Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды — ингибиторы обратной транскриптазы.
Код АТС JO5AFO1
Код АТС JO5AFO1
Состав
1 таблетка содержит:
Действующее вещество: Зидовудин 100 мг, 300 мг
Вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Ядро: натрия крахмалгликолят (тип А) - 5,0 мг/15,0 мг, крахмал прежелатинизированный - 5,0 мг/15,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 0,4 мг/1,2 мг, магния стеарат - 0,6 мг/1,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 86,0 мг/258,0 мг.
Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка (ВРР218011 белая) - 3,0мг, 9,0мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 0,75 мг/2,25 мг, коповидон - 0,675 мг/2,025 мг, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 0,285 мг/0,855 мг, триглицерид каприловой и каприновой кислот - 0,09/0,27 мг, полидекстроза - 0,45 мг/1,35 мг, титана диоксид - 0,75 мг/2,25 мг).
Действующее вещество: Зидовудин 100 мг, 300 мг
Вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Ядро: натрия крахмалгликолят (тип А) - 5,0 мг/15,0 мг, крахмал прежелатинизированный - 5,0 мг/15,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 0,4 мг/1,2 мг, магния стеарат - 0,6 мг/1,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 86,0 мг/258,0 мг.
Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка (ВРР218011 белая) - 3,0мг, 9,0мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 0,75 мг/2,25 мг, коповидон - 0,675 мг/2,025 мг, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 0,285 мг/0,855 мг, триглицерид каприловой и каприновой кислот - 0,09/0,27 мг, полидекстроза - 0,45 мг/1,35 мг, титана диоксид - 0,75 мг/2,25 мг).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия: Зидовудин - антиретровирусное средство, высоко активен in vitro против ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин фосфорилируется и в инфицированных и в неинфицированных клетках в зидовудин-монофосфат при участии клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина-монофосфата в дифосфат, затем в трифосфат катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудин-трифосфат является одновременно ингибитором и субстратом обратной транскриптазы вируса. Зидовудин-трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем прерывания синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Конкурентное взаимодействие зидовудина-трифосфата с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем с человеческой α-полимеразой.
Чувствительность ВИЧ: В настоящее время связь между чувствительностью к зидевудину in vitro и клиническим эффектом терапии не достаточно изучена. Исследование чувствительности in vitro не стандартизировано и, следовательно, результаты изменяются в зависимости от методологии. Сообщалось о сниженной чувствительности к зидовудину in vitro в изолятах ВИЧ, выделенных у пациентов, получавших длительную терапию зидовудином. Имеющиеся данные свидетельствуют, что для ВИЧ-инфекции на ранней стадии, частота и степень снижения чувствительности in vitro были заметно меньше по сравнению с прогрессирующим заболеванием. Снижение чувствительности при формировании штаммов, резистентных к зидовудину, ограничивает клиническую эффективность монотерапии зидовудином. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что зидовудин, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином способствует снижению риска прогрессирования заболевания и смертельного исхода. Было показано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином дает дополнительное преимущество в замедлении прогрессирования заболевания и в улучшении выживаемости по сравнению с двойной комбинацией. В настоящее время проводятся исследования противовирусной эффективности in vitro комбинаций антиретровирусных средств. Клинические исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что штаммы зидовудин-резистентного вируса могут стать зидовудин-чувствительными при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Более того, имеются клинические данные, что комбинация зидовудин + ламивудин задерживает развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные средства. Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких как ламивудин, диданозин, альфа-интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. Однако было показано, что in vitro тройные комбинации нуклеозидных аналогов или комбинации двух нуклеозидных аналогов с ингибитором протеазы более эффективно ингибируют цитопатические эффекты ВИЧ-1 по сравнению с комбинациями, включающими один или два препарата.
Устойчивость: Развитие резистентности к аналогам тимидина (одним из которых является зидовудин) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или посредством накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ) не вызывают перекрестную резистентность ни к каким другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), что позволяет применять другие НИОТ для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой в этой же позиции 6-ти пар азотистых оснований, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Профилактика перинатальной трансмиссии ВИЧ-инфекиии: В исследовании ACTG076 было показано, что зидовудин является эффективным в снижении уровня трансплацентарной передачи ВИЧ-1 (уровень трансмиссии 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина) при назначении (100 мг пять раз в день) ВИЧ-положительным женщинам (со сроком беременности от 14 до 34 недель) и их новорожденным детям (2 мг/кг каждые 6 часов) до возраста в 6 недель. В кратковременном исследовании CDC, проведенном в 1998 году в Таиланде, применение терапии только зидовудином перорально (300 мг два раза в день) с 36 недели беременности до начала родов также способствовало снижению уровня трансплацентарной передачи ВИЧ (19% уровень инфицирования в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина).
Результаты клинических исследований показали, что кратковременное лечение матери (начиная с 36 недели беременности) менее эффективно по сравнению с более длительным приемом препарата (начиная с 14-34 недели беременности) в снижении перинатальной передачи ВИЧ.
Фармакокинетика
Взрослые
Всасывание: Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При всех изученных дозах биодоступность составляла 60-70%. На основе исследования биоэквивалентности в равновесном состоянии значения максимальной концентрации (Сmах), минимальной концентрации (Сmin) и площади по кривой «концентрация-время» (AUC) у 16 пациентов, получавших таблетки зидовудина в дозе 300 мг, составили 8,57 мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл), соответственно.
Распределение: При внутривенном введении средний терминальный период полувыведения (Т %) из плазмы составляет 1,1 часа. Почечный клиренс зидовудина составляет 27,1 мл/мин/кг, объем распределения — 1,6 л/кг. У взрослых в среднем соотношение концентрации зидовудина в цереброспинальной жидкости и плазме крови через 2-4 часа после приема составило 0,5. Зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Также зидовудин обнаруживается в семенной жидкости и в молоке. В связи с тем, что связывание зидовудина с белками плазмы крови относительно низкое (34-38%), возможность лекарственного взаимодействия (конкуренции за связь с белками плазмы) с другими, одновременно
принимаемыми лекарственными средствами, маловероятна.
Метаболизм: 5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками. З’амино-3’-дезокситимидин (АМТ) является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.
Экскреция: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Дети
Всасывание: У детей в возрасте 5-6 месяцев фармакокинетические параметры зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м2 и 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) соответственно. При приеме препарата в дозе в 180 мг/м2 AUC составила 40,0 ч*мкмоль (10,7 ч*мг/мл), что соответствует значению AUC у взрослых при приеме в дозе 200 мг 6 раз в сутки (40,7 ч* мкм или 10,9 ч*мг/мл).
Распределение: При внутривенном введении средний Т % из плазмы крови и общий клиренс составляли 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг, соответственно. У детей в среднем соотношение концентраций зидовудина в цереборспинальной жидкости и плазме крови через 0,5 - 4 часа после приема составило 0,52-0,85 во время пероральной терапии зидовудином и 0,87 через 1-5 часов после 1- часовой инфузии во время внутривенной терапии. Во время длительной внутривенной инфузии среднее соотношение концентрации в цереброспинальной жидкости и плазме составляло 0,24. Метаболизм: Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. После внутривенного введения 29% от дозы препарата выделяется в неизменном виде с мочой и 45% от дозы - в виде глюкуронида.
Выведение: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
У новорожденных в возрасте младше 14 дней наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.
Беременность
У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.
Пожилые
Специфические данные по фармакокинетике зидовудина у пожилых людей отсутствуют.
Печеночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.
Печёночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствуют.
Механизм действия: Зидовудин - антиретровирусное средство, высоко активен in vitro против ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин фосфорилируется и в инфицированных и в неинфицированных клетках в зидовудин-монофосфат при участии клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина-монофосфата в дифосфат, затем в трифосфат катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудин-трифосфат является одновременно ингибитором и субстратом обратной транскриптазы вируса. Зидовудин-трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем прерывания синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Конкурентное взаимодействие зидовудина-трифосфата с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем с человеческой α-полимеразой.
Чувствительность ВИЧ: В настоящее время связь между чувствительностью к зидевудину in vitro и клиническим эффектом терапии не достаточно изучена. Исследование чувствительности in vitro не стандартизировано и, следовательно, результаты изменяются в зависимости от методологии. Сообщалось о сниженной чувствительности к зидовудину in vitro в изолятах ВИЧ, выделенных у пациентов, получавших длительную терапию зидовудином. Имеющиеся данные свидетельствуют, что для ВИЧ-инфекции на ранней стадии, частота и степень снижения чувствительности in vitro были заметно меньше по сравнению с прогрессирующим заболеванием. Снижение чувствительности при формировании штаммов, резистентных к зидовудину, ограничивает клиническую эффективность монотерапии зидовудином. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что зидовудин, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином способствует снижению риска прогрессирования заболевания и смертельного исхода. Было показано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином дает дополнительное преимущество в замедлении прогрессирования заболевания и в улучшении выживаемости по сравнению с двойной комбинацией. В настоящее время проводятся исследования противовирусной эффективности in vitro комбинаций антиретровирусных средств. Клинические исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что штаммы зидовудин-резистентного вируса могут стать зидовудин-чувствительными при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Более того, имеются клинические данные, что комбинация зидовудин + ламивудин задерживает развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные средства. Зидовудин действует аддитивно или синергично с большим количеством антиретровирусных препаратов, таких как ламивудин, диданозин, альфа-интерферон, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. Однако было показано, что in vitro тройные комбинации нуклеозидных аналогов или комбинации двух нуклеозидных аналогов с ингибитором протеазы более эффективно ингибируют цитопатические эффекты ВИЧ-1 по сравнению с комбинациями, включающими один или два препарата.
Устойчивость: Развитие резистентности к аналогам тимидина (одним из которых является зидовудин) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или посредством накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ) не вызывают перекрестную резистентность ни к каким другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), что позволяет применять другие НИОТ для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой в этой же позиции 6-ти пар азотистых оснований, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Профилактика перинатальной трансмиссии ВИЧ-инфекиии: В исследовании ACTG076 было показано, что зидовудин является эффективным в снижении уровня трансплацентарной передачи ВИЧ-1 (уровень трансмиссии 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина) при назначении (100 мг пять раз в день) ВИЧ-положительным женщинам (со сроком беременности от 14 до 34 недель) и их новорожденным детям (2 мг/кг каждые 6 часов) до возраста в 6 недель. В кратковременном исследовании CDC, проведенном в 1998 году в Таиланде, применение терапии только зидовудином перорально (300 мг два раза в день) с 36 недели беременности до начала родов также способствовало снижению уровня трансплацентарной передачи ВИЧ (19% уровень инфицирования в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина).
Результаты клинических исследований показали, что кратковременное лечение матери (начиная с 36 недели беременности) менее эффективно по сравнению с более длительным приемом препарата (начиная с 14-34 недели беременности) в снижении перинатальной передачи ВИЧ.
Фармакокинетика
Взрослые
Всасывание: Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При всех изученных дозах биодоступность составляла 60-70%. На основе исследования биоэквивалентности в равновесном состоянии значения максимальной концентрации (Сmах), минимальной концентрации (Сmin) и площади по кривой «концентрация-время» (AUC) у 16 пациентов, получавших таблетки зидовудина в дозе 300 мг, составили 8,57 мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл), соответственно.
Распределение: При внутривенном введении средний терминальный период полувыведения (Т %) из плазмы составляет 1,1 часа. Почечный клиренс зидовудина составляет 27,1 мл/мин/кг, объем распределения — 1,6 л/кг. У взрослых в среднем соотношение концентрации зидовудина в цереброспинальной жидкости и плазме крови через 2-4 часа после приема составило 0,5. Зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Также зидовудин обнаруживается в семенной жидкости и в молоке. В связи с тем, что связывание зидовудина с белками плазмы крови относительно низкое (34-38%), возможность лекарственного взаимодействия (конкуренции за связь с белками плазмы) с другими, одновременно
принимаемыми лекарственными средствами, маловероятна.
Метаболизм: 5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками. З’амино-3’-дезокситимидин (АМТ) является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.
Экскреция: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Дети
Всасывание: У детей в возрасте 5-6 месяцев фармакокинетические параметры зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м2 и 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) соответственно. При приеме препарата в дозе в 180 мг/м2 AUC составила 40,0 ч*мкмоль (10,7 ч*мг/мл), что соответствует значению AUC у взрослых при приеме в дозе 200 мг 6 раз в сутки (40,7 ч* мкм или 10,9 ч*мг/мл).
Распределение: При внутривенном введении средний Т % из плазмы крови и общий клиренс составляли 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг, соответственно. У детей в среднем соотношение концентраций зидовудина в цереборспинальной жидкости и плазме крови через 0,5 - 4 часа после приема составило 0,52-0,85 во время пероральной терапии зидовудином и 0,87 через 1-5 часов после 1- часовой инфузии во время внутривенной терапии. Во время длительной внутривенной инфузии среднее соотношение концентрации в цереброспинальной жидкости и плазме составляло 0,24. Метаболизм: Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. После внутривенного введения 29% от дозы препарата выделяется в неизменном виде с мочой и 45% от дозы - в виде глюкуронида.
Выведение: Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
У новорожденных в возрасте младше 14 дней наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.
Беременность
У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.
Пожилые
Специфические данные по фармакокинетике зидовудина у пожилых людей отсутствуют.
Печеночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.
Печёночная недостаточность
Данные по фармакокинетике зидовудина у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствуют.
Показания к применению
В составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин применяется у ВИЧ-положительных беременных женщин (со сроком беременности более 14 недель) для предотвращения передачи ВИЧ от матери к ребенку.
Зидовудин применяется у ВИЧ-положительных беременных женщин (со сроком беременности более 14 недель) для предотвращения передачи ВИЧ от матери к ребенку.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту лекарственного средства; нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75 х 109/л ); анемия (гемоглобин ниже 75 г/л); одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина; детский возраст (при массе тела менее 30 кг).
Способ применения и дозы
Назначение препарата допускается только специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.
Взрослые
Обычная рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными средствами составляет 500 или 600 мг/сутки в два или три приема.
Дети( с массой тела 30 кг и выше)
Рекомендуемая доза зидовудина составляет 360 - 480 мг/м2в сутки, в 3 или 4 приема в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6 часов.
Профилактика трансплацентарной передачи ВИЧ:
Беременным женщинам (со сроком беременности более 14 недель) зидовудин следует назначать по 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в день) до начала родовой деятельности. Затем по 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа, далее 1 мг/кг/ч в виде непрерывной внутривенной инфузии до тех пор, пока не будет пережата пуповина.
В случае запланированного кесарева сечения начинают внутривенную инфузию зидовудина за 4 часа до операции.
В случае ложных схваток инфузию зидовудина прекращают и назначают пероральную дозу.
Коррекция дозу пациентов с гематологическими побочными реакциями:
У пациентов со снижением уровня гемоглобина или содержания нейтрофилов до клинически значимых уровней следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина. Другие потенциальные причины анемии или нейтропении должны быть исключены. При отсутствии альтернативных видов лечения следует рассмотреть снижение дозы или прерывание терапии зидовудином.
Пожилые:
Фармакокинетика зидовудина не была изучена у пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако, при назначении препарата пациентам данной возрастной группы рекомендуется соблюдать особую осторожность в связи с возрастными изменениями, такими как снижение почечной функции и изменения гематологических показателей. До начала терапии зидовудином, а также во время лечения требуется тщательное наблюдение таких пациентов.
Почечная недостаточность:
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс зидовудина после перорального применения составляет приблизительно 50% от такового у здоровых субъектов с нормальной почечной функцией. Таким образом, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендуется снижение дозы зидовудина до 300-400 мг/сутки. Гематологические показатели и клинический ответ могут повлиять на необходимость последующей коррекции дозы.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, при этом повышается выведение метаболита глюкуронида. Для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 100 мг каждые 6-8 часов (300 - 400 мг/сутки).
Печеночная недостаточность:
На основании данных по пациентам с циррозом предполагается, что у пациентов с печеночной недостаточностью может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Может потребоваться снижение дозы, но в связи с вариабельностью лечения зидовудином у пациентов с умеренной — тяжелой печеночной недостаточностью точные рекомендации не могут быть даны. Если мониторинг концентраций зидовудина в плазме крови не возможен, необходимо проводить мониторинг признаков непереносимости таких как развитие гематологических нежелательных реакций (анемия, лейкопения, нейтропения) и снижать дозы и/или увеличивать интервал между дозами в случае необходимости.
Взрослые
Обычная рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными средствами составляет 500 или 600 мг/сутки в два или три приема.
Дети( с массой тела 30 кг и выше)
Рекомендуемая доза зидовудина составляет 360 - 480 мг/м2в сутки, в 3 или 4 приема в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6 часов.
Профилактика трансплацентарной передачи ВИЧ:
Беременным женщинам (со сроком беременности более 14 недель) зидовудин следует назначать по 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в день) до начала родовой деятельности. Затем по 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа, далее 1 мг/кг/ч в виде непрерывной внутривенной инфузии до тех пор, пока не будет пережата пуповина.
В случае запланированного кесарева сечения начинают внутривенную инфузию зидовудина за 4 часа до операции.
В случае ложных схваток инфузию зидовудина прекращают и назначают пероральную дозу.
Коррекция дозу пациентов с гематологическими побочными реакциями:
У пациентов со снижением уровня гемоглобина или содержания нейтрофилов до клинически значимых уровней следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина. Другие потенциальные причины анемии или нейтропении должны быть исключены. При отсутствии альтернативных видов лечения следует рассмотреть снижение дозы или прерывание терапии зидовудином.
Пожилые:
Фармакокинетика зидовудина не была изучена у пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако, при назначении препарата пациентам данной возрастной группы рекомендуется соблюдать особую осторожность в связи с возрастными изменениями, такими как снижение почечной функции и изменения гематологических показателей. До начала терапии зидовудином, а также во время лечения требуется тщательное наблюдение таких пациентов.
Почечная недостаточность:
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс зидовудина после перорального применения составляет приблизительно 50% от такового у здоровых субъектов с нормальной почечной функцией. Таким образом, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендуется снижение дозы зидовудина до 300-400 мг/сутки. Гематологические показатели и клинический ответ могут повлиять на необходимость последующей коррекции дозы.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, при этом повышается выведение метаболита глюкуронида. Для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 100 мг каждые 6-8 часов (300 - 400 мг/сутки).
Печеночная недостаточность:
На основании данных по пациентам с циррозом предполагается, что у пациентов с печеночной недостаточностью может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Может потребоваться снижение дозы, но в связи с вариабельностью лечения зидовудином у пациентов с умеренной — тяжелой печеночной недостаточностью точные рекомендации не могут быть даны. Если мониторинг концентраций зидовудина в плазме крови не возможен, необходимо проводить мониторинг признаков непереносимости таких как развитие гематологических нежелательных реакций (анемия, лейкопения, нейтропения) и снижать дозы и/или увеличивать интервал между дозами в случае необходимости.
Побочные реакции
Профиль нежелательных реакций сходен у взрослых и детей. Наиболее серьезные нежелательные реакции включают анемию (могут потребоваться гемотрансфузии), нейтропению и лейкопению. Они наблюдались чаще при применении более высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией (особенно при исходно низком резерве костного мозга до начала лечения) и у пациентов с количеством CD4 клеток менее 100/мм3. Снижение дозы или прекращение терапии может быть необходимым.
Частота развития нейтропении была также повышена у пациентов, у которых количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень сывороточного витамина В12 были низкими во время начала терапии зидовудином.
Сообщалось о следующих побочных реакциях при лечении зидовудином.
Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Редко: кардиомиопатия.
Со стороны крови и лимфатической системы:
Часто: анемия, нейтропения и лейкопения.
Нечасто: панцитопения с гипоплазией костного мозга, тромбоцитопения.
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: конвульсии, нарушение умственной работоспособности, бессонница, парестезия, сонливость.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка.
Редко: кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: тошнота.
Редко: крапивница, пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение.
Нечасто: метеоризм.
Редко: панкреатит, пигментация слизистой оболочки полости рта, искажение вкусовых ощущений, расстройство пищеварения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко: частое мочеиспускание.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: сыпь, зуд.
Редко: крапивница, пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.
Со стороны обмена веществ и питания:
Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Часто: недомогание.
Нечасто: астения, жар, генерализованные боли.
Редко: боль в области грудной клетке, гриппоподобный синдром, озноб.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: повышение активности «печеночных» ферментов, концентрации билирубина.
Редко: нарушения со стороны печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны репродуктивной системы:
Редко: гинекомастия.
Психические нарушения:
Редко: тревожность, депрессия.
По данным плацебо-контролируемого открытого исследования частота тошноты и других частых клинических нежелательных явлений постепенно снижается во время первых двух недель терапии зидовудином.
Нежелательные реакции при применении зидовудина для предотвращения трансплацентарной передачи ВИЧ:
В плацебо-контролируемом исследовании все клинические нежелательные явления и отклонения лабораторных показателей были одинаковыми в группе женщин, получавших зидовудин, и в группе плацебо. Однако отмечалась тенденция развития анемии легкой и умеренной степени тяжести, чаще перед родоразрешением, у женщин, получавших зидовудин.
В том же исследовании уровни гемоглобина у новорожденных, получавших зидовудин, были незначительно ниже, чем у новорожденных в группе плацебо, но проведение гемотрансфузии не требовалось. Анемия разрешалась в течение 6 недель после завершения терапии зидовудином. Другие клинические нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей были одинаковыми в группах, получавших зидовудин, и плацебо. Не известно, имеются ли отдаленные последствия в результате воздействия зидовудина на плод или новорожденного ребенка.
При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени.
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у ВИЧ-положительных пациентов, включая уменьшение периферической подкожной жировой ткани, уменьшение количества жировой ткани в области лица, увеличение висцерального жира, гипертрофию молочных желез и отложение жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с метаболическими отклонениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота развития данного явления не известна.
Частота развития нейтропении была также повышена у пациентов, у которых количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень сывороточного витамина В12 были низкими во время начала терапии зидовудином.
Сообщалось о следующих побочных реакциях при лечении зидовудином.
Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Редко: кардиомиопатия.
Со стороны крови и лимфатической системы:
Часто: анемия, нейтропения и лейкопения.
Нечасто: панцитопения с гипоплазией костного мозга, тромбоцитопения.
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: конвульсии, нарушение умственной работоспособности, бессонница, парестезия, сонливость.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка.
Редко: кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: тошнота.
Редко: крапивница, пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение.
Нечасто: метеоризм.
Редко: панкреатит, пигментация слизистой оболочки полости рта, искажение вкусовых ощущений, расстройство пищеварения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко: частое мочеиспускание.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: сыпь, зуд.
Редко: крапивница, пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.
Со стороны обмена веществ и питания:
Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Часто: недомогание.
Нечасто: астения, жар, генерализованные боли.
Редко: боль в области грудной клетке, гриппоподобный синдром, озноб.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: повышение активности «печеночных» ферментов, концентрации билирубина.
Редко: нарушения со стороны печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны репродуктивной системы:
Редко: гинекомастия.
Психические нарушения:
Редко: тревожность, депрессия.
По данным плацебо-контролируемого открытого исследования частота тошноты и других частых клинических нежелательных явлений постепенно снижается во время первых двух недель терапии зидовудином.
Нежелательные реакции при применении зидовудина для предотвращения трансплацентарной передачи ВИЧ:
В плацебо-контролируемом исследовании все клинические нежелательные явления и отклонения лабораторных показателей были одинаковыми в группе женщин, получавших зидовудин, и в группе плацебо. Однако отмечалась тенденция развития анемии легкой и умеренной степени тяжести, чаще перед родоразрешением, у женщин, получавших зидовудин.
В том же исследовании уровни гемоглобина у новорожденных, получавших зидовудин, были незначительно ниже, чем у новорожденных в группе плацебо, но проведение гемотрансфузии не требовалось. Анемия разрешалась в течение 6 недель после завершения терапии зидовудином. Другие клинические нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей были одинаковыми в группах, получавших зидовудин, и плацебо. Не известно, имеются ли отдаленные последствия в результате воздействия зидовудина на плод или новорожденного ребенка.
При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени.
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у ВИЧ-положительных пациентов, включая уменьшение периферической подкожной жировой ткани, уменьшение количества жировой ткани в области лица, увеличение висцерального жира, гипертрофию молочных желез и отложение жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с метаболическими отклонениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота развития данного явления не известна.
Передозировка
Симптомы: Спецефические симптомы острой передозировки зидовудином не выявлены, за исключением перечисленных в качестве нежелательных эффектов - таких как утомляемость, головная боль, рвота, а также гематологические нарушения. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 17 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.
Лечение:
Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления токсичности, при необходимости - проведение поддерживающей терапии.
Гемодиализ и перитонеальный диализ мало эффективны для удаления зидовудина из организма, но ускоряют выведение его метаболита - глюкуронида.
Лечение:
Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления токсичности, при необходимости - проведение поддерживающей терапии.
Гемодиализ и перитонеальный диализ мало эффективны для удаления зидовудина из организма, но ускоряют выведение его метаболита - глюкуронида.
Применение в период беременности и лактации
Беременность
Было показано, что применение зидовудина у беременных женщин со сроком беременности более 14 недель с последующим назначением препарата новорожденным значительно снижает риск трансплацентарной передачи ВИЧ-инфекции их детям.
По результатам плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США, зидовудин способствовал снижению риска трансплацентарной передачи приблизительно на 70 %. В данном исследовании у беременных женщин с количеством клеток CD4 от 200 до 1818/мм3 (медиана в группе лечения - 560/мм3) начинали лечение в период от 14 до 34 недель срока беременности, при этом клинических показаний для лечения зидовудином не было; их новорожденные дети получали зидовудин до 6 недель.
Для принятия решения о назначении зидовудина с целью профилактики трансплацентарной передачи ВИЧ необходимо оценить соотношение потенциальной пользы и потенциального риска. Беременные женщины, под лежащие назначению зидовудина во время беременности с целью предотвращения передачи ВИЧ новорожденным, должны быть осведомлены о том, что, несмотря на терапию, вероятность передачи может в некоторых случаях существовать.
Эффективность зидовудина в снижении риска трансплацентарной передачи у женщин с предварительно продленной терапией зидовудином или другими антиретровирусными средствами или женщин, инфицированных штаммами ВИЧ со сниженной чувствительностью к зидовудину, не установлена.
Не известно, имеются ли отдаленные последствия в результате воздействия зидовудина на плод или новорожденного ребенка.
Результаты исследований у животных не позволяют полностью исключить вероятность канцерогенного эффекта зидовудина у человека. Значимость этих исследований для инфицированных и неинфицированных детей, принимающих зидовудин неизвестна. Беременные женщины, которым планируется терапия зидовудином, должны быть информированы об этих данных.
С учетом ограниченных данных по применению зидовудина во время беременности, зидовудин следует принимать только с 14 недели, когда потенциальная польза для матери и плода превышает риск.
Исследования на беременных крысах и крольчихах, получавших зидовудин перорально в высоких дозах (до 450 и 500 мг/кг/сутки) во время основного периода органогенеза, не выявили тератогенности. Однако было установлено статистически значимое повышение резорбции плодом у крыс, получавших 150 - 450 мг/кг/сутки, и у крыс, получавших 500 мг/кг/сутки.
По результатам другого исследования у крыс препарат в дозе 3000 мг/кг/сут (приближающейся к летальной - 3683 мг/кг) оказывал токсическое действие на самок и вызывал пороки развития плода. Тератогенность при применении более низких исследуемых доз (600 мг/кг/сутки или ниже) в данном исследовании не наблюдалась.
Репродуктивная функция
Зидовудин не оказывал влияния на репродуктивную функцию у крыс (самок и самцов), получавших пероральные дозы до 450 мг/кг/сутки. Данные по воздействию зидовудина на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Не было показано, что зидовудин влияет на число, морфологию или подвижность сперматозоидов.
Лактация
Врачи рекомендуют, чтобы женщины, инфицированные ВИЧ, не кормили грудью своих новорожденных во избежание передачи ВИЧ. После назначения однократной дозы зидовудина в 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам, средняя концентрация зидовудина была одинаковой в молоке и сыворотке. Таким образом, поскольку лекарственное средство и вирус проникают в грудное молоко, не рекомендуется грудное вскармливание новорожденных детей.
Применение у детей
У детей с массой тела 30 кг и более Азимитем назначают в суточной дозе 360 - 480 мг/м2 ( см. раздел «Способ применения и дозы).
Детям с массой тела менее 30 кг Азимитем назначать не следует.
Было показано, что применение зидовудина у беременных женщин со сроком беременности более 14 недель с последующим назначением препарата новорожденным значительно снижает риск трансплацентарной передачи ВИЧ-инфекции их детям.
По результатам плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США, зидовудин способствовал снижению риска трансплацентарной передачи приблизительно на 70 %. В данном исследовании у беременных женщин с количеством клеток CD4 от 200 до 1818/мм3 (медиана в группе лечения - 560/мм3) начинали лечение в период от 14 до 34 недель срока беременности, при этом клинических показаний для лечения зидовудином не было; их новорожденные дети получали зидовудин до 6 недель.
Для принятия решения о назначении зидовудина с целью профилактики трансплацентарной передачи ВИЧ необходимо оценить соотношение потенциальной пользы и потенциального риска. Беременные женщины, под лежащие назначению зидовудина во время беременности с целью предотвращения передачи ВИЧ новорожденным, должны быть осведомлены о том, что, несмотря на терапию, вероятность передачи может в некоторых случаях существовать.
Эффективность зидовудина в снижении риска трансплацентарной передачи у женщин с предварительно продленной терапией зидовудином или другими антиретровирусными средствами или женщин, инфицированных штаммами ВИЧ со сниженной чувствительностью к зидовудину, не установлена.
Не известно, имеются ли отдаленные последствия в результате воздействия зидовудина на плод или новорожденного ребенка.
Результаты исследований у животных не позволяют полностью исключить вероятность канцерогенного эффекта зидовудина у человека. Значимость этих исследований для инфицированных и неинфицированных детей, принимающих зидовудин неизвестна. Беременные женщины, которым планируется терапия зидовудином, должны быть информированы об этих данных.
С учетом ограниченных данных по применению зидовудина во время беременности, зидовудин следует принимать только с 14 недели, когда потенциальная польза для матери и плода превышает риск.
Исследования на беременных крысах и крольчихах, получавших зидовудин перорально в высоких дозах (до 450 и 500 мг/кг/сутки) во время основного периода органогенеза, не выявили тератогенности. Однако было установлено статистически значимое повышение резорбции плодом у крыс, получавших 150 - 450 мг/кг/сутки, и у крыс, получавших 500 мг/кг/сутки.
По результатам другого исследования у крыс препарат в дозе 3000 мг/кг/сут (приближающейся к летальной - 3683 мг/кг) оказывал токсическое действие на самок и вызывал пороки развития плода. Тератогенность при применении более низких исследуемых доз (600 мг/кг/сутки или ниже) в данном исследовании не наблюдалась.
Репродуктивная функция
Зидовудин не оказывал влияния на репродуктивную функцию у крыс (самок и самцов), получавших пероральные дозы до 450 мг/кг/сутки. Данные по воздействию зидовудина на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Не было показано, что зидовудин влияет на число, морфологию или подвижность сперматозоидов.
Лактация
Врачи рекомендуют, чтобы женщины, инфицированные ВИЧ, не кормили грудью своих новорожденных во избежание передачи ВИЧ. После назначения однократной дозы зидовудина в 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам, средняя концентрация зидовудина была одинаковой в молоке и сыворотке. Таким образом, поскольку лекарственное средство и вирус проникают в грудное молоко, не рекомендуется грудное вскармливание новорожденных детей.
Применение у детей
У детей с массой тела 30 кг и более Азимитем назначают в суточной дозе 360 - 480 мг/м2 ( см. раздел «Способ применения и дозы).
Детям с массой тела менее 30 кг Азимитем назначать не следует.
Меры предосторожности
Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований.
Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Гематологические нежелательные реакции Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала терапии зидовудином, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала терапии зидовудином, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/ сутки), при сниженном резерве костного мозга до начала гематологических параметров. Для пациентов на поздних стадиях рекомендуется контроль анализа крови каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и, по крайней мере, один раз в месяц впоследствии. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.
При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л или уменьшении количества нейтрофилов до 0,75-1,0 х 109 /л суточная доза препарата должна быть уменьшена, или зидовудин отменяется на 2-4 недели до восстановления функции костного мозга. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего зидовудин в сниженной дозировке может быть назначен повторно. При возникновении анемии отмена препарата не всегда снижает потребность в переливании крови.
Лактоацидоз
При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактоацидоза и гепатомегалии с со стеатозом. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкие симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области живота), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю веса, симптомы со стороны дыхательной системы (учащение дыхания или одышка) или симптомы со стороны ЦНС (включая мышечную слабость).
Лактоацидоз может иметь фатальный исход, а также привести к развитию панкреатита, печеночной или почечной недостаточности.
Лактоацидоз обычно возникает через несколько месяцев после начала лечения.
В случае развития гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающихся уровней аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.
Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеозидных аналогов любым пациентам (особенно, женщинам) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и стеатоза (включая определенные лекарственные средства и алкогольные напитки). Пациенты, одновременно инфицированные гепатитом С и получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, представляют особую группу риска. За такими пациентами необходимо тщательное наблюдение.
Митохондриальная токсичность
In vitro и in vivo было продеманстрировано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают разные степени митохондриальных повреждений. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогами внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, являются нарушения со стороны кроветворной системы (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Данные явления часто являются преходящими. Сообщалось о некоторых нарушениях со стороны ЦНС с поздним началом (гипертония, судороги, неадекватное поведение). Не известно, являются ли нарушения со стороны ЦНС временными или постоянными. Каждого ребенка, подвергшегося лечению нуклеозидными и нуклеотидными аналогами внутриутробно, даже ВИЧ-отрицательного, следует обследовать для исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих симтомов. Данные результаты не влияют на текущие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия данных явлений в настоящее время неизвестны. Знание о механизме - неполное. Предполагается наличие связи между висцеральным ожирением и ингибиторами протеазы, между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциировался с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, а также с факторами, связанными с приемом препарата, такими как длительное лечение антиретровирусными препаратами и соответствующие метаболические нарушения. Клиническое обследование должно включать оценку внешних признаков перераспределения жировой ткани. Следует рассмотреть целесообразность измерения сывороточных липидов и глюкозы в крови натощак. Нарушение липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.
Заболевания печени
Клиренс зидовудина у пациентов с легкой формой печеночной недостаточности без цирроза (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) схож с таковым у здоровых субъектов, следовательно, коррекция доз зидовудина не требуется. У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (7-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), специфические рекомендации по дозированию не могут быть даны ввиду наблюдавшейся широкой вариабельности воздействия зидовудина. Применение зидовудина в данной группе пациентов не рекомендуется.
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе риска по развитию тяжелых и потенциально смертельных нежелательных явлений со стороны печени. В случае одновременного применения препаратов для лечения гепатита В или С, пожалуйста, см. инструкцию по применению соответствующего лекарственного средства.
У пациентов с уже существующей печеночной дисфункцией, включая хронический прогрессирующий гепатит, чаще выявляются отклонения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. В случае прогрессирования печеночной недостаточности у пациентов данной категории, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно подобные реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Следует оценивать все симптомы воспаления и при необходимости проводить соответствующее лечение.
Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения эндовудина с препаратами безрецептурного отпуска. Пациенты должны быть осведомлены о том, что применение зидовудина не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (в том числе, прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносуппрессия, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны обратиться к врачу, если у них появляются вялость, скованность и боли в суставах, или испытывают затруднения при движении.
Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Гематологические нежелательные реакции Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала терапии зидовудином, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала терапии зидовудином, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/ сутки), при сниженном резерве костного мозга до начала гематологических параметров. Для пациентов на поздних стадиях рекомендуется контроль анализа крови каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и, по крайней мере, один раз в месяц впоследствии. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.
При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л или уменьшении количества нейтрофилов до 0,75-1,0 х 109 /л суточная доза препарата должна быть уменьшена, или зидовудин отменяется на 2-4 недели до восстановления функции костного мозга. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего зидовудин в сниженной дозировке может быть назначен повторно. При возникновении анемии отмена препарата не всегда снижает потребность в переливании крови.
Лактоацидоз
При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактоацидоза и гепатомегалии с со стеатозом. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкие симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области живота), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю веса, симптомы со стороны дыхательной системы (учащение дыхания или одышка) или симптомы со стороны ЦНС (включая мышечную слабость).
Лактоацидоз может иметь фатальный исход, а также привести к развитию панкреатита, печеночной или почечной недостаточности.
Лактоацидоз обычно возникает через несколько месяцев после начала лечения.
В случае развития гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающихся уровней аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.
Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеозидных аналогов любым пациентам (особенно, женщинам) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и стеатоза (включая определенные лекарственные средства и алкогольные напитки). Пациенты, одновременно инфицированные гепатитом С и получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, представляют особую группу риска. За такими пациентами необходимо тщательное наблюдение.
Митохондриальная токсичность
In vitro и in vivo было продеманстрировано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают разные степени митохондриальных повреждений. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогами внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, являются нарушения со стороны кроветворной системы (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Данные явления часто являются преходящими. Сообщалось о некоторых нарушениях со стороны ЦНС с поздним началом (гипертония, судороги, неадекватное поведение). Не известно, являются ли нарушения со стороны ЦНС временными или постоянными. Каждого ребенка, подвергшегося лечению нуклеозидными и нуклеотидными аналогами внутриутробно, даже ВИЧ-отрицательного, следует обследовать для исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих симтомов. Данные результаты не влияют на текущие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия данных явлений в настоящее время неизвестны. Знание о механизме - неполное. Предполагается наличие связи между висцеральным ожирением и ингибиторами протеазы, между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциировался с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, а также с факторами, связанными с приемом препарата, такими как длительное лечение антиретровирусными препаратами и соответствующие метаболические нарушения. Клиническое обследование должно включать оценку внешних признаков перераспределения жировой ткани. Следует рассмотреть целесообразность измерения сывороточных липидов и глюкозы в крови натощак. Нарушение липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.
Заболевания печени
Клиренс зидовудина у пациентов с легкой формой печеночной недостаточности без цирроза (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) схож с таковым у здоровых субъектов, следовательно, коррекция доз зидовудина не требуется. У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (7-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), специфические рекомендации по дозированию не могут быть даны ввиду наблюдавшейся широкой вариабельности воздействия зидовудина. Применение зидовудина в данной группе пациентов не рекомендуется.
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе риска по развитию тяжелых и потенциально смертельных нежелательных явлений со стороны печени. В случае одновременного применения препаратов для лечения гепатита В или С, пожалуйста, см. инструкцию по применению соответствующего лекарственного средства.
У пациентов с уже существующей печеночной дисфункцией, включая хронический прогрессирующий гепатит, чаще выявляются отклонения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. В случае прогрессирования печеночной недостаточности у пациентов данной категории, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно подобные реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Следует оценивать все симптомы воспаления и при необходимости проводить соответствующее лечение.
Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения эндовудина с препаратами безрецептурного отпуска. Пациенты должны быть осведомлены о том, что применение зидовудина не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (в том числе, прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносуппрессия, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны обратиться к врачу, если у них появляются вялость, скованность и боли в суставах, или испытывают затруднения при движении.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ограниченные данные предполагают, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина способствует снижению AUC зидовудина на 48% ± 34%. Это может привести к частичной или полной потере эффективности зидовудина. Одновременного применения рифампицина с зидовудином следует избегать.
Зидовудин и ставудин являются антагонистами in vitro. Одновременного применения ставудина с зидовудином следует избегать.
Пробенецид повышает AUC зидовудина в среднем на 106% (от 100 до 170%). Пациенты, получающие одновременно зидовудин и пробенецид, должны тщательно наблюдаться на предмет гематологической токсичности.
Умеренное повышение в Сmах (28%) наблюдалось для ставудина, назначенного одновременно с ламивудином, однако, общее воздействие (AUC) не было значительно изменено. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Сообщалось о снижении концентраций фенитоина в крови у некоторых пациентов, получавших зидовудин, у одного пациента выявлено повышение концентрации фенитоина. Концентрации фенитоина следует тщательно мониторировать у пациентов, одновременно получающих зидовудин и фенитоин.
В фармакокинетическом исследовании при одновременном назначении зидовудина и атовахона выявлено снижение клиренса зидовудина после перорального приема, что привело к повышению на 35%±23% AUC зидовудина в плазме крови. При применении суспензии атовахона в крови достигаются более высокие концентраци препарата. Возможно, что при применении зидовудина одновременно с атовахоном в виде суспензии изменения значений AUC зидовудина будут более выраженными. В связи с ограниченными данными, клиническая значимость этого факта не установлена.
Было показано, что вальпроевая кислота, флуконазол или метадон, назначенные одновременно с зидовудином, повышают AUC зидовудина и, соответственно, снижают его клиренс. Поскольку доступны только ограниченные данные, клиническая значимость данных сведений не установлена. Но при одновременном применении зидовудина с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, следует проводить тщательный мониторинг на предмет выявления токсичности зидовудина.
При одновременном назначении зидовудина и нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко- тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) повышен риск развития нежелательных реакций зидовудина. Если необходимо одновременное назначение с одним из указанных препаратов, требуется особенно тщательный мониторинг почечной функции и гематологических параметров. При необходимости дозу препарата (или препаратов) следует снизить.
Ограниченные данные клинических испытаний не свидетельствуют о повышении риска нежелательных реакций зидовудина при одновременном применении с котримоксазолом, аэрозольным пентамидином, пириметамином и ацикловиром, назначенных в профилактических дозах.
Кларитромицин в таблетках снижает абсорбцию зидовудина. Этого можно избежать путем раздельного приема зидовудина и кларитромицина с разницей, по крайней мере, в два часа.
Зидовудин и ставудин являются антагонистами in vitro. Одновременного применения ставудина с зидовудином следует избегать.
Пробенецид повышает AUC зидовудина в среднем на 106% (от 100 до 170%). Пациенты, получающие одновременно зидовудин и пробенецид, должны тщательно наблюдаться на предмет гематологической токсичности.
Умеренное повышение в Сmах (28%) наблюдалось для ставудина, назначенного одновременно с ламивудином, однако, общее воздействие (AUC) не было значительно изменено. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Сообщалось о снижении концентраций фенитоина в крови у некоторых пациентов, получавших зидовудин, у одного пациента выявлено повышение концентрации фенитоина. Концентрации фенитоина следует тщательно мониторировать у пациентов, одновременно получающих зидовудин и фенитоин.
В фармакокинетическом исследовании при одновременном назначении зидовудина и атовахона выявлено снижение клиренса зидовудина после перорального приема, что привело к повышению на 35%±23% AUC зидовудина в плазме крови. При применении суспензии атовахона в крови достигаются более высокие концентраци препарата. Возможно, что при применении зидовудина одновременно с атовахоном в виде суспензии изменения значений AUC зидовудина будут более выраженными. В связи с ограниченными данными, клиническая значимость этого факта не установлена.
Было показано, что вальпроевая кислота, флуконазол или метадон, назначенные одновременно с зидовудином, повышают AUC зидовудина и, соответственно, снижают его клиренс. Поскольку доступны только ограниченные данные, клиническая значимость данных сведений не установлена. Но при одновременном применении зидовудина с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, следует проводить тщательный мониторинг на предмет выявления токсичности зидовудина.
При одновременном назначении зидовудина и нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко- тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) повышен риск развития нежелательных реакций зидовудина. Если необходимо одновременное назначение с одним из указанных препаратов, требуется особенно тщательный мониторинг почечной функции и гематологических параметров. При необходимости дозу препарата (или препаратов) следует снизить.
Ограниченные данные клинических испытаний не свидетельствуют о повышении риска нежелательных реакций зидовудина при одновременном применении с котримоксазолом, аэрозольным пентамидином, пириметамином и ацикловиром, назначенных в профилактических дозах.
Кларитромицин в таблетках снижает абсорбцию зидовудина. Этого можно избежать путем раздельного приема зидовудина и кларитромицина с разницей, по крайней мере, в два часа.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Влияние зидовудина на способность управлять автомобилем или механизмами не изучено.
Учитывая фармакологические свойства препарата, нельзя предположить негативное влияние на подобные виды деятельности. Тем не менее, клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций зидовудина следует учитывать при оценке способности управлять
транспортными средствами и механизмами.
Учитывая фармакологические свойства препарата, нельзя предположить негативное влияние на подобные виды деятельности. Тем не менее, клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций зидовудина следует учитывать при оценке способности управлять
транспортными средствами и механизмами.
Условия хранения
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг и 300 мг.
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 50, 60,100 таблеток помещают в банку полимерную. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. Банка находится в пачке из картона вместе с инструкцией по применению.
Информация о производителе
Произведено: АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: Россия, 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.
Адрес производственной площадки: Россия, 664040, г. Иркутск ул. Р. Люксембург, 184
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 50, 60,100 таблеток помещают в банку полимерную. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. Банка находится в пачке из картона вместе с инструкцией по применению.
Информация о производителе
Произведено: АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: Россия, 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.
Адрес производственной площадки: Россия, 664040, г. Иркутск ул. Р. Люксембург, 184
