Бортезомиб : инструкция по применению

Общая характеристика

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

1 флакон содержит:

активное вещество: 2,0 мг или 3,5 мг бортезомиба; вспомогательные вещества: маннитол, азот.

Прочие противоопухолевые средства.

Код ATX: L01XX32

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бортезомиб – обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому (ММ).

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с ММ с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика

Абсорбция. При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с ММ с клиренсом креатинина > 50 мл/мин максимальные концентрации препарата в плазме составляли 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находились в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89–120 для дозы 1,3 мг/м2.

При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно больным ММ общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг  ч/мл при подкожном введении и 151 нг  ч/мл при внутривенном введении). Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).

Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90-процентные доверительные интервалы – 80,18–122,80 %. Tmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

Распределение. После однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1,3 мг/м2 и 1,0 мг/м2 средний объем распределения (Vd) бортезомиба у пациентов с ММ составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2), что указывает на то, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет около 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2-х метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются гидроксилированию. Метаболиты бортезомиба не обладают способностью ингибировать протеасому 26S.

Элиминация. Период полувыведения (t1/2) при многократном введении составляет 40–193 ч.

Препарат быстрее выводится после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. При однократном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 общий клиренс составляет 102 л/ч и 112 л/ч соответственно, а при многократном введении – 15–32 л/ч и 18–32 л/ч для доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились с участием 61 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. С учетом этих данных, пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени рекомендуется снизить начальную дозу бортезомиба (см. раздел «Способ применения и дозировка») и проводить тщательное наблюдение за их состоянием.

Возраст. Фармакокинетику бортезомиба изучали у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острым лимфобластным лейкозом или острым миелобластным лейкозом при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики выделение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела (ППТ) пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения – 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта ППТ другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по ППТ, был сопоставим с таковым у взрослых. Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

монотерапия или комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном взрослых пациентов с прогрессирующей ММ, прошедших как минимум 1 курс предшествующей терапии, которые не являются кандидатами на проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) либо которым ТГСК была проведена ранее;

комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном взрослых пациентов с ММ, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и ТГСК;

комбинированная терапия с дексаметазоном или с дексаметазоном и талидомидом взрослых пациентов с MM, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами на проведение ВДХТ и ТГСК;

комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами на проведение ТГСК.

Способ применения и дозировка

Прогрессирующая множественная миелома у пациентов, получивших как минимум 1 курс предшествующей терапии

Монотерапия

Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 ППТ дважды в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21), длительность 1 цикла лечения – 21 день (3 недели). В случае достижения полного ответа рекомендовано проведение 2-х дополнительных циклов лечения. У пациентов с клиническим ответом на лечение, не достигших полной ремиссии, рекомендовано продолжить терапию бортезомибом до 8 курсов. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Коррекция дозы и режима введения при монотерапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или повторяются при использовании более низкой дозы, следует рассмотреть возможность прекращения использования препарата до тех пор, пока ожидаемая польза не превысит потенциальный риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении связанной с применением бортезомиба нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с приведенными в таблице ниже рекомендациями. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической нейропатии:

Примечания: * – оценка степени тяжести в соответствии с критериями токсичности NCI Common Toxicity Criteria СТСАЕ v 4.0; ** – ограничение инструментальной активности (приготовление пищи, покупка продуктов и одежды, использование телефона, управление денежными средствами и др.) в повседневной жизни; *** – тяжелые нарушения, неспособность самостоятельно проводить гигиенические процедуры, одеваться, питаться, пользоваться туалетом, принимать препараты, при этом пациент не прикован к постели.

Комбинированная терапия

Применение бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозированию и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии сразу после введения бортезомиба в день 4 трехнедельного цикла. При хорошей переносимости терапии и отсутствии признаков прогрессирования заболевания проводят до 8 циклов комбинированной терапии. При достижении полной ремиссии пациентам могут быть назначены как минимум 2 дополнительных цикла терапии, даже если для этого потребуется проведение более чем 8 курсов лечения. Если уровень парапротеина продолжает снижаться после завершения 8 циклов терапии, лечение может быть продлено до тех пор, пока пациент продолжает отвечать на терапию и сохраняется ее хорошая переносимость.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозированию и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 трехнедельного цикла. При достижении ремиссии или стабилизации заболевания после 4 курсов пациентам могут быть назначены до 4 дополнительных циклов терапии. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Коррекция дозы и режима введения при комбинированной терапии

Указания по коррекции дозы и режима введения бортезомиба при комбинированной терапии аналогичны таковым при монотерапии бортезомибом (см. подраздел «Коррекция дозы и режима введения при монотерапии»).

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Применение бортезомиба в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб вводят внутривенно струйно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь (см. таблицу ниже). Продолжительность цикла лечения – 6 недель. В циклах 1–4 бортезомиб применяют дважды в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч. Мелфалан и преднизон принимают в дни 1, 2, 3 и 4 первой недели каждого цикла терапии бортезомибом. Рекомендовано проведение 9 циклов комбинированной терапии.

Рекомендуемая схема дозирования бортезомиба, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной ММ:

Коррекция дозы и режима введения при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном

Перед началом нового цикла лечения:

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70  109/л и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1,0  109/л;

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Коррекция дозы при последующих циклах лечения бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)

Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 40 мг в день введения бортезомиба и на следующий за ним день (дни 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11). Проводят 4 цикла комбинированной терапии с дексаметазоном. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном и талидомидом

Бортезомиб вводят внутривенно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8, 11), длительность 1 цикла лечения – 28 дней (4 недели). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 40 мг в день введения бортезомиба и на следующий за ним день (дни 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11).

Талидомид принимается внутрь в дозе 50 мг ежедневно в дни 1–14 и при хорошей переносимости доза повышается до 100 мг в дни 15–28, в дальнейшем она может быть увеличена до 200 мг, начиная с цикла 2 (см. таблицу ниже). Проводят 4 цикла комбинированной терапии. У пациентов, достигших полной или частичной ремиссии, рекомендовано проведение 2-х дополнительных циклов.

Применение бортезомиба в комбинированной терапии у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток:

Примечания: * – доза талидомида 50 мг может быть увеличена на 3-й неделе цикла 1 только при условии, если она хорошо переносится, доза 200 мг может быть назначена, начиная со 2-го цикла при хорошей переносимости предыдущей дозы 100 мг. ** – Пациентам, достигшим полной или частичной ремиссии, после 4-х курсов комбинированной терапии могут быть проведены 2 дополнительных цикла терапии.

Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов, которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекцию дозы бортезомиба у пациентов, которым показано проведение ТГСК, необходимо проводить согласно рекомендациям, приведенным в подразделе «Монотерапия».

Указания по коррекции дозы и режима введения лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Мантийноклеточная лимфома у пациентов, ранее не получавших лечение

Применение бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP)

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Рекомендовано проведение 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии бортезомибом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии бортезомибом.

Коррекция дозы при комбинированной терапии мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение

Перед началом нового цикла лечения:

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100  109/л и АЧН ≥ 1,5  109/л;

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 75  109/л у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией;

концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл;

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности ≥ 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта ≥ 3-й степени (за исключением нейропатии) лечение бортезомибом следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице ниже.

При развитии гематологической токсичности могут применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). В случае неоднократных задержек очередного курса терапии следует назначить профилактическую терапию Г-КСФ. В случае необходимости при тромбоцитопении следует провести трансфузионную терапию с использованием тромбоконцентрата.

Рекомендуемое изменение дозы у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавших лечение:

Указания по коррекции дозы и режима введения лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Использование в отдельных группах пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бортезомиб в сниженной дозе 0,7 мг/м2 в цикле 1 с последующей эскалацией дозы до 1,0 мг/м2 или снижением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже.

Рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени:

Примечания: ACT – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин) не оказывают влияние на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы у таких пациентов бортезомиба не требуется. Неизвестно, изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, не находящихся на диализе (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения данной процедуры.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

Отсутствуют данные, указывающие на необходимость коррекции дозы у пациентов с ММ и МКЛ в возрасте старше 65 лет. Применение бортезомиба у пациентов пожилого возраста, ранее не получавших терапию ММ и являющихся кандидатами для проведения ВДХТ и ТГСК, не исследовано, поэтому отсутствуют рекомендации по дозированию препарата в данной популяции.

В исследовании с участием пациентов с МКЛ, ранее не получавших лечение, 42,9 % и 10,4 % испытуемых, получавших бортезомиб, были в возрасте 65–74 года и старше 75 лет соответственно. При этом режимы VR-CAP и R-CHOP хуже переносились пациентами старше 75

лет.

Пациенты детского возраста (в возрасте до 18 лет)

Безопасность и эффективность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому рекомендации по дозированию препарата в данной популяции отсутствуют.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона с 3,5 мг бортезомиба растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Содержимое флакона с 2,0 мг бортезомиба растворяют в 2,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Растворение лиофилизата происходит менее чем за 2 мин. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна соответствовать 1,0 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным и иметь pH 4–7. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор не следует использовать.

Способ применения. Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Бортезомиб не следует применять интратекально. Зарегистрированы случаи летальных исходов при непреднамеренном интратекальном введении бортезомиба.

При комбинированном использовании бортезомиба с другими лекарственными средствами следует руководствоваться информацией, приведенной в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Серьезные нежелательные реакции во время терапии бортезомибом наблюдаются нечасто и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях регистрируют вегетативную нейропатию. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Безопасность применения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой

Информация о нежелательных реакциях (НР), имеющих вероятную или возможную связь с применением бортезомиба, представлена на основании обобщенных результатов клинических испытаний и данных постмаркетингового применения бортезомиба.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития, определяемой следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто – инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в т. ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т. ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, связанные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко – менингит (в т. ч. бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия; редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: нечасто – отек Квинке, гиперчувствительность; редко – анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Со стороны эндокринной системы: нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона: редко – гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – снижение аппетита; часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения настроения, тревожное расстройство, расстройства и нарушения сна; нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение; редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия и координации, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, СОЗЛ, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Со стороны органов зрения: часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т. ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго; нечасто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах), нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Со стороны сердца: нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Со стороны сосудистой системы: часто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т. ч. окулярная); редко – эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель; нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – изменение уровня печеночных ферментов; нечасто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто – мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, поражения волосяного покрова, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко – реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – костно-мышечные боли; часто – мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто – мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко – рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек; нечасто – острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко – раздражение мочевого пузыря.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко – нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врождённые, семейные и наследственные нарушения: редко – аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто – ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко – смерть (в т. ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа (в т. ч. хиатальная), нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей: часто – снижение массы тела; нечасто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка; редко – изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т. ч. увеличение интервала QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто – падения, контузии; редко – трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические процедуры: редко – активация макрофагов.

Безопасность применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой

Профиль безопасности бортезомиба, применяемого у пациентов с МКЛ в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP), а также комбинации ритуксимаба с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (режим R-CHOP) сопоставим с таковым у пациентов с ММ. Основные различия в профиле безопасности описаны ниже.

Кроме перечисленных выше нежелательных реакций при использовании режима VR-CAP регистрировали гепатит В (< 1 %) и миокардиальную ишемию (1,3 %). Вместе с тем, сопоставимая частота указанных эффектов в обеих экспериментальных группах указывает на то, что их развитие обусловлено не только введением бортезомиба. У пациентов с МКЛ чаще (на >5 %) регистрировали проявления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическую сенсорную нейропатию, гипертензию, пирексию, пневмонию, стоматит и заболевания волосяного покрова, чем у больных с ММ.

Нежелательные реакции, регистрируемые с частотой ≥ 1 % у пациентов, принимавших VR-CAP, и квалифицируемые как имеющие возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом бортезомиба, приведены ниже. HP сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто – пневмония; часто – сепсис (в т. ч. септический шок), опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковые инфекции, простой герпес; нечасто – гепатит В, инфекции, бронхопневмония.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения; нечасто – панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; нечасто – анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости; нечасто – синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения сна.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – нейропатия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), энцефалопатия, периферическая сенсомоторная невропатия, головокружение, извращение вкуса, вегетативная нейропатия; нечасто – дисбаланс вегетативной нервной системы.

Со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах); нечасто – вертиго, нарушение слуха (до глухоты).

Со стороны сердца: часто – фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция; нечасто – сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок).

Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления, понижение

артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, кашель, икота; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в т. ч. острый).

Со стороны ЖКТ: очень часто – тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), нарушение тонуса ЖКТ, диспепсия, боль в области горла и глотки, гастрит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости; нечасто – колит (в т. ч. псевдомембранозный колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения); нечасто – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – поражения волосяного покрова; часто – зуд, дерматит, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте введения, боль, дискомфорт.

Изменения лабораторных показателей: часто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, снижение/увеличение массы тела.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома. Проведение противовирусной профилактики при использовании комбинации бортезомиба, мелфалана и преднизона позволяет снизить частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Мантийноклеточная лимфома. Профилактическое применение противовирусных препаратов при использовании режима VR-CAP способствует снижению частоты реактивации вируса Herpes zoster.

Реактивация вируса гепатита В

Мантийноклеточная лимфома. При использовании режима VR-CAP случаи гепатита В со смертельными исходами регистрировали с частотой 0,4 %, при применении режима R-CHOP □ 0,8 %. Межгрупповые различия по частоте указанной нежелательной реакции статистически незначимы.

Периферическая нейропатия при комбинированном использовании

Множественная миелома. При комбинированном применении бортезомиба с дексаметазоном, а также с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с ММ зарегистрированы случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, при этом в отдельных случаях потребовалась отмена препарата.

Мантийноклеточная лимфома. При комбинированном применении бортезомиба с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов с МКЛ имели место случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, которые в отдельных случаях потребовали отмены препарата.

Повторное лечение бортезомибом рецидивов множественной миеломы

В клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующей ММ, ранее достигших полной или частичной ремиссии при лечении бортезомибом, наиболее частыми (> 25 %) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия имела место у 40 % пациентов, при этом частота указанной нежелательной реакции ≥ 3 степени составила 8,5 %.

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

беременность и период кормления грудью;

детский возраст (отсутствие опыта применения);

острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда.

Использование бортезомиба в дозах, превышающих рекомендуемую более чем в 2 раза, сопровождалось резким снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение: специфический антидот к бортезомибу не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Особые указания

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Перед началом терапии бортезомибом в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. При совместном использовании бортезомиба и талидомида особое внимание следует уделить проведению тестов на беременность у пациенток репродуктивного возраста и мерам по предотвращению беременности.

Интратекальное введение

При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти. Бортезомиб предназначен только для внутривенного введения. Не следует вводить бортезомиб интратекально!

Желудочно-кишечные нарушения

Распространенными симптомами гастроинтестинальной токсичности на фоне применения бортезомиба являются тошнота, рвота, диарея и запор. Поскольку сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто), следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с запорами.

Гематологическая токсичность

Во время терапии бортезомибом очень часто регистрируют проявления гематологической токсичности (тромбоцитопению, нейтропению и анемию). В ходе клинических исследований у пациентов с рецидивирующей ММ, получавших терапию бортезомибом, и у пациентов с впервые выявленной МКЛ, которым применяли комбинацию VR-CAP, транзиторная тромбоцитопения была одним из самых частых гематологических осложнений. При этом минимальный уровень тромбоцитов отмечали на день 11 каждого цикла, а восстановление данного показателя до исходных значений, как правило, к началу следующего цикла. Отсутствуют данные, подтверждающие кумулятивную тромбоцитопению. В среднем число тромбоцитов сокращается на 40–50 % в сравнении с базовым уровнем, при этом имеется корреляция между степенью тяжести тромбоцитопении и исходным количеством тромбоцитов.

Поскольку сообщалось о случаях кровотечений из ЖКТ и внутримозговых кровоизлияний на фоне терапии бортезомибом, необходимо оценивать уровень тромбоцитов перед каждым введением препарата. При снижении количества тромбоцитов < 25 000/мкл (≤ 30 000/мкл – в случае использования комбинации бортезомиба с мелфаланом и преднизоном) терапию бортезомибом следует приостановить. В каждом индивидуальном случае следует провести оценку соотношения польза/риск в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении с учетом риска развития кровотечений.

Во время терапии бортезомибом следует регулярно проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. При необходимости может потребоваться трансфузионная терапия с использованием тромбоконцентрата.

У пациентов с МКЛ отмечалась транзиторная нейтропения, исчезавшая в период между циклами. Признаков кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Уровень нейтрофилов достигал минимальных значений в день 11 каждого цикла терапии и, как правило, восстанавливался до исходного значения к началу следующего цикла, в отдельных случаях требовалось применение Г-КСФ.

Поскольку при нейтропении повышен риск инфекционных осложнений, в таких случаях пациентов необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления признаков и симптомов инфекций и при необходимости незамедлительно назначать соответствующее лечение. В случае многократной отсрочки очередного курса терапии следует рассмотреть вопрос о назначении Г-КСФ в профилактических целях.

Реактивация вируса Herpes zoster

Рекомендовано проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию бортезомибом (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

У пациентов с ММ, получавших терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была больше в сравнении с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно).

При терапии пациентов с МКЛ частота реактивации вируса Herpes zoster составила 6,7 % и 1,2 % у пациентов групп VR-CAP и R-CHOP соответственно.

Реактивация вируса гепатита В

Перед началом введения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом следует провести анализ на вирус гепатита В у пациентов группы риска инфицирования. Во время терапии бортезомибом и ритуксимабом и после ее завершения пациентов с гепатитом B в анамнезе и носителей данного вируса необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления клинических и лабораторных признаков реактивации вируса гепатита В. Следует рассмотреть вопрос о проведении противовирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получающих терапию бортезомибом, в очень редких случаях сообщалось о развитии вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводящей к ПМЛ и смерти. При этом пациенты получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ наблюдали в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо регулярно контролировать в связи с возможностью появления или увеличения выраженности неврологических симптомов либо признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в данной области и провести соответствующие диагностические исследования. При ПМЛ следует прекратить применение бортезомиба.

Периферическая нейропатия

Применение бортезомиба очень часто сопряжено с развитием периферической нейропатии, главным образом сенсорной. Кроме того, регистрировали случаи тяжелой моторной нейропатии, сопровождающейся периферической сенсорной нейропатией либо без таковой. Как правило, частота периферической нейропатии повышается в начале лечения, достигая максимума во время 5-го цикла лечения.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В случае развития нейропатии проводят соответствующее лечение.

При комбинированном применении бортезомиба с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид), следует регулярно контролировать пациентов и проводить неврологическую оценку для своевременного выявления симптомов нейропатии. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.

В развитие периферической нейропатии могут вносить вклад симптомы вегетативной нейропатии (постуральная гипотензия, тяжелые запоры с кишечной непроходимостью).

Судороги

При отсутствии судорог или эпилепсии в анамнезе при использовании бортезомиба судороги регистрируют в редких случаях. В случае наличия каких-либо факторов риска развития судорог требуется особая осторожность при использовании бортезомиба.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической (постуральной) гипотензией. В большинстве случаев она имеет слабую или среднюю степень тяжести и может наблюдаться в течение всего периода лечения. Пациенты с данной реакцией на фоне приема бортезомиба до начала лечения не имели признаков ортостатической гипотензии.

Ортостатическая гипотензия в большей части случаев требовала назначение терапии, в редких случаях отмечали кратковременные синкопальные состояния. Ортостатическая гипотензия не связана напрямую с болюсным введением бортезомиба, может быть обусловлена вегетативной нейропатией, но точный механизм данного явления неизвестен. В свою очередь, вегетативная нейропатия может быть связана с использованием бортезомиба, а его введение может вызывать обострение таких заболеваний, как сахарный диабет или амилоидотическая нейропатия.

У пациентов с обмороками в анамнезе, получающих гипотензивную терапию, а также с обезвоживанием при диарее или рвоте при лечении бортезомибом следует соблюдать осторожность. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется коррекция дозы антигипертензивных препаратов, регидратация, введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует инструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

При терапии бортезомибом зарегистрированы случаи СОЗЛ – редкого и, как правило, обратимого, быстро развивающегося неврологического нарушения, которое может сопровождаться судорогами, гипертензией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза СОЗЛ проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии СОЗЛ следует прекратить прием бортезомиба.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба наблюдали обострение или усиление выраженности имеющейся хронической сердечной недостаточности и/или снижение фракции выброса левого желудочка. В качестве одного из факторов, способствующих развитию сердечной недостаточности, выступает задержка жидкости. Пациентов, имеющих факторы риска или заболевания сердца в анамнезе, следует тщательно наблюдать.

Электрокардиограмма (ЭКГ)

В клинических исследованиях имели место отдельные случаи увеличения интервала QT на ЭКГ, причины которого не выяснены.

Нарушения функции легких

При терапии бортезомибом отмечены острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях – со смертельным исходом. До начала лечения бортезомибом рекомендовано проведение рентгенограммы грудной клетки.

В случае появления легочных симптомов (кашель, диспноэ и др.) или ухудшения уже имеющихся симптомов следует незамедлительно провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. Прежде, чем продолжить лечение бортезомибом, необходимо оценить соотношение польза-риск.

В клинических исследованиях у 2 пациентов (из 2-х) с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом, получавших высокодозную терапию цитарабином (2 г/м2/сут, 24-часовая внутривенная инфузия) с даунорубицином и бортезомибом, в начале курса лечения зарегистрирован смертельный исход в связи с острым респираторным дистресс-синдромом, при этом исследование было прекращено. С учетом этих данных, описанная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2/сут, 24-часовая в/в инфузия) не рекомендуется.

Нарушения функции почек

Нарушения функции почек распространены у больных с ММ, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать.

Нарушения функции печени

Поскольку бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами, его концентрация может увеличиваться при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах и внимательно наблюдать для своевременного выявления возможной токсичности (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

На фоне применения бортезомиба сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности у пациентов с серьезными патологическими состояниями, получающих лечение сопутствующими препаратами. Кроме того, в качестве нарушений со стороны печени регистрировали увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, которые могут быть обратимыми при отмене бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли

Применение цитотоксических агентов, в т. ч. бортезомиба, может сопровождаться развитием синдрома лизиса опухоли, в особенности у пациентов с большой опухолевой массой (группа риска). Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов с целью выявления признаков синдрома лизиса опухоли и при необходимости проводить профилактическую терапию.

Сопутствующие лекарственные средства

Следует тщательно наблюдать за пациентами, принимающими бортезомиб в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4. С осторожностью необходимо подходить к назначению сочетанного использования бортезомиба и субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

До начала лечения и в течение всего периода применения бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать функцию печени.

Реакции иммунокомпетентного типа

Реакции иммунокомпетентного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, нечасто регистрировали на фоне использования бортезомиба. При возникновении серьезных нежелательных реакций данного типа следует незамедлительно прекратить применение бортезомиба.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. Следует использовать перчатки и другие элементы защитной одежды для предотвращения контакта с кожей. Следует соблюдать соответствующие меры асептики, поскольку препарат не содержит консервантов.

Зарегистрированы случаи смертельных исходов при непреднамеренном интратекальном введении бортезомиба. Бортезомиб не следует применять интратекально.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность, контрацепция

Беременность. Отсутствуют данные о применении бортезомиба в период беременности, а его тератогенный потенциал до конца не изучен. В доклинических исследованиях показано, что применение бортезомиба в субтоксических для беременных самок дозах не влияет на эмбриональное развитие крыс и кроликов. Исследования влияния бортезомиба на постнатальное развитие животных не проведены. Препарат противопоказано применять в период беременности.

Если беременность наступает на фоне применения бортезомиба, пациентку следует информировать о потенциальной опасности для плода.

Талидомид обладает тератогенным действием и вызывает тяжелые жизнеугрожающие пороки развития плода. Талидомид противопоказан при беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих надлежащие методы контрацепции. Пациенты, которым назначена комбинация бортезомиба и талидомида, должны придерживаться требований талидомидовой программы по предотвращению наступления беременности.

Грудное вскармливание. Отсутствуют данные об экскреции бортезомиба в грудное молоко. Принимая во внимание возможность развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, при применении бортезомиба грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Влияние бортезомиба на фертильность не исследовано.

Контрацепция. Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения бортезомибом и 3 месяца после его завершения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Бортезомиб способен оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов. На фоне лечения препаратом существует риск развития повышенной утомляемости, головокружения, обморока, зрительных расстройств и ортостатической (постуральной) гипотензии. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендовано воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В исследованиях in vitro показано, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP), таких как 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 не оказывает выраженного влияния (7 %) на метаболизм бортезомиба, маловероятно изменение фармакокинетики бортезомиба у пациентов с низкой скоростью метаболизма CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Совместное применение ингибитора CYP3A4 кетоконазола повышало экспозицию бортезомиба на 35 % (90 % ДИ: 1,032; 1,772), поэтому следует внимательно наблюдать за пациентами, получающими терапию бортезомибом совместно с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

Ингибиторы изофермента CYP2C19. Сочетанное использование с ингибитором CYP2C19 омепразолом не оказывало существенное влияние на экспозицию бортезомиба.

Индукторы изофермента CYP3A4. Применение бортезомиба с индуктором изофермента CYP3A4 рифампицином сопровождалось ожидаемым снижением экспозиции бортезомиба на 45 %. Таким образом, эффективность бортезомиба может снижаться при сочетанном использовании с сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный и др.), поэтому их использование не рекомендуется при лечении бортезомибом.

Дексаметазон. Комбинированное применение со слабым индуктором изофермента CYP3A4 дексаметазоном не оказывало влияние на экспозицию бортезомиба.

Мелфалан-преднизон. При совместном использовании с мелфаланом и преднизоном экспозиция бортезомиба повышалась на 17 %, эти изменения были клинически незначимы.

Гипогликемические препараты. В ходе клинических испытаний у пациентов с диабетом, получающих гипогликемические препараты внутрь, наблюдали развитие гипогликемии (нечасто) и гипергликемии (часто). У пациентов, получающих терапию бортезомибом на фоне перорального приема антидиабетических препаратов, следует контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу гипогликемических средств.

Форма выпуска

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, содержащий 3,5 мг бортезомиба во флаконе бесцветного стекла объемом 10 мл или 2,0 мг бортезомиба во флаконе бесцветного стекла объемом 5 мл, укупоренном пробкой резиновой медицинской и обкатанном колпачком алюмопластиковым.

По 1 флакону в картонной коробке с инструкцией по применению.

2 года.

Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

По рецепту.

Производитель

Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси»

220141, г. Минск, ул. Академика В. Ф. Купревича, д. 5, к. 2

Организация, принимающая претензии

Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси».

220141, г. Минск, ул. Академика В. Ф. Купревича, д. 5, корп. 2

Тел/факс: +375 (17) 369-30-49

Эл. адрес: reclamation@iboch.bas-net.by