зависел от дозы и продолжительности инфузии. Периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняются при снижении почечного клиренса.
Тазобактам не вызывает значительных изменений фармакокинетики пиперациллина. По-видимому, пиперациллин несколько снижает скорость выведения тазобактама.
Особые группы пациентов
Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается соответственно примерно на 25% и 18% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми субъектами.
Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек период полувыведения пиперациллина удлиняется в два раза, а тазобактама – в четыре раза.
Посредством гемодиализа выводятся 30-50% введенной дозы пиперациллина и тазобактама, и дополнительно 5% дозы тазобактама выводится в виде метаболита тазобактама. При перитонеальном диализе выводится примерно 6% дозы пиперациллина и 21% дозы тазобактама и до 18% дозы тазобактама выводится в виде метаболита тазобактама.
Дети
При популяционном ФК анализе оценка клиренса у 9-месячных – 12-летних пациентов была сопоставима с показателями у взрослых пациентов при популяционном среднем значении (СО) 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Оценка клиренса пиперациллина составляет 80% этого значения для пациентов-детей в возрасте от 2 до 9 месяцев. Среднее по совокупности (СО) в отношении объема распределения пиперациллина составляет 0,243 (0,011) л/кг и не зависит от возраста.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми субъектами средний период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается соответственно на 32% и 55%. Это различие может быть связано с возрастными изменениями клиренса креатинина.
Расы
Между здоровыми добровольцами монголоидной (n = 9) и белой европеоидной (n = 9) рас, получивших однократную дозу 4 г/0,5 г, не наблюдалось никакой разницы в фармакокинетике пиперациллина или тазобактама.
Данные доклинической безопасности
Данные доклинических исследований не выявляют никакой особой опасности для людей, исходя из результатов стандартных исследований токсичности многократных доз и генотоксичности. Исследования канцерогенности пиперациллина/тазобактама не проводились.
В исследовании репродуктивной токсичности (фертильности) и общего размножения у крыс с применением внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама было зарегистрировано уменьшение размера помета и увеличение числа плодов с задержкой окостенения и изменениями ребер, одновременно с токсичным действием на организм беременной самки. Не было отмечено никакого воздействия на репродуктивную функцию первого поколения потомства (F1) и эмбриональное развитие второго поколения потомства (F2).
Исследования тератогенности с использованием внутривенного введения тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама у мышей и крыс показали небольшое снижение массы плода крысы при дозах, токсичных для организма самки, но не было отмечено никакого тератогенного действия.
Были отмечены нарушения пери/постнатального развития (снижение веса детеныша, увеличение числа мертворождений, увеличение смертности потомства) одновременно с токсичностью для организма самки после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама у крыс.
Механизм действия
Пиперациллин, полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза мембраны клеточной стенки бактерий. Тазобактам, структурно близкий к пенициллинам, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые часто вызывают резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не ингибирует AmpC-ферменты или металло-бета-лактамазы.
Тазобактам расширяет антибиотический спектр действия пиперациллина за счет включения многих бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину.
Время, в течение которого концентрация препарата в плазме сохраняется выше его минимальной подавляющей концентрации (T>МПК), считается основным фармакодинамическим фактором эффективности пиперациллина.
Механизмы резистентности
Двумя основными механизмами резистентности к пиперациллину/тазобактаму являются:
• Инактивация пиперациллина теми бета-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов B, C и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту в отношении бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) классов А и D.
• Изменение пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), что приводит к снижению аффинности пиперациллина в отношении молекулярной мишени бактериальной клетки.
Кроме того, изменения проницаемости клеточной стенки бактерий, а также экспрессия эффлюксных насосов (efflux pumps), обеспечивающих множественную лекарственную резистентность, могут вызвать или способствовать бактериальной устойчивости к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.
Пограничные значения
Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) для пиперациллина/тазобактама (2017-03-01, версия 7.1).
Для целей тестирования чувствительности концентрация тазобактама фиксируется в дозе 4 мг/л
| Микроорганизм | Пограничные МПК (мг/л) | |
| чувствительный≤ | резистентный> | |
| Enterobacteriaceae | 81 | 161 |
| Pseudomonas spp.2 | 161 | 161 |
| Acinetobacter spp. | IE | IE |
| Staphylococcus spp. | примечание3,4 | примечание3,4 |
| Enterococcus spp.5 | примечание5 | примечание5 |
| Streptococcus группы A, B, C и G6 | примечание7 | примечание7 |
| Streptococcus pneumoniae | примечание8,9 | примечание8,9 |
| Streptococci группы Viridans | примечание10 | примечание10 |
| Haemophilus influenzae11 | примечание12 | примечание12 |
| Moraxella catarrhalis | примечание12 | примечание12 |
| Грамположительные анаэробные бактерии, кроме Clostridium difficile | 81 | 161 |
| Грамотрицательные анаэробные бактерии | 81 | 161 |
| Пограничные концентрации с точки зрения соотношения фармакокинетики/ фармакодинамики (не связанные с определенным видом возбудителей) | 41 | 161 |
2 Значения пограничных концентраций основаны на данных, полученных при применении высоких доз (4 г x 4, с или без тазобактама).
3 Большинство стафилококков вырабатывают пенициллиназы и резистентны к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, чувствительны и к вышеуказанным веществам. Однако эффективность пероральных препаратов, особенно феноксиметилпенициллина, является неустановленной. Изоляты с резистентностью к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям с ингибиторами бета-лактамазы и изоксазолилпенициллинам (оксациллину, клоксациллину, диклоксациллину и флуклоксациллину), нафциллину и многим цефалоспоринам. Изоляты, резистентные к цефокситину, резистентны ко всем бета-лактамным веществам, за исключением цефтаролина и цефтобипрола.
4 Ампициллин-чувствительные S. saprophyticus mecA-негативны и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с наличием ингибитора бета-лактамазы или без такового).
5 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину с наличием ингибитора бета-лактамазы или без такового может быть установлена на основании чувствительности к ампициллину.
6 Стрептококков групп А, В, С и G не вырабатывают бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамазы не несет клинической пользы.
7 Чувствительность стрептококков групп А, В, С и G к пенициллинам, за исключением чувствительности стрептококков группы В к феноксиметилпенициллину и изоксазолилпенициллинам, может быть установлена на основании чувствительности к бензилпенициллину.
8 Пограничные концентрации пенициллинов, кроме бензилпенициллина, относятся только к неменингитным изолятам. Изоляты, полностью чувствительные к бензилпенициллину (МПК ≤ 0,06 мг/л и (или) чувствительные к оксациллину по результатам тестирования методом дисков), могут считаться чувствительными к бета-лактамным веществам, для которых приведены клинические пограничные концентрации (включая те, которые помечены ссылкой «примечание»).
9 Чувствительность установлена на основании МПК ампициллина.
10 Чувствительность изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, может быть установлена на основании чувствительности к бензилпенициллину или ампициллину. Чувствительность изолятов с резистентностью к бензилпенициллину устанавливается на основании чувствительности к ампициллину.
11 Значения пограничных концентраций основаны на данных, полученных при внутривенном введении.
12 Чувствительность может быть установлена на основании чувствительности к амоксициллину-клавулановой кислоте.
«IE» указывает на недостаток доказательств того, что микроорганизм или группа являются подходящей мишенью для терапии с помощью данного препарата. Сообщается о МПК с комментарием, но без сопроводительной категоризации «чувствительный» или «резистентный».
Чувствительность
Распространенность вторичной (приобретенной) резистентности может изменяться географически и с течением времени для отдельных видов, и желательно получить местную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. По мере необходимости следует обращаться за экспертным заключением, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата хотя бы в отношении некоторых типов инфекций сомнительна.
| Группы релевантных видов в соответствии с чувствительностью к пиперациллину/тазобактаму |
| ОБЫЧНО ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ВИДЫ |
| Аэробные грамположительные микроорганизмы |
| Enterococcus faecalis |
| Listeria monocytogenes |
| Staphylococcus aureus, метициллин-чувствительный£ |
| Staphylococcus species, коагулазонегативные, метициллин-чувствительные£ |
| Streptococcus pyogenes |
| Group B streptococci |
| Аэробные грамотрицательные микроорганизмы |
| Citrobacter koseri |
| Haemophilus influenza |
| Moraxella catarrhalis |
| Proteus mirabilis |
| Анаэробные грамположительные микроорганизмы |
| Виды Clostridium |
| Виды Eubacterium |
| Виды Peptostreptococcus |
| Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы |
| Группа Bacteroides fragilis |
| Виды Fusobacterium |
| Виды Porphyromonas |
| Виды Prevotella |
| ВИДЫ, ДЛЯ КОТОРЫХ ПРИОБРЕТЕННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МОЖЕТ БЫТЬ ПРОБЛЕМОЙ |
| Аэробные грамположительные микроорганизмы |
| Enterococcus faecium$,+ |
| Streptococcus pneumonia |
| Группа Streptococcus viridans |
| Аэробные грамотрицательные микроорганизмы |
| Acinetobacter baumannii$ |
| Burkholderia cepacia |
| Citrobacter freundii |
| Виды Enterobacter |
| Escherichia coli |
| Klebsiella pneumonia |
| Morganella morganii |
| Proteus vulgaris |
| Providencia ssp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Виды Serratia |
| ПРИРОДНО-УСТОЙЧИВЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ |
| Аэробные грамположительные микроорганизмы |
| Corynebacterium jeikeium |
| Аэробные грамотрицательные микроорганизмы |
| Виды Legionella |
| Stenotrophomonas maltophilia+,$ |
| Прочие микроорганизмы |
| Chlamydophilia pneumonia |
| Mycoplasma pneumonia |
|
$ Виды, обладающие естественной промежуточной чувствительностью. + Виды, для которых частота высокой резистентности (более 50%) была отмечены в одной или нескольких областях / странах / регионах в пределах ЕС. £ Все метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к пиперациллину / тазобактаму. |
Фармакокинетические свойства
Всасывание
Пиковые плазменные концентрации пиперациллина и тазобактама после введения 4 г/0,5 г в течение 30 минут путем внутривенной инфузии составляют соответственно 298 мкг/мл и 34 мкг/мл.
Распределение
Связь с белками плазмы и пиперациллина и тазобактама – около 30%. Связывание с белками пиперациллина или тазобактама не зависит от присутствия друг друга. Метаболит тазобактама практически не связывается с белками.
Пиперациллин/тазобактам хорошо проникают во все ткани и жидкие среды организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь и костную ткань. Средние концентрации в тканях обычно составляют от 50 до 100% от таковых в плазме. Также как и с другими пенициллинами, пиперациллин и тазобактам плохо проникают в спинномозговую жидкость у субъектов с невоспаленными мозговыми оболочками.
Биотрансформация (метаболизм)
Пиперациллин метаболизируется в микробиологически слабоактивный дезэтиловый метаболит. Тазобактам метаболизируется в единственный метаболит, который, как было установлено, является микробиологически неактивным.
Выведение
Пиперациллин и тазобактам выводятся через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, причем 68% введенной дозы присутствует в моче. Тазобактам и его метаболит выводятся главным образом почками, причем 80% введенной дозы присутствует в неизмененном виде, а остальное количество – в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтиловый пиперациллин также выделяются с желчью.
После введения однократной или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым субъектам период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часа и не зависел от дозы и продолжительности инфузии. Периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняются при снижении почечного клиренса.
Тазобактам не вызывает значительных изменений фармакокинетики пиперациллина. По-видимому, пиперациллин несколько снижает скорость выведения тазобактама.
Особые группы пациентов
Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается соответственно примерно на 25% и 18% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми субъектами.
Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек период полувыведения пиперациллина удлиняется в два раза, а тазобактама – в четыре раза.
Посредством гемодиализа выводятся 30-50% введенной дозы пиперациллина и тазобактама, и дополнительно 5% дозы тазобактама выводится в виде метаболита тазобактама. При перитонеальном диализе выводится примерно 6% дозы пиперациллина и 21% дозы тазобактама и до 18% дозы тазобактама выводится в виде метаболита тазобактама.
Дети
При популяционном ФК анализе оценка клиренса у 9-месячных – 12-летних пациентов была сопоставима с показателями у взрослых пациентов при популяционном среднем значении (СО) 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Оценка клиренса пиперациллина составляет 80% этого значения для пациентов-детей в возрасте от 2 до 9 месяцев. Среднее по совокупности (СО) в отношении объема распределения пиперациллина составляет 0,243 (0,011) л/кг и не зависит от возраста.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми субъектами средний период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается соответственно на 32% и 55%. Это различие может быть связано с возрастными изменениями клиренса креатинина.
Расы
Между здоровыми добровольцами монголоидной (n = 9) и белой европеоидной (n = 9) рас, получивших однократную дозу 4 г/0,5 г, не наблюдалось никакой разницы в фармакокинетике пиперациллина или тазобактама.
Данные доклинической безопасности
Данные доклинических исследований не выявляют никакой особой опасности для людей, исходя из результатов стандартных исследований токсичности многократных доз и генотоксичности. Исследования канцерогенности пиперациллина/тазобактама не проводились.
В исследовании репродуктивной токсичности (фертильности) и общего размножения у крыс с применением внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама было зарегистрировано уменьшение размера помета и увеличение числа плодов с задержкой окостенения и изменениями ребер, одновременно с токсичным действием на организм беременной самки. Не было отмечено никакого воздействия на репродуктивную функцию первого поколения потомства (F1) и эмбриональное развитие второго поколения потомства (F2).
Исследования тератогенности с использованием внутривенного введения тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама у мышей и крыс показали небольшое снижение массы плода крысы при дозах, токсичных для организма самки, но не было отмечено никакого тератогенного действия.
Были отмечены нарушения пери/постнатального развития (снижение веса детеныша, увеличение числа мертворождений, увеличение смертности потомства) одновременно с токсичностью для организма самки после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама у крыс.
Срок годности
В невскрытой упаковке: 2 года.
После восстановления (и разведения): химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 20-25 °С и в течение 48 часов при температуре 2-8 °C.
С микробиологической точки зрения, если упаковка была вскрыта, препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не используется сразу, за срок и условия хранения после вскрытия упаковки несет ответственность пользователь, и, как правило, они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8°C, если только восстановление/разведение не проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
После восстановления (и разведения): химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 20-25 °С и в течение 48 часов при температуре 2-8 °C.
С микробиологической точки зрения, если упаковка была вскрыта, препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не используется сразу, за срок и условия хранения после вскрытия упаковки несет ответственность пользователь, и, как правило, они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8°C, если только восстановление/разведение не проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Условия хранения
Лекарственное средство не требует особых условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Содержимое упаковки
Флакон 50 мл в упаковке №1. Инъекционный флакон 50 мл из бесцветного стекла с резиновой пробкой под металлической обкаткой и съемным пластиковым колпачком в картонной пачке.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту.
Производитель
Сандоз ГмбХ, Биохемиштрассе 10, А-6250 Кундль, Австрия
Владелец регистрационного удостоверения
Сандоз Фармасьютикалз д.д., Веровшкова 57, Любляна, Словения
Представитель держателя регистрационного удостоверения в Республике Беларусь: Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Словения), 220123, г. Минск, ул. В. Хоружей 32а, тел. +375 (17) 237 74 63, drugsafety.cis@novartis.com.
Производитель
Сандоз ГмбХ, Биохемиштрассе 10, А-6250 Кундль, Австрия
Владелец регистрационного удостоверения
Сандоз Фармасьютикалз д.д., Веровшкова 57, Любляна, Словения
Представитель держателя регистрационного удостоверения в Республике Беларусь: Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Словения), 220123, г. Минск, ул. В. Хоружей 32а, тел. +375 (17) 237 74 63, drugsafety.cis@novartis.com.
