facebook vkontakte e signs star-full

Депакин хроносфера гранулы : инструкция по применению

Формы выпуска: гранулы
ФТГ: Противосудорожное средство
Цены в аптеках Минска
24.20 – 31.62 р. Где купить

Состав

1 пакетик препарата содержит:

Активные вещества:

Депакин Хроносфера 100 мг:

натрия вальпроат — 66,66 мг

вальпроевая кислота — 29,03 мг

в форме натрия вальпроата — 100 мг;

Депакин Хроносфера 250 мг:

натрия вальпроат — 166,76 мг

вальпроевая кислота — 72,61мг

в форме натрия вальпроата — 250 мг;

Депакин Хроносфера 500 мг:

натрия вальпроат — 333,3 мг

вальпроевая кислота — 145,14мг

в форме натрия вальпроата — 500 мг;

Депакин Хроносфера 750 мг:

натрия вальпроат — 500,06 мг

вальпроевая кислота — 217,75мг

в форме натрия вальпроата — 750 мг;

Депакин Хроносфера 1000 мг:

натрия вальпроат — 666,60 мг

вальпроевая кислота — 290,27 мг

в форме натрия вальпроата — 1000 мг;

Вспомогательные вещества: парафин твердый (Е 905с), глицерола дибегенат (Е 471), кремния диоксид коллоидный гидратированный (Е 551).

Описание

Пакетики, содержащие легкосыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы почти белого или слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код ATX: N03AG01.

Фармакотерапевтические свойства

Фармакодинамика

Вальпроат осуществляет действие преимущественно на центральную нервную систему. Его антиконвульсантные свойства действуют в отношении различных типов судорог у животных и эпилепсий человека.

Экспериментальные и клинические исследования вальпроата указали на два типа механизмов противосудорожного действия:

Первый – прямой фармакологический эффект, связанный с концентрациями вальпроата в плазме и мозге.

Второй кажется непрямым и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, остающимися в мозге, или с модификациями нейротрансмиттеров или прямым действием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с гамма-аминомасляной кислотой, уровень которой повышается после введения вальпроата.

Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением медленноволнового сна.

Фармакокинетика

Различные фармакокинетические исследования, проведенные с вальпроатом, показали, что:

Биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении близка к 100 %.

Объем распределения преимущественно ограничен кровью и быстроменяющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в мозг. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к его концентрациям в свободной фракции плазмы.

Период полувыведения составляет 15–17 часов.

Для терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация в сыворотке 40–50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40–100 мг/л. В случае необходимости в более высоких плазменных концентрациях, следует взвешивать ожидаемую пользу с риском развития побочных реакций, в частности, дозозависимых. При уровнях свыше 150 мг/л требуется снижение дозы.

Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3–4 дня).

Вальпроат хорошо связывается с белками плазмы; связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым.

Вальпроат преимущественно выводится с мочой после метаболизма глюкуронъюгацией и бета-окислением.

Молекула вальпроата может диализироваться, но выводится только в свободной форме (примерно 10 %).

Вальпроат не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не повышает ни собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и пероральные антикоагулянты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, в эквивалентных дозах Депакин Хроносфера характеризуется следующим:

отсутствием времени задержки всасывания;

продленной абсорбцией;

аналогичной биодоступностью;

максимальные уровни препарата в плазме достигаются примерно через 7 часов после приема внутрь;

пик полной концентрации в плазме и концентрации свободного вещества (Cмакс) ниже (снижение в Cмакс составляет около 25 %, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема); в качестве результата этих урезанных пиков концентрации вальпроевой кислоты более регулярны и обладают более гомогенным распределением в течение суток: после применения дважды в сутки одной и той же дозы, размер флуктуаций концентраций в плазме уменьшается наполовину;

более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в плазме (общей и свободного вещества).

на фармакокинетический профиль не влияет прием пищи.

Показания к применению

У взрослых:

В качестве агента монокомпонентной терапии или в комбинации с другими антиэпилептическими средствами:

для лечения генерализованных приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсанс, миоклонических и атонических приступов; синдрома Леннокса-Гасто;

для лечения фокальной эпилепсии: фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее.

Лечение маниакальных эпизодов при биполярных аффективных расстройствах у пациентов, у которых терапия препаратами лития не дала положительного эффекта, а также у пациентов с непереносимостью препаратов лития. Для пациентов, которые ответили на лечение острого маниакального эпизода вальпроатом, имеет смысл рассмотреть продление терапии препаратом.

У детей:

В качестве агента монокомпонентной терапии или в комбинации с другими антиэпилептическими средствами:

для лечения генерализованных приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсанс, миоклонических и атонических приступов; синдрома Леннокса-Гасто;

для лечения фокальной эпилепсии: фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;

профилактика рецидивов приступов, соответствующих критериям сложных фебрильных судорог, после одного или нескольких приступов лихорадки при отсутствии эффективности терапии бензодиазепинами.

Дозировка и способ применения

Девочки, девочки-подростки, женщины детородного возраста и беременные женщины

Прием Депакина Хроносфера назначается и контролируется врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Терапию следует начинать, только если другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости (см. разделы «Особые предупреждения и предосторожности применения» и «Беременность и лактация»), и соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться на регулярной основе в процессе лечения. Предпочтительно назначать Депакин Хроносфера в виде монотерапии и в минимальной эффективной дозе. Суточная доза должна быть разделена по крайней мере на две дозы.

Депакин Хроносфера является лекарственной формой, которая предназначена для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.

Депакин Хроносфера представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества группы препаратов Депакин, которая приводит к снижению максимальных концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток.

Дозировка

Начальная суточная доза составляет обычно 10 – 15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы (см. раздел «Начало лечения»).

Средняя суточная доза составляет 20–30 мг/кг. Однако, если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить, при тщательном контроле больного. Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки.

У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения Депакина Хроносфера для лечения маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах не оценивалась.

Для взрослых обычная доза составляет 20–30 мг/кг в сутки.

У пожилых больных дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного; однако, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Индивидуальная доза должна подбираться лечащим врачом.

Не установлена четкая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать, прежде всего, на основе клинического ответа. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Способ применения

Внутрь.

Пакетики Депакин Хроносфера 100 мг применяются только у детей и младенцев.

Пакетики Депакин Хроносфера 1000 мг применяются только у взрослых.

Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время приема пищи.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Препарат Депакин Хроносфера должен применяться насыпанным на поверхность мягкой пищи или напитка, холодных или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т. д.).

Препарат Депакин Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (такими как супы, кофе, чай и т. д.).

Препарат Депакин Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, так как гранулы могут забить отверстие соски.

Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, так как гранулы могут прилипнуть к стеклу.

Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для приема позже.

Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.

Начало лечения

При замене формы немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроносфера, рекомендуется сохранять суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, замену их Депакином Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния больного, уменьшается доза предыдущего препарата.

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2–3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

При необходимости комбинации с другими антиэпилептическими средствами, их следует вводить постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Противопоказания

острый гепатит;

хронический гепатит;

случаи тяжелого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами;

повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе;

печеночная порфирия;

комбинация с мефлохином или со зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

пациенты, имеющие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего γ-полимеразу митохондриальной ДНК (POLG, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера), и дети младше двух лет при подозрении на наличие нарушения, связанного с POLG;

пациенты, имеющие нарушения цикла образования мочевины;

беременность, женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных реакций используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития нежелательной реакции не представляется возможным).

Врожденные, наследственные и генетические заболевания

Врожденные пороки развития и неврологические нарушения (см. разделы «Особые предупреждения и предосторожности применения» и «Беременность и лактация»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий, особенно при использовании высоких доз препарата. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, систематически обнаруживаемой и обычно без каких-либо клинических последствий.

У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, при возможности, необходимо учитывать уровень тромбоцитов и контролировать течение заболевания. Простое уменьшение дозы лекарственного средства, как правило, приводит к прекращению тромбоцитопении.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, усиление судорог.

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Вначале бессимптомно развивающиеся и впоследствии прогрессирующие когнитивные расстройства (которые могут прогрессировать вплоть до возникновения деменции), которые являются обратимыми в течение от несколько недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Ступор и летаргия иногда приводят к преходящей коме / энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связанными с учащением приступов конвульсий на фоне вальпроата, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: тугоухость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, гингивальные заболевания (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены препарата.

Нечасто: панкреатит, с вероятностью летального исхода, требующий немедленного прекращения лечения (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, недержание мочи, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия препарата при таком состоянии остается невыясненным.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: повышенная чувствительность, временное и/или дозозависимое выпадение волос, повреждение ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: отек Квинке, кожные реакции, нарушения капилляров (такие как изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром гиперчувствительности к данному препарату.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратом. Механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен.

Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»), рабдомиолиз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела*.

* Увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников.

Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»), ожирение.

Возможны случаи изолированной и умеренной гипераммониемия, не сопровождающиеся изменениями со стороны показателей функции печени, особенно во время приема политерапии; отмены препарата не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром несоответствующей секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому типу и/или повышение уровня андрогенов). Редко: гипотиреоз (см. раздел «Беременность и лактация»).

Нарушения со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. разделы «Особые предупреждения и предосторожности применения» и «Беременность и лактация»)

Нечасто: васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: понижение температуры тела, периферический отек в нетяжелой форме.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Редко: снижение факторов свертываемости крови (как минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО), дефицит витамина Н (биотин), дефицит биотинидазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повреждение печени (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов), мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Нарушения психики

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания.

Редко: аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение обучаемости.

Данные нарушения наблюдается преимущественно в педиатрической популяции.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Беременность и лактация

Беременность

Депакин Хроносфера не должен применяться у девочек, девушек-подростков, женщин детородного возраста и беременных женщин, и используется только в случаях, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости. Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции.

У женщин, планирующих беременность или при диагностике наступившей беременности, все усилия незамедлительно должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.

Было показано, что при использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2–3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3 %). Хотя повышенное количество детей с врожденными пороками было отмечено в случае применения комбинированной лекарственной терапии, до сих пор не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов.

Наиболее часто встречающиеся пороки развития – расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о нескольких случаях аутизма и связанных с ним нарушений у детей, перенесших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии.

Однако внезапного прерывания противоэпилептического лечения следует избегать, так как оно может вызвать возобновление припадков и привести к пагубным последствиям как для матери, так и для плода.

Риск пороков развития, связанный с вальпроатом

У животных: экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.

У людей: Применение вальпроата в качестве монотерапии и вальпроата в составе политерапии связано с аномальными исходами беременности. Имеющиеся данные позволяют предположить, что противоэпилептическая политерапия, включающая вальпроат, связана с большим риском врожденных пороков развития, чем при применении вальпроата в виде монотерапии.

Имеющиеся данные показывают большее количество случаев мелких и крупных пороков развития. К наиболее распространенным типам пороков развития относятся дефекты формирования нервной трубки (примерно 2–3 %), лицевой дисморфизм, расщелины губы и неба, краниостеноз, пороки сердца, почек и мочеполовой системы (в частности, гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевых костей), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Имеющиеся данные свидетельствуют о связи между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки в развитии, в частности, отставания в речи у детей, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Данные метаанализа (в том числе реестры и групповые исследования) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности, составляет 10,73 %. (95-% ДИ: 8,16–13,29).

Это представляет собой больший риск возникновения основных пороков развития, чем в общей популяции в целом, для которой риск составляет приблизительно 2–3 %. Риск является дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск не существует, не может быть установлена.

Нарушения развития

Имеющиеся данные свидетельствуют, что воздействие вальпроата на плод в утробе матери может оказывать отрицательные эффекты на умственное и физическое развитие детей. Риск считается дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риска не существует, не может быть установлена на основании имеющихся данных. Точный гестационный период для риска этих эффектов не установлен, и вероятность риска не может быть исключена на протяжении всей беременности.

Исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, показывают, что у 30–40 % имеет место задержка раннего развития, в частности отставание развития речи и позднее начало ходьбы, снижение интеллектуальных способностей, обедненные языковые навыки (разговор и понимание) и нарушения памяти. Коэффициент умственного развития (IQ), измеренный у школьников (в возрасте 6 лет), подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что роль искажающих факторов не может быть исключена, существуют доказательства, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата, риск возникновения умственного расстройства может быть независим от материнского IQ. Имеются ограниченные данные, касающиеся долгосрочных результатов.

Существуют данные, показывающие, что дети, подвергнутые воздействию вальпроата в утробе матери, имеют повышенный риск расстройств аутического спектра (примерно от 3 до 5-кратного повышения риска), включая детский аутизм.

Имеются ограниченные данные, предполагающие, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата в утробе матери, более вероятно появление симптомов дефицита внимания / гиперактивных расстройств (СДВГ).

Аномальный исход беременности может быть связан как с монотерапией вальпроатом, так и с политерапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о меньшей вероятности аномального исхода беременности в случае монотерапии вальпроатом.

В связи с вышеизложенным, следующие рекомендации должны быть приняты во внимание: Депакин Хроносфера не должен применяться у девочек, девушек-подростков, женщин детородного возраста и беременных женщин, и используется только в случаях, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости. Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции.

Данная оценка должна быть сделана до начала лечения препаратом, либо если женщина детородного возраста, принимающая Депакин Хроносфера, планирует беременность. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и преимуществах лечения данным препаратом во время беременности, а также должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом.

Если женщина планирует беременность, либо если беременность наступила:

лечение вальпроатом должно быть пересмотрено;

все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии, если это возможно;

рекомендуется проведение консультаций до зачатия с врачом-специалистом в области лечения эпилепсии.

Если женщина планирует беременность, либо, если беременность наступила недавно, терапия Депакином Хроносфера должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению:

при лечении биполярных расстройств терапию препаратом следует отменить;

при эпилепсии терапию препаратом не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск для пациента врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии. У женщин во время беременности тонико-клонические припадки, так же как и эпилептические припадки с гипоксией, могут иметь серьезные последствия для матери и будущего ребенка и даже привести к летальному исходу.

Если после тщательной оценки рисков и пользы, сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности (при отсутствии альтернативы), рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу препарата, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия, во избежание высоких пиков концентрации в плазме.

При необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сутки. Однако имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития, связанные с воздействием вальпроата.

Следует проводить специализированный мониторинг пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.

Перед родами:

Женщинам перед родами необходимо сделать коагулограмму, включающую, в частности, количество тромбоцитов, уровень фибриногена и время свертывания (активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ).

Новорожденные

Этот препарат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, матери которых принимали вальпроат натрия во время беременности. Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением других факторов свертывания крови, сообщалось также о случаях афибриногенемии, возможно с фатальным исходом.

Однако данный синдром необходимо отличать от снижения факторов витамина K, вызванного фенобарбиталом и ферментативными индукторами.

В случае использования вальпроата геморрагический синдром, по-видимому, не связан с дефицитом витамина K.

У матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение времени коагуляции (активированное цефалиновое время: АЦВ). Нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение количества тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме, коагуляционные пробы и факторы свертывания крови.

Родовая травма может усилить риск кровотечения.

Случаи гипогликемии зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Случаи гипотиреоза зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Синдром отмены (в частности, беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса мышц, тремор, судороги и расстройство приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.

Фертильность

Были зарегистрированы случаи аменореи, поликистоза яичников и увеличения уровня тестостерона у женщин, применявших вальпроат. Прием вальпроата также может ослаблять фертильность у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов).

Описанные клинические случаи показывают, что нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Грудное вскармливание

Концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке низкая, уровень концентрации в сыворотке матери находится в диапазоне от 1 % до 10 %. Сообщается о случаях выявления гематологических нарушений у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, у женщин, применявших препарат (см. раздел «Беременность и лактация»).

Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или об отмене / воздержании от приема Депакина необходимо принимать с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Влияние на способность управлять транспортом и выполнять работы, требующие повышенного внимания

Пациента следует предупредить об опасности сонливости, особенно в случае при комплексной антиэпилептической терапии, в комбинации с другими препаратами, способными усиливать это явление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует очень тщательно рассматривать возможность одновременного назначения препаратов, способных вызывать судороги, или препаратов, снижающих судорожный порог, и, в зависимости от возможного риска, не рекомендуется или даже противопоказано. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (трициклические, ингибиторы селективного поглощения серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин (см. ниже), бупроприон и трамадол.

Противопоказанные комбинации

Мефлохин

Риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усиленным метаболизмом вальпроевой кислоты и судорожным эффектом мефлохина.

Препараты зверобоя

Риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта.

Не рекомендуемые комбинации

Ламотриджин

Вальпроат снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает период его полураспада почти в два раза. Такое взаимодействие может привести к повышению токсичности ламотриджина, в частности, вызвать тяжелые кожные реакции (токсикодермальный некролиз). Поэтому, при совместном приеме рекомендуется тщательный клинический контроль и корректировка дозы (дозу ламотриджина необходимо уменьшить).

Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азтреонам, имипенем.

При совместном приеме с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100 % в течение 2-х дней. Поскольку данное снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты развивается очень быстро и не поддается контролю, следует избегать назначения карбапенема пациентам со стабильным состоянием и купированными приступами из-за риска возникновения судорог. В случае если совместного применения с данной группой антибиотиков не удается избежать, пациенту должен быть обеспечен тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

Азтреонам

Риск судорог из-за уменьшения концентрации вальпроевой кислоты в плазме.

Целесообразно проводить клинические наблюдения, анализ плазмы крови и, при необходимости, коррекцию дозы противосудорожного препарата во время лечения в комбинации с противоинфекционным средством и после его отмены.

Карбамазепин

Увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма карбамазепином.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр дозировки двух антиэпилептиков.

Зидовудин

Риск увеличения побочных эффектов зидовудина, в частности гематологических эффектов, вследствие уменьшения его метаболизма из-за вальпроевой кислоты.

Целесообразно проводить регулярные клинические наблюдения и контроль лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев совместного применения необходимо сделать анализ крови для выявления анемии.

Фелбамат

Вальпроевая кислота снижает клиренс фелбамата на 16 %. С другой стороны, совместный прием фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22–50 %, и, следовательно, увеличивает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме, с возникновением риска передозировки. Целесообразно проводить клинические наблюдения, контроль лабораторных показателей и коррекцию дозы вальпроата при совместном применении с фелбаматом и после прекращения его приема.

Оланзапин

Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению уровня руфинамида в плазме, особенно у детей менее 30 кг. Данное увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Меры предосторожности должны быть предприняты в частности у детей, так как этот эффект чаще встречается в этой популяции. У детей менее 30 кг: нельзя превышать общую дозировку в 600 мг/день после периода титрации.

Пропофол

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению уровня в крови пропофола. При совместном применении с вальпроатом, следует рассмотреть вопрос об уменьшение дозы пропофола.

Фенобарбитал, примидон

Увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, вследствие угнетения печеночного метаболизма, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма фенобарбиталом или примидоном.

Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации; необходимо контролировать концентрации обоих антиконвульсантов в плазме.

Фенитоин

Изменения концентрации фенитоина в плазме. Более того, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанного с усилением печеночного метаболизма препарата фенитоином.

Рекомендуется клинический мониторинг, определение уровня двух антиэпилептиков в плазме, возможно – модификация их доз.

Уровень метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке может увеличиваться в случае совместного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Вследствие этого, пациентов, принимающих какой-либо из этих двух препаратов, необходимо тщательно мониторировать на наличие признаков и симптомов гипераммониемии.

Топирамат

Опасность гипераммониемии или энцефалопатии, обычно приписываемая вальпроевой кислоте, при комбинации с топираматом или ацетозоламидом.

Усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае указывающих на аммониемию симптомов.

Рифампицин

Рифампицин снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта. Риск судорог в связи с увеличением метаболизма вальпроата в печени из-за рифампицина.

Целесообразно проводить клинические наблюдения, контроль лабораторных показателей и, при необходимости, коррекцию дозы противосудорожного препарата при совместном применении с рифампицином и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (перорально, и, по экстраполяции, парентерально)

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (ослабление метаболизма вальпроевой кислотой).

Сопутствующее использование нимодипина и вальпроевой кислоты может повышать плазменные концентрации нимодипина на 50 %.

Прочие формы взаимодействий

Пероральные контрацептивы

Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, и поэтому не снижает эффективности гестопрогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Литий

Вальпроат не оказывает влияния на сывороточные уровни лития.

Аспирин

При совместном приеме уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличен.

Непрямые антикоагулянты

При совместном приеме с непрямыми антикоагулянтами (антивитаминами K) необходим тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин

Уровень вальпроевой кислоты в сыворотке может быть повышен в результате снижения печеночного метаболизма.

Кветиапин

Совместное применение вальпроата и кветиапина может увеличить риск развития нейтропении/лейкопении.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир, ритонавир снижают уровень вальпроата в плазме при совместном приеме.

Холестирамин

Холестирамин может приводить к уменьшению уровня вальпроата в плазме при совместном приеме.

Особые предупреждения и предосторожности применения

Особые предупреждения

Усиление судорог

Как и с другими противоэпилептическими препаратами, при использовании вальпроата у некоторых пациентов вместо облегчения симптомов частота и тяжесть судорог могут усиливаться (вплоть до эпилептического статуса) или могут появляться новые типы судорог. В случае усиления судорог пациенту рекомендуется немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Побочные действия»). Эти судороги следует отличить от тех, которые могут произойти из-за изменений в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или в связи с фармакокинетическими взаимодействиями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), в связи с токсичностью (заболевания печени или энцефалопатия) (см. разделы «Особые предупреждения и предосторожности применения» и «Побочные действия») или в связи с передозировкой.

Ввиду того, что в организме лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).

Дисфункция печени

Условия возникновения:

Зарегистрированы очень редкие сообщения о тяжелых, а иногда фатальных поражениях печени.

Риск наиболее высок среди младенцев и детей младше 3 лет, страдающих тяжелой формой эпилепсии и, в особенности, эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетическим нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота заболевания значительно ниже и с возрастом постепенно снижается.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, в ходе комплексной противоэпилептической терапии.

Возможные признаки:

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, должны быть приняты во внимание два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска (см. раздел «Условия возникновения»):

во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;

во-вторых, рецидивы эпилептических припадков, несмотря на правильное лечение. Пациенту, а если это ребенок, то членам его семьи, необходимо знать о том, что при появлении каких-либо из этих симптомов они должны немедленно обратиться к врачу. В этом случае кроме клинического обследования необходимо безотлагательное проведение исследования функции печени.

Обнаружение:

До начала лечения и в течение его первых 6 месяцев необходимо периодически проверять функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно – протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося другими измененными лабораторными данными (значительное понижение уровня фибриногена и фактора свертываемости крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение Депакином Хроносфера должно быть приостановлено. В качестве меры предосторожности прервать лечение производными салицилата, если они были включены в схему лечения, поскольку они используют те же пути метаболизма.

Панкреатит

В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. Эти случаи наблюдали независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя, по-видимому, маленькие дети подвергаются особому риску.

Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у маленьких детей, или у больных с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии.

Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

В случае возникновения острой боли в животе или таких симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта как тошнота, рвота и/или анорексия, целесообразно предположить диагноз панкреатита, и у пациентов с повышенным уровнем панкреатических ферментов лечение необходимо прекратить и предпринять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Девочки, девочки-подростки, женщины детородного возраста и беременные женщины

Депакин Хроносфера, вследствие высокого тератогенного потенциала и риска пороков развития у плода при приеме вальпроата, не должен применяться при беременности, у детей и подростков женского пола и у женщин с детородным потенциалом за исключением случаев, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Соотношение пользы и риска должно тщательно оцениваться при первичном назначении и на регулярной основе в процессе лечения в период пубертата и срочно проводиться, когда женщина, детородного возраста, принимающая Депакин Хроносфера, планирует беременность или если она забеременела.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и должны быть полностью проинформированы о рисках, связанных с применением Депакина Хроносфера во время беременности.

Необходимо удостовериться, что пациентке предоставлена исчерпывающая информация о рисках, наряду с соответствующими материалами, такими как информационный вкладыш для пациента, в целях обеспечения ею понимания рисков.

Необходимо убедиться, что пациентка надлежащим образом заполнила и подписала форму согласия на лечение.

В частности, необходимо удостовериться, что пациентка понимает:

суть и величину рисков, возникающих во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков пороков развития;

необходимость использовать эффективную контрацепцию;

необходимость в регулярной оценке лечения;

необходимость срочной консультации со своим врачом, при планировании беременности или при подозрении на беременность.

У женщин, планирующих беременность, все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии до зачатия, если это возможно.

Лечение вальпроатом может быть продолжено только после пересмотра соотношения пользы и риска при приеме пациенткой вальпроата врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства.

Суицидальное мышление и поведение

Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических препаратов также показал наличие повышенного риска развития суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и имеющиеся данные не позволяют исключить связи повышенного риска с приемом вальпроата натрия.

Таким образом, следует тщательно отслеживать у пациентов признаки суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и их опекунам и медицинскому персоналу) необходимо рекомендовать обращаться к врачу сразу же после появления признаков развития суицидального мышления и поведения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендовано одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного препарата с карбапенемами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Этот лекарственный препарат содержит 9,5 мг (100 мг) / 23,5 мг (250 мг) / 47 мг (500 мг) / 70,5 мг (750 мг) / 94 мг (1000 мг) натрия в 1 пакетике. Это необходимо принять во внимание пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

Пациенты с наличием или с подозрением на митохондриальные патологии

Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена POLG. В частности острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной γ-полимеразы (POLG), например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами, типичными для POLG нарушений, включая, но, не ограничиваясь, энцефалопатией невыясненной этиологии, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), присутствием эпилептического статуса, задержкой развития, психомоторном регрессе, аксональной моторно-сенсорной невропатией, миопатической мозжечковой атаксией, офтальмоплегией, или осложненными мигренями в окципитальной области. Исследование на наличие POLG мутаций следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой для диагностики таких патологий.

Меры предосторожности

Необходимо проводить определение функции печени до начала лечения (см. Противопоказания) и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы риска (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»).

Следует подчеркнуть, что при лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов.

В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозировку, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

Для детей моложе 3 лет рекомендуется применение вальпроата в монотерапии, но до начала лечения следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения»).

Перед началом терапии или хирургической операции, затем через 15 дней и в конце лечения, в случае гематом или спонтанных кровотечений, рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. раздел «Побочные действия»).

Следует избегать комбинированного применения с производными салицилатов у детей из-за риска гепатотоксичности (см. раздел «Особые предупреждения и предосторожности применения») и риска кровотечения.

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.

Пациенты с недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа (CPT-II) должны быть проинформированы о высоком риске развития рабдомиолиза при приеме лекарственного препарата.

При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо уметь диагностировать панкреатит и, при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы, отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры.

Натрия вальпроат противопоказан больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

У детей с наличием в анамнезе печеночных и желудочно-кишечных симптомов невыясненной этиологии (анорексия, рвота, острые случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.

Хотя показано, что в процессе лечения данным препаратом нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.

Больных в начале лечения следует предупредить о риске прибавления в весе, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Употребление алкоголя противопоказано во время лечения вальпроатами.

Пациенты с сахарным диабетом: лекарственный препарат выводится преимущественно через почки, частично в виде кетоновых тел, что может давать ложноположительный результат при анализе мочи на кетоновые тела.

Передозировка

Клиническая картина тяжелого острого отравления, обычно, включает более или менее глубокую кому с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, гипотензией и сердечной недостаточностью / циркуляторным шоком.

Однако могут встречаться различные симптомы, и при очень высоких концентрациях препарата в крови описаны судорожные припадки. Зарегистрированы случаи внутричерепной гипертензии, связанные с отеком мозга.

При передозировке возможно развитие гипернатриемии в связи с наличием натрия в лекарственном препарате.

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть симптоматической: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 часов после приема препарата, поддержание эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системами. В очень тяжелых случаях могут быть необходимы диализ или переливание крови.

В случае очень высокой передозировки может быть летальный исход, однако обычно прогноз передозировки благоприятен.

Форма выпуска

По 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг в пакетике из трехслойного комплекса (бумаги / алюминия / иономерной смолы). По 30 или 50 пакетиков вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не охлаждать и не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель:

Санофи Авентис Франс, произведено Санофи Винтроп Индустрия, Франция (Sanofi Aventis France, manufactured by Sanofi Winthrop Industrie, France)

Место производства

196, avenue du Marechai Juin

45200 AMILLY

FRANCE (ФРАНЦИЯ)

Претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять по адресу:

Представительство АО "Sanofi-Aventis Groupe" Французская Республика в Республике Беларусь

220004, г. Минск, ул. Димитрова, 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11.

Цены в аптеках
Минск Местоположение

Депакин хроносфера

Санофи Франция
appPhone
Открыть в приложении 103.by
На данном Веб-сайте используются файлы cookie. Продолжая пользоваться ресурсом, вы соглашаетесь с условиями Политики обработки персональных данных.