| Диклофенак натрия | 100 мг |
Вспомогательные вещества: повидон К-25, магния стеарат, тальк, эудрагит RS 30D, эудрагит L 100-55, целлюлоза микрокристаллическая.
Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, лак оранжевого желтого (Е110), макрогол 6000, тальк.
НПВС. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизмы этих действий до конца не изучены, но, по-видимому, связаны с угнетением синтеза простагландинов.
Противовоспалительное действие
Диклофенак угнетает синтез простагландинов в тканях организма путем угнетения циклооксигеназы - фермента, катализирующего образование предшественника простагландинов из арахидоновой кислоты. Диклофенак в высоких концентрациях также угнетает процесс образования других метаболитов арахидоновой кислоты, включая лейкотриены и 5-НЕТЕ (5-гидрокси-6-(Е)-8,11,14- (Z)-эйкозатетраеновая кислота).
Диклофенак может угнетать миграцию лейкоцитов, включая многоядерные лейкоциты в воспалительно измененных тканях.
Это действие не является непосредственным следствием угнетения липооксигеназы, диклофенак также угнетает липосомные ферменты, освобожденные из многоядерных лейкоцитов, может угнетать продукцию перекисей и хемотаксис этих лейкоцитов.
Сила противовоспалительного действия диклофенака меньше, чем пироксикама и в 2.5 раза больше чем индометацина, в 10 раз — чем напроксена, в 24 — раза чем фенилбутазона, в 80 раз — чем ибупрофена и в 430 раз — чем ацетилсалициловой кислоты (критерием в исследованиях было уменьшение отека лапы у крыс).
В экспериментальном воспалении суставов у крыс противовоспалительное действие диклофенака подобно индометацину, а также приблизительно в 30 раз сильнее, чем напроксена, в 95 раз — чем фенилбутазона и в 380 раз — чем ибупрофена.
Анальгезирующее действие
Также связано с угнетением синтеза простагландинов. Простагландины повышают чувствительность болевых рецепторов к механической стимуляции и к действию химических медиаторов (брадикинина, гистамина). Диклофенак может оказывать анальгезирующее действие путем угнетения синтеза простагландинов в периферической нервной системе и ЦНС. Некоторые исследователи считают, что диклофенак увеличивает высвобождение эндорфинов из гипофиза.
Сила анальгезирующего действия диклофенака (в исследованиях на мышах) подобна силе действия индометацина и приблизительно в 5 раз больше чем у напроксена, в 10 раз - чем у ибупрофена, в 22 раза - чем у фенилбутазона, а также в 38 раз - чем у ацетилсалициловой кислоты.
В клинических исследованиях анальгезирующее действие диклофенака по силе приближалось к действию кодеина, было в 3-8 раз сильнее, чем у напроксена, в 8-16 раз сильнее, чем у ибупрофена, а также в 12-18 раз сильнее, чем у ацетилсалициловой кислоты.
Не наблюдалось развитие толерантности к диклофенаку во время продолжительной терапии.
Жаропонижающее действие.
Диклофенак снижал температуру тела у животных с экспериментальной лихорадкой.
Механизм жаропонижающего действия правдоподобно связан с угнетением синтеза простагландинов в ЦНС. В испытаниях на крысах установлено, что жаропонижающее действие диклофенака в дозе 0.5 мг/кг было подобно действию индометацина в дозе 1.2 мг/кг, ибупрофена — в дозе 24 мг/кг, фенилбутазона — в дозе 35 мг/кг, напроксена — в дозе 55 мг/кг и ацетилсалициловой кислоты — в дозе 185 мг/кг.
Действие на пищеварительную систему.
Диклофенак может повреждать слизистую желудка (вызывает изъязвления или кровотечения). Предполагается, что механизм такого действия является результатом угнетения синтеза простагландинов, которые имеют защитное значение в отношении слизистой желудка, а также с образованием оксидных радикалов и лейкотриенов.
Действие на систему гемопоэза.
Диклофенак может угнетать агрегацию тромбоцитов крови и увеличивать продолжительность кровотечения. Механизм такого действия связан с угнетением синтеза продуктов арахидоновой кислоты. В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, установлено, что диклофенак значительно не влияет на агрегацию тромбоцитов крови, количество тромбоцитов, протромбиновое время, продолжительность кровотечения, хотя в единичных случаях наблюдалось увеличение протромбинового времени.
Диклофенак может повышать концентрацию свободных жирных кислот и активность липопротеинлипазы. У здоровых людей диклофенак значительно не влияет на концентрацию лютеинизирующего и тиреотропного гормонов в плазме, в тоже время снижает в плазме концентрацию пролактина.
Всасывание
После приема внутрь диклофенак быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Вследствие эффекта "первого прохождения" только около 50-60% принятой дозы поступает в общий кровоток в неизмененном виде. Cmax достигается приблизительно через 2 ч от момента приема внутрь таблеток, покрытых оболочкой, и приблизительно через 4 ч — после приема таблеток ретард. Прием пищи может замедлять всасывание (на 1-4.5 ч для таблеток, покрытых оболочкой, и 1-2 ч — для таблеток ретард) и снижать Cmax в сыворотке крови, но значительно не влияет на биодоступность препарата. Эта зависимость не наблюдается во время многократного приема препарата. Возраст пациентов значительно не влияет на процесс всасывания диклофенака. Диклофенак не кумулирует после многократного приема внутрь.
Распределение
Более 99% диклофенака связывается с белками плазмы, в основном с альбуминами.
Приблизительно через 2 ч после приема концентрация диклофенака в синовиальной жидкости достигает 70% концентрации в плазме. Через 4 ч концентрация диклофенака в синовиальной жидкости значительно выше, чем в плазме.
Диклофенак распределяется во многих тканях, достигая наивысших концентраций в печени, желчи, крови, сердце, легких и почках. В меньшей степени поступает в надпочечники, щитовидную железу, слюнные железы, поджелудочную железу, селезенку, мышцы, мозг и спинной мозг. Через ГЭБ проникает в минимальном количестве.
Vd диклофенака небольшой и составляет около 17% общей массы тела (550 мл/кг), клиренс 350 мл/мин.
В экспериментальных исследованиях на мышах и крысах установлено, что диклофенак проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм
Диклофенак быстро и в значительной степени биотрансформируется в печени. Основным метаболитом является 4-гидроксидиклофенак. Метаболиты вступают во взаимодействие с глюкуроновой кислотой, тауриновой кислотой, серной кислотой и другими биогенными лигандами.
4-гидроксидиклофенак фармакологически активен и при высокой его концентрации в сыворотке (30-40% общего количества метаболитов) значительно влияет на терапевтический эффект. Другие метаболиты - это 3-гидроксидиклофенак, 5-гидроксидиклофенак, 4,5-гидроксидиклофенак.
Выведение
Около 65% дозы выводится с мочой и около 35% - с калом, в основном в форме метаболитов. Минимальное количество препарата выводится в неизмененном виде. T1/2 диклофенака составляет около 1.2-2 ч. Степень кумуляции метаболитов диклофенака не известна.
Выведение диклофенака из синовиальной жидкости происходит медленнее, чем из плазмы.
Взрослым препарат назначают в начальной дозе 100-150 мг/ в 2-3 приема и далее дозу увеличивают или уменьшают в зависимости от терапевтической эффективности и наступления побочных действий. Не следует превышать дозу 150 мг/ Таблетки ретард применяют в дозе 100 мг 1 раз/
При альгодисменорее лечение начинают с разовой дозы 50 мг. Далее, по мере необходимости, дозу можно увеличить до 50 мг 3
Детям в возрасте старше 6 лет Диклопол назначают в дозе 2-3 мг/кг массы тела/ в 2-3 приема.
Таблетки следует проглатывать целиком. Рекомендуется принимать препарат во время или сразу после приема пищи.
При назначении препарата пациентам в возрасте старше 65 лет следует учитывать, что не наблюдалось различий в терапевтической эффективности, наступлении побочных действий, а также в фармакокинетическом профиле у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Однако пациенты пожилого возраста часто хуже переносят потенциальные побочные действия НПВС, в т.ч. диклофенака.
Наиболее часто наблюдаются побочные действия со стороны пищеварительной системы. Обычно они имеют мягкий характер, но у некоторых пациентов могут быть основанием к прекращению лечения.
Со стороны пищеварительной системы: иногда - боль в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, диспепсия, метеоризм, потеря аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка или кишечника, гепатит; очень редко - запоры, афтозный гингивит, колит.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия.
Аллергические реакции: редко - бронхоспазм, крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отек.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головные боли и головокружения; редко - сонливость, ощущение сильной усталости; очень редко - парестезии, дезориентация, бессонница, раздражительность, судороги, депрессия, беспокойство, нарушения зрения (нарушение остроты или диплопия), нарушения слуха, шум в ушах, нарушения вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, васкулит.
Дерматологические реакции: очень редко - экзема, везикулярная сыпь, многоморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, геморрагии, алопеция.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - отеки; очень редко - протеинурия, гематурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Симптомы: усиление описанных выше побочных действий.
Наибольшая известная токсическая доза у взрослых составляет 5 г (случай, закончившийся смертельным исходом). В других случаях после приема от 2 до 4 г диклофенака не наступили никакие значительные клинические симптомы. В тоже время у одного пациента после приема 2.5 г диклофенака развилась острая почечная недостаточность, а у другого пациента после приема 2.37 г диклофенака наступили рвота и сонливость.
Лечение: специфический антидот отсутствует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует опорожнить желудок путем искусственной рвоты или промывания желудка (у пациентов в сознании), ввести активированный уголь с целью уменьшения всасывания диклофенака. Учитывая значительное связывание препарата с белками плазмы, проведение форсированного диуреза, гемодиализа, гемоперфузии неэффективно.
При одновременном применении Диклопола с другими НПВС увеличивается риск развития побочных действий.
При комбинированном применении Диклопола и ацетилсалициловой кислоты снижается концентрация обоих лекарственных средств в сыворотке крови.
Одновременное применение Диклопола с ГКС увеличивает риск развития язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки и возникновения желудочно-кишечного кровотечения.
Не наблюдались взаимодействия во время одновременного применения антикоагулянтов и Диклопола. Тем не менее, учитывая возможность развития геморрагических осложнений, рекомендуется регулярный контроль параметров свертываемости крови у пациентов, одновременно принимающих данные лекарственные средства, и при необходимости изменение дозы антикоагулянта.
Диклофенак, как и другие НПВС, может угнетать синтез простагландинов в почках и повышать токсичность одновременно принимаемых дигоксина или метотрексата (за счет увеличения их концентрации в сыворотке крови), а также циклоспорина (может повыситься нефротоксичность данного лекарственного средства).
При одновременном применении с солями лития Диклопол уменьшает выведение лития почками и повышает его концентрацию в сыворотке.
За счет угнетения синтеза простагландинов в почках Диклопол может уменьшать действие диуретиков. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может вызывать повышение концентрация калия в сыворотке.
Диклофенак не влияет на метаболизм глюкозы у здоровых людей, не взаимодействует с пероральными гипогликемическими препаратами, однако наблюдалось как снижение, так и повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови во время одновременного применения данных лекарственных средств, следовательно, при необходимости следует изменить дозы гипогликемических препаратов.
Одновременное применение Диклопола с доксициклином, дигитоксином, преднизолоном, солями золота, пенициллином, азатиоприном значительно не влияет на Cmax и AUC диклофенака.
Диклофенак in vitro лишь в незначительной степени влияет на связывание с белками плазмы салициловой кислоты, толбутамида, преднизолона или варфарина.
Бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, хлортетрациклин, доксициклин, цефалотин, эритромицин и сульфаметоксазол in vitro не влияют на связывание диклофенака с белками плазмы.
С осторожностью следует применять препарат при наличии в анамнезе сведений о язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также у пациентов с заболеваниями ЖКТ, язвенным колитом или болезнью Крона, т.к. существует опасность развития желудочно-кишечного кровотечения. При возникновении желудочно-кишечного кровотечения следует прекратить лечение.
Следует соблюдать осторожность при назначении Диклопола пациентам с нарушениями свертываемости крови или принимающим антикоагулянты, т.к. диклофенак угнетает функцию тромбоцитов. Показан периодический контроль свертываемости и морфологии крови.
В связи с возможностью развития периферических отеков следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или с другими состояниями, способствующими задержке жидкостей в организме.
Подобно другим НПВС, диклофенак может вызывать развитие нарушений функции печени и почек. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с выраженными нарушениями функции печени и почек, а во время лечения следует периодически проводить исследования функции печени и почек.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациенты, у которых на фоне применения Диклопола возникают головокружение и головная боль, ощущение сонливости или нарушения зрения, не должны управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы.
