Азимитем, таблетки, 300 мг ×100
покрытые пленочной оболочкой, Фармасинтез (Иркутск), Россия • По рецепту
Нет в продаже
Азимитем Минск
Действующее вещество: Зидовудин
Инструкция
Азимитем, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 300 мг ×100, Фармасинтез (Иркутск) Россия
Форма выпуска: Таблетки покрытые пленочной оболочкойДозировка: 300 мгКол-во в упаковке: 100 шт.Производитель: Фармасинтез (Иркутск)МНН: Зидовудин
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды — ингибиторы обратной транскриптазы.
Код АТС JO5AFO1
Код АТС JO5AFO1
Состав
1 таблетка содержит:
Действующее вещество: Зидовудин 100 мг, 300 мг
Вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Ядро: натрия крахмалгликолят (тип А) - 5,0 мг/15,0 мг, крахмал прежелатинизированный - 5,0 мг/15,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 0,4 мг/1,2 мг, магния стеарат - 0,6 мг/1,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 86,0 мг/258,0 мг.
Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка (ВРР218011 белая) - 3,0мг, 9,0мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 0,75 мг/2,25 мг, коповидон - 0,675 мг/2,025 мг, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 0,285 мг/0,855 мг, триглицерид каприловой и каприновой кислот - 0,09/0,27 мг, полидекстроза - 0,45 мг/1,35 мг, титана диоксид - 0,75 мг/2,25 мг).
Действующее вещество: Зидовудин 100 мг, 300 мг
Вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Ядро: натрия крахмалгликолят (тип А) - 5,0 мг/15,0 мг, крахмал прежелатинизированный - 5,0 мг/15,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 0,4 мг/1,2 мг, магния стеарат - 0,6 мг/1,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 86,0 мг/258,0 мг.
Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка (ВРР218011 белая) - 3,0мг, 9,0мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 0,75 мг/2,25 мг, коповидон - 0,675 мг/2,025 мг, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 0,285 мг/0,855 мг, триглицерид каприловой и каприновой кислот - 0,09/0,27 мг, полидекстроза - 0,45 мг/1,35 мг, титана диоксид - 0,75 мг/2,25 мг).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия: Зидовудин - антиретровирусное средство, высоко активен in vitro против ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин фосфорилируется и в инфицированных и в неинфицированных клетках в зидовудин-монофосфат при участии клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина-монофосфата в дифосфат, затем в трифосфат катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудин-трифосфат является одновременно ингибитором и субстратом обратной транскриптазы вируса. Зидовудин-трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем прерывания синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Конкурентное взаимодействие зидовудина-трифосфата с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем с человеческой α-полимеразой.
Чувствительность ВИЧ: В настоящее время связь между чувствительностью к зидевудину in vitro и клиническим эффектом терапии не достаточно изучена. Исследование чувствительности in vitro не стандартизировано и, следовательно, результаты изменяются в зависимости от методологии. Сообщалось о сниженной чувствительности к зидовудину in vitro в изолятах ВИЧ, выделенных у пациентов, получавших длительную терапию зидовудином. Имеющиеся данные свидетельствуют, что для ВИЧ-инфекции на ранней стадии, частота и степень снижения чувствительности in vitro были заметно меньше по сравнению с прогрессирующим заболеванием. Снижение чувствительности при формировании штаммов, резистентных к зидовудину, ограничивает клиническую эффективность монотерапии зидовудином. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что зидовудин, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином способствует снижению риска прогрессирования заболевания и смертельного исхода. Было показано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином дает дополнительное преимущество в замедлении прогрессирования заболевания и в улучшении выживаемости по сравнению с двойной комбинацией. В настоящее время проводятся исследования противовирусной эффективности in vitro комбинаций антиретровирусных средств. Клинические исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что штаммы зидовудин-резистентного вируса могут стать зидовудин-чувствительными при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Более того, имеются клинические данные, что комбинация зидовудин + ламивудин задерживает развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные средства. Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких как ламивудин, диданозин, альфа-интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. Однако было показано, что in vitro тройные комбинации нуклеозидных аналогов или комбинации двух нуклеозидных аналогов с ингибитором протеазы более эффективно ингибируют цитопатические эффекты ВИЧ-1 по сравнению с комбинациями, включающими один или два препарата.
Устойчивость: Развитие резистентности к аналогам тимидина (одним из которых является зидовудин) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или посредством накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ) не вызывают перекрестную резистентность ни к каким другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), что позволяет применять другие НИОТ для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой в этой же позиции 6-ти пар азотистых оснований, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Профилактика перинатальной трансмиссии ВИЧ-инфекиии: В исследовании ACTG076 было показано, что зидовудин является эффективным в снижении уровня трансплацентарной передачи ВИЧ-1 (уровень трансмиссии 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина) при назначении (100 мг пять раз в день) ВИЧ-положительным женщинам (со сроком беременности от 14 до 34 недель) и их новорожденным детям (2 мг/кг каждые 6 часов) до возраста в 6 недель. В кратковременном исследовании CDC, проведенном в 1998 году в Таиланде, применение терапии только зидовудином перорально (300 мг два раза в день) с 36 недели беременности до начала родов также способствовало снижению уровня трансплацентарной передачи ВИЧ (19% уровень инфицирования в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина).
Результаты клинических исследований показали, что кратковременное лечение матери (начиная с 36 недели беременности) менее эффективно по сравнению с более длительным приемом препарата (начиная с 14-34 недели беременности) в снижении перинатальной передачи ВИЧ.
Фармакокинетика
Взрослые
Всасывание: Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При всех изученных дозах биодоступность составляла 60-70%. На основе исследования биоэквивалентности в равновесном состоянии значения максимальной концентрации (Сmах), минимальной концентрации (Сmin) и площади по кривой «концентрация-время» (AUC) у 16 пациентов, получавших таблетки зидовудина в дозе 300 мг, составили 8,57 мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл), соответственно.
Распределение: При внутривенном введении средний терминальный период полувыведения (Т %) из плазмы составляет 1,1 часа. Почечный клиренс зидовудина составляет 27,1 мл/мин/кг, объем распределения — 1,6 л/кг. У взрослых в среднем соотношение концентрации зидовудина в цереброспинальной жидкости и плазме крови через 2-4 часа после приема составило 0,5. Зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Также зидовудин обнаруживается в семенной жидкости и в молоке. В связи с тем, что связывание зидовудина с белками плазмы крови относительно низкое (34-38%), возможность лекарственного взаимодействия (конкуренции за связь с белками плазмы) с другими, одновременно
принимаемыми лекарственными средствами, маловероятна.
Метаболизм: 5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками. З’амино-3’-дезокситимидин (АМТ) является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.
Экскреция: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Дети
Всасывание: У детей в возрасте 5-6 месяцев фармакокинетические параметры зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м2 и 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) соответственно. При приеме препарата в дозе в 180 мг/м2 AUC составила 40,0 ч*мкмоль (10,7 ч*мг/мл), что соответствует значению AUC у взрослых при приеме в дозе 200 мг 6 раз в сутки (40,7 ч* мкм или 10,9 ч*мг/мл).
Распределение: При внутривенном введении средний Т % из плазмы крови и общий клиренс составляли 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг, соответственно. У детей в среднем соотношение концентраций зидовудина в цереборспинальной жидкости и плазме крови через 0,5 - 4 часа после приема составило 0,52-0,85 во время пероральной терапии зидовудином и 0,87 через 1-5 часов после 1- часовой инфузии во время внутривенной терапии. Во время длительной внутривенной инфузии среднее соотношение концентрации в цереброспинальной жидкости и плазме составляло 0,24. Метаболизм: Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. После внутривенного введения 29% от дозы препарата выделяется в неизменном виде с мочой и 45% от дозы - в виде глюкуронида.
Выведение: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
У новорожденных в возрасте младше 14 дней наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.
Беременность
У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.
Пожилые
Специфические данные по фармакокинетике зидовудина у пожилых людей отсутствуют.
Печеночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.
Печёночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствуют.
Механизм действия: Зидовудин - антиретровирусное средство, высоко активен in vitro против ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин фосфорилируется и в инфицированных и в неинфицированных клетках в зидовудин-монофосфат при участии клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина-монофосфата в дифосфат, затем в трифосфат катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудин-трифосфат является одновременно ингибитором и субстратом обратной транскриптазы вируса. Зидовудин-трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем прерывания синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Конкурентное взаимодействие зидовудина-трифосфата с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем с человеческой α-полимеразой.
Чувствительность ВИЧ: В настоящее время связь между чувствительностью к зидевудину in vitro и клиническим эффектом терапии не достаточно изучена. Исследование чувствительности in vitro не стандартизировано и, следовательно, результаты изменяются в зависимости от методологии. Сообщалось о сниженной чувствительности к зидовудину in vitro в изолятах ВИЧ, выделенных у пациентов, получавших длительную терапию зидовудином. Имеющиеся данные свидетельствуют, что для ВИЧ-инфекции на ранней стадии, частота и степень снижения чувствительности in vitro были заметно меньше по сравнению с прогрессирующим заболеванием. Снижение чувствительности при формировании штаммов, резистентных к зидовудину, ограничивает клиническую эффективность монотерапии зидовудином. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что зидовудин, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином способствует снижению риска прогрессирования заболевания и смертельного исхода. Было показано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином дает дополнительное преимущество в замедлении прогрессирования заболевания и в улучшении выживаемости по сравнению с двойной комбинацией. В настоящее время проводятся исследования противовирусной эффективности in vitro комбинаций антиретровирусных средств. Клинические исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что штаммы зидовудин-резистентного вируса могут стать зидовудин-чувствительными при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Более того, имеются клинические данные, что комбинация зидовудин + ламивудин задерживает развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные средства. Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких как ламивудин, диданозин, альфа-интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. Однако было показано, что in vitro тройные комбинации нуклеозидных аналогов или комбинации двух нуклеозидных аналогов с ингибитором протеазы более эффективно ингибируют цитопатические эффекты ВИЧ-1 по сравнению с комбинациями, включающими один или два препарата.
Устойчивость: Развитие резистентности к аналогам тимидина (одним из которых является зидовудин) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или посредством накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ) не вызывают перекрестную резистентность ни к каким другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), что позволяет применять другие НИОТ для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой в этой же позиции 6-ти пар азотистых оснований, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Профилактика перинатальной трансмиссии ВИЧ-инфекиии: В исследовании ACTG076 было показано, что зидовудин является эффективным в снижении уровня трансплацентарной передачи ВИЧ-1 (уровень трансмиссии 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина) при назначении (100 мг пять раз в день) ВИЧ-положительным женщинам (со сроком беременности от 14 до 34 недель) и их новорожденным детям (2 мг/кг каждые 6 часов) до возраста в 6 недель. В кратковременном исследовании CDC, проведенном в 1998 году в Таиланде, применение терапии только зидовудином перорально (300 мг два раза в день) с 36 недели беременности до начала родов также способствовало снижению уровня трансплацентарной передачи ВИЧ (19% уровень инфицирования в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина).
Результаты клинических исследований показали, что кратковременное лечение матери (начиная с 36 недели беременности) менее эффективно по сравнению с более длительным приемом препарата (начиная с 14-34 недели беременности) в снижении перинатальной передачи ВИЧ.
Фармакокинетика
Взрослые
Всасывание: Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При всех изученных дозах биодоступность составляла 60-70%. На основе исследования биоэквивалентности в равновесном состоянии значения максимальной концентрации (Сmах), минимальной концентрации (Сmin) и площади по кривой «концентрация-время» (AUC) у 16 пациентов, получавших таблетки зидовудина в дозе 300 мг, составили 8,57 мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл), соответственно.
Распределение: При внутривенном введении средний терминальный период полувыведения (Т %) из плазмы составляет 1,1 часа. Почечный клиренс зидовудина составляет 27,1 мл/мин/кг, объем распределения — 1,6 л/кг. У взрослых в среднем соотношение концентрации зидовудина в цереброспинальной жидкости и плазме крови через 2-4 часа после приема составило 0,5. Зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Также зидовудин обнаруживается в семенной жидкости и в молоке. В связи с тем, что связывание зидовудина с белками плазмы крови относительно низкое (34-38%), возможность лекарственного взаимодействия (конкуренции за связь с белками плазмы) с другими, одновременно
принимаемыми лекарственными средствами, маловероятна.
Метаболизм: 5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками. З’амино-3’-дезокситимидин (АМТ) является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.
Экскреция: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Дети
Всасывание: У детей в возрасте 5-6 месяцев фармакокинетические параметры зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м2 и 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) соответственно. При приеме препарата в дозе в 180 мг/м2 AUC составила 40,0 ч*мкмоль (10,7 ч*мг/мл), что соответствует значению AUC у взрослых при приеме в дозе 200 мг 6 раз в сутки (40,7 ч* мкм или 10,9 ч*мг/мл).
Распределение: При внутривенном введении средний Т % из плазмы крови и общий клиренс составляли 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг, соответственно. У детей в среднем соотношение концентраций зидовудина в цереборспинальной жидкости и плазме крови через 0,5 - 4 часа после приема составило 0,52-0,85 во время пероральной терапии зидовудином и 0,87 через 1-5 часов после 1- часовой инфузии во время внутривенной терапии. Во время длительной внутривенной инфузии среднее соотношение концентрации в цереброспинальной жидкости и плазме составляло 0,24. Метаболизм: Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. После внутривенного введения 29% от дозы препарата выделяется в неизменном виде с мочой и 45% от дозы - в виде глюкуронида.
Выведение: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
У новорожденных в возрасте младше 14 дней наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.
Беременность
У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.
Пожилые
Специфические данные по фармакокинетике зидовудина у пожилых людей отсутствуют.
Печеночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.
Печёночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствуют.
Показания к применению
В составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин применяется у ВИЧ-положительных беременных женщин (со сроком беременности более 14 недель) для предотвращения передачи ВИЧ от матери к ребенку.
Зидовудин применяется у ВИЧ-положительных беременных женщин (со сроком беременности более 14 недель) для предотвращения передачи ВИЧ от матери к ребенку.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту лекарственного средства; нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75 х 109/л ); анемия (гемоглобин ниже 75 г/л); одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина; детский возраст (при массе тела менее 30 кг).