Аромазин : инструкция по применению

Каждая таблетка содержит 25 мг эксеместана.

Антагонисты гормонов и родственные соединения. Ингибиторы ароматазы.

Код ATX - L02BG06.

Эксеместан показан для адъювантной терапии раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе с эстрогенположительными рецепторами после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном.

Эксеместан показан для терапии распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе при прогрессировании заболевания на фоне только антиэстрогенной терапии. Эффективность эксеместана не была продемонстрирована у пациентов с гормонотрицательными рецепторами.

Дозировка и способ применения

Взрослые и пожилые пациенты

Рекомендуемая доза эксеместана - это одна таблетка 25 мг, которую надо принимать один раз в день, предпочтительно после еды.

У пациентов с ранним раком молочной железы лечение эксеместаном рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая длительность адъювантной эндокринной терапии не достигнет 5 лет. При появлении признаков развития отдаленных или региональных рецидивов или при появлении нового контралатерального рака молочной железы лечение эксеместаном следует прекратить.

У пациентов с распространенным раком молочной железы лечение эксеместаном должно продолжаться до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

Печеночная или почечная недостаточность

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не требуется никакой корректировки дозы.

Дети

Использование лекарственного препарата у детей не рекомендуется.

Эксеместан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эксеместану или к любому другому компоненту препарата, а также женщинам в пременопаузе, беременным и кормящим женщинам.

Особые указания и меры предосторожности при применении

В связи со способом его действия, эксеместан нельзя назначать женщинам в пременопаузальном статусе.

Эксеместан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек и печени.

Поскольку таблетки Аромазина содержат сахарозу, не следует назначать данное лекарственное средство пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы или сахаразы- изомальтазы.

Аромазин таблетки содержат метилпарагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (возможно, с задержкой).

Эксеместан нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими эстроген, так как это будет нивелировать фармакологическое действие эксеместана.

Поскольку эксеместан является сильнодействующим средством, снижающим содержание эстрогенов, то при приеме препарата может снижаться минеральная плотность костной ткани. При адъювантной терапии эксеместаном пациенткам с остеопорозом или риском его развития в начале лечения рекомендуется проводить оценку минеральной плотности костной ткани методом денситометрии. Пациенткам, получающим эксеместан необходимо тщательное наблюдение и проведение адекватного лечения остеопороза.

До начала терапии ингибиторами ароматазы, по возможности, следует определять уровень 25-гидрокси-витамина D, поскольку у женщин с ранним раком молочной железы отмечается высокая частота развития его тяжелого дефицита. Женщины с дефицитом витамина D должны принимать содержащие витамин D препараты.

Взаимодействия с другими лекарствами и другие формы взаимодействия

Результаты in vitro показали, что эксеместан метаболизируется через цитохром Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктазу и не ингибирует ни один из основных изоферментов CYP. В клиническом фармакокинетическом исследовании специфическая ингибиция CYP3A4 кетоконазолом не выявила достоверного влияния на фармакокинетику эксеместана.

В фармакокинетическом исследовании взаимодействия эксеместана в дозе 25 мг (однократной) и рифампицина - активного индуктора CYP3A4 - в дозе 600 мг в сутки, было показано, что AUC эксеместана снижалась на 54%, а Сmах - на 41%. Клиническая значимость подобного взаимодействия не оценивалась, однако, совместное применение с препаратами-индукторами CYP3A4, например, такими как рифампицин, антиконвульсанты (напр., фенитоин и карбамазепин) и растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой, может снижать эффективность лечения эксеместаном.

Эксеместан следует с осторожностью принимать с лекарственными препаратами, которые метаболизируются через цитохром CYP3A4 и имеют узкое терапевтическое окно. Клинический опыт совместного применения эксеместана с другими противоопухолевыми препаратами отсутствует.

Эксеместан не следует принимать одновременно с эстрогенсодержащими лекарственными препаратами, поскольку они могут подавлять его фармакологическое действие.

Беременность и лактация

Во время беременности женщины не должны принимать эксеместан, так как это может принести вред плоду. В репродуктивных исследованиях на животных эксеместан проявил ряд токсических эффектов. Эксеместан нельзя применять у женщин, кормящих грудью.

Женщины в перименопаузальный период или детородного возраста

Необходимо обсудить применение адекватной контрацепции у женщин детородного возраста, включая женщин в перименопаузальный период и женщин с ранней постменопаузой до полного подтверждения у них постменопаузы (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Воздействие на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Сообщалось о возникновении сонливости, вялости, слабости и головокружения после применения эксеместана. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при проявлении указанных симптомов их способность к управлению автомобилем и другими механизмами может быть нарушена.

Клинические исследования:

Эксеместан в целом хорошо переносился во всех исследованиях и клинических испытаниях при использовании его в дозировке 25 мг/сутки. Нежелательные проявления обычно были от легкой до средней степени выраженности.

Частота прекращения лечения из-за развития нежелательных реакций в исследованиях составила 7,4% у пациентов с ранним раком молочной железы, которые получали адъювантное лечение эксеместаном после первоначальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее частыми нежелательными реакциями были приливы (22%), артралгия (18%) и усталость (16%).

Частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций составляла 2,8% во всей популяции пациентов с распространенным раком молочной железы. Наиболее частыми нежелательными реакциями были приливы (14%) и тошнота (12%).

Большинство нежелательных реакций могло быть следствием нормальной фармакологической недостаточности эстрогена (например, приливы).

Сообщавшиеся нежелательные реакции перечислены ниже по классам систем органов MedDRA и по частоте. Частоты определяются как: очень часто (>10%), часто (>1%, ≤10%), нечасто (>0.1%, ≤1%), редко (>0.01%, ≤0.1%).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

ЧастоАнорексия

Нарушения психики:

Очень частоБессонница

ЧастоДепрессия

Нарушения со стороны нервной системы:

Нарушения со стороны сосудов:

Очень частоПриливы

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

(*) Включают: артралгию и менее часто боль в конечности, остеоартрит, боль в поясничной области, артрит, миалгию и скованность суставов.

Приблизительно у 20% пациенток с распространенным раком молочной железы, получавших эксеместан, наблюдалось снижение уровня лимфоцитов, и в частности у пациенток с предшествовавшей лимфопенией. Однако у этих пациенток среднее значение уровня лимфоцитов с течением времени значительно не изменялись, и не наблюдалось увеличения уровня лимфоцитов соответствующего изменениям, отмечаемым при вирусных инфекциях.

В исследовании с ранним раком молочной железы частота ишемических проявлений со стороны сердца в группах, получавших эксеместан и тамоксифен составила 4,5% и 4,2% соответственно. По отдельным сердечно-сосудистым проявлениям, включающим артериальную гипертензию (9,9% и 8.4% соответственно), инфаркт миокарда (0,6% и 0,2% соответственно) и сердечную недостаточность (1,1% и 0,7% соответственно) никаких значимых различий отмечено не было.

В исследовании с ранним раком молочной железы частота развития язвы желудка была несколько выше в группе пациентов, принимавших эксеместан по сравнению с группой пациентов, принимавших тамоксифен (0,7% и <0,1% соответственно). Большинство пациентов с язвой желудка на эксеместане получали в качестве сопутствующей терапии нестероидные противовоспалительные средства и/или имели язву желудка в анамнезе.

Наблюдалось повышение уровня показателей, отражающих функциональное состояние печени, включающих печеночные ферменты, билирубин и щелочную фосфатазу.

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем женщин в период постменопаузы с ранним раком молочной железы и низким риском, получавшим эксеместан (n=73) и плацебо (n=73) в течение 24 месяцев, применение эксеместана сопровождалось снижением ЛПВП плазмы крови на 7-9% по сравнение с увеличением на 1% в группе плацебо. Также в группе эксеместана отмечалось снижение аполипопротеина А1 на 5-6% по сравнению с 0-2% в группе плацебо. Влияние на другие показатели липидного обмена (общий холестерин, ЛПНП, триглицериды, аполипопротеин В и липопротеин а) были сравнимы для обеих групп лечения. Клиническая значимость полученных результатов не установлена.

Постмаркетинговый опыт применения:

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

НечастоГиперчувствительность

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редкие случаи гепатита, включая гепатит с холестазом, были зарегистрированы в клинических исследованиях, а также сообщались в процессе постмаркетингового фармакологического надзора.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

ЧастоКрапивница, зуд

Были проведены клинические исследования, в которых однократная доза эксеместана до 800 мг давалась здоровым женщинам волонтерам, и ежедневная доза до 600 мг давалась женщинам в постменопаузе с распространенным раком молочной железы; было показано, что эти дозы переносились хорошо. В исследованиях на крысах и собаках летальность наблюдалась при однократных пероральных дозах, которые были в 2000 и 4000 раз больше, соответственно, рекомендуемой дозы для человека при расчете в мг/м2. Специфического антидота при передозировке нет, поэтому лечение должно быть симптоматическим.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Эксеместан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по структуре с природным субстратом андростеноидином. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются в основном путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование эстрогенов путем ингибиции ароматазы является эффективным и селективным лечением гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде. У женщин в постменопаузе пероральное применение эксеместана значительно снижало концентрации сывороточного эстрогена, начиная с дозы 5 мг и достигая максимальной супрессии (>90%) при дозе 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с раком молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общее содержание ароматазы в организме снижалось на 98%.

Эксеместан не обладает прогестогенной или эстрогенной активностью. Незначительная андрогенная активность, вероятно благодаря 17-гидропроизводным, наблюдалась преимущественно при высоких дозах. В клинических испытаниях многократных дневных доз эксеместан не оказывал видимого эффекта на биосинтез кортизола или альдостерона надпочечниками, который оценивался до или после отмены АКТГ, тем самым, демонстрируя свою избирательность относительно других ферментов, участвующих в стероидогенном метаболическом пути. Эти результаты говорят о том, что заместительная терапия глюкокортикоидами или минералокортикоидами не требуется.

Даже при небольших дозах наблюдалось незначительное дозонезависимое повышение уровней ЛГ и ФСГ. Однако, этот эффект является ожидаемым для препаратов этого фармакологического класса и, вероятно, является результатом снижения уровня эстрогенов, которые стимулируют секрецию гипофизом гонадотропинов (в том числе и у женщин в менопаузе).

Клинические исследования

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании участвовали 4724 пациентки с первичным раком молочной железы в постменопаузе с эстрогенположительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, у которых не было признаков болезни в течение от 2 до 3 лет после получения адъювантной терапии тамоксифеном. Пациентки были рандомизированы для получения эксеместана (25 мг в день) в течение от 3 до 2 лет или тамоксифена (20 или 30 мг в день) для завершения полного 5 летнего курса гормональной терапии.

Последующее наблюдение с 35-месячной медианой

Результаты, полученные по истечении медианы продолжительности лечения 27 месяцев и медианы продолжительности последующего контрольного наблюдения 35 месяцев, указывали на то, что последующее лечение эксеместаном после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет было связано с клиническим и статистически значимым улучшением безрецидивной выживаемости (disease-free survival - DFS) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Результаты анализа продемонстрировали, что в течение исследуемого периода времени эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 31% по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.69; р = 0.00003). Преимущество эксеместана над тамоксифеном в отношении DFS было очевидно независимо от состояния лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.

Эксеместан также значительно снижал риск развития контралатерального рака молочной железы (коэффициент риска 0.32, р=0.00034), значительно повышал выживаемость без прогрессии рака молочной железы (коэффициент риска 0.65, р<0.00001) и выживаемость без признаков отдаленных метастазов (коэффициент риска 0.70, р=0.00083). Во время анализа общая выживаемость незначительно отличалась в двух группах: 116 смертей в группе эксеместана и 137 в группе тамоксифена (коэффициент риска 0.86, р=0.23).

Более низкая частота развития второго первичного рака (не молочной железы) наблюдалась в группе эксеместана по сравнению с пациентками из группы тамоксифена (2.2% по сравнению с 3.5%).

Последующее наблюдение с 52-месячной медианой

Результаты, полученные по истечении медианы продолжительности лечения 30 месяцев и медианы продолжительности последующего контрольного наблюдения 52 месяца, указывали на то, что последующее лечение эксеместаном после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет было связано с клиническим и статистически значимым улучшением безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Результаты анализа продемонстрировали, что в течение исследуемого периода времени эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24% по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.76; р=0.00015). Преимущество эксеместана над тамоксифеном в отношении DFS было очевидно независимо от состояния лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.

Эксеместан также значительно снижал риск развития контралатерального рака молочной железы (коэффициент риска 0.57, р=0.04158), значительно повышал выживаемость без прогрессии рака молочной железы (коэффициент риска 0.76, р=0.00041) и выживаемость без признаков отдаленных метастазов (коэффициент риска 0.83, р=0.02621).

Во всей исследуемой популяции в группе эксеместана наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости (222 смертельного исхода) по сравнению с группой тамоксифена (262 смертельного исхода) с отношением риска, равным 0.85 (логарифмический ранговый тест: р=0.07362), что свидетельствовало в пользу снижения риска смертельных исходов на 15% в пользу эксеместана. Однако, для подмножества пациентов с эстрогенположительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом коэффициент риска общей выживаемости без поправки составлял 0.83 (логарифмический ранговый тест: р=0.04250), представляя клинически и статистически значимое снижение риска смерти на 17%.

Во всей исследуемой популяции статистически значимое снижение риска смерти на 23% (коэффициент риска для общей выживаемости равен 0.77; статистика Вальда хи-квадрат: р=0.0069) наблюдалось для эксеместана по сравнению с тамоксифеном при поправке на предварительно заданные прогностические факторы (т. е. эстрогенрецепторный статус, статус лимфатических узлов, проведение ранее химиотерапии, проведение гормонзаместительной терапии и лечение бисфосфанатами).

Более низкая частота развития второго первичного рака (не молочной железы) наблюдалась в группе эксеместана по сравнению с пациентками из группы тамоксифена (3.6% по сравнению с 5.3%).

Результаты подисследования эндометрия указывают, что после двухлетнего периода лечения была зарегистрирована 33% медиана снижения толщины эндометрия у пациентов принимавших лечение эксеместаном по сравнению с незаметным отклонением у пациентов получавших тамоксифен. Утолщение эндометрия, сообщенное в начале исследуемого лечения, подверглось обратному развитию до нормального состояния у 54% пациентов принимавших эксеместан.

Последующее наблюдение с 87-месячной медианой

Результаты, полученные по истечении медианы продолжительности лечения 30 месяцев и медианы продолжительности последующего контрольного наблюдения 87 месяцев, указывали на то, что последующее лечение эксеместаном после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет, было связано с клиническим и статистически значимым улучшением безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Результаты анализа продемонстрировали, что в течение исследуемого периода времени эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 16% по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.84, р=0.002). Преимущество эксеместана над тамоксифеном в отношении DFS было очевидно независимо от состояния лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.

Эксеместан также значительно удлинял выживаемости без рака молочной железы (отношение рисков 0.82, р=0.00263) и выживаемость без регионарных метастазов (отношение рисков 0.85, р=0.02425). Эксеместан также снижал риск развития контралатерального рака молочной железы, однако данный эффект уже не был статистически значимым (отношение рисков 0.74, р=0.12983). Во всей исследуемой популяции наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости для эксеместана (373 смертельных исхода) по сравнению с тамоксифеном (420 смертельных исходов) с отношением шансов 0,89 (логарифмический ранговый тест: р = 0,08972), что выражалось в 11% снижении риска смертельных исходов в пользу эксеместана. Тем не менее, в подпопуляции пациентов с эстрогенположительным или неизвестным статусом отношение шансов общей выживаемости без коррекции составляло 0,86 (логарифмический ранговый тест: р=0,04262), представляя клинически и статистически значимое снижение риска смерти на 14%.

Во всей исследуемой популяции статистически значимое снижение риска смерти развития на 18% (отношение рисков для общей выживаемости 0.82; статистика Вальда хи-квадрат: 0.0082) наблюдалось для эксеместана по сравнению с тамоксифеном при поправке на предварительно заданные прогностические факторы (т. е. эстрогенрецепторный статус, статус лимфатических узлов, проведение ранее химиотерапии, проведение гормонзаместительной терапии и лечение бисфосфанатами).

Более низкая частота развития второго первичного рака (не молочной железы) наблюдалась в группе эксеместана по сравнению с пациентками из группы тамоксифена (5.6% по сравнению с 7.6%).

Результаты подисследования костной ткани указывают на то, что лечение эксеместаном в течение 2-3 лет после 2-3 летней терапии тамоксифеном увеличивало потерю костной массы в процессе лечения (среднее изменение МПК от исходного уровня в 36 месяцев в %: -3.37 [позвоночник], - 2.96 [проксимальный отдел бедренной кости] для эксеместана и -1.29 [позвоночник], - 2.02 [проксимальный отдел бедренной кости] для тамоксифена). Тем не менее, к концу периода последующего контрольного наблюдения различия в изменении МПК от исходного уровня между лечебными группами были минимальными. Окончательное снижение МПК в группе тамоксифена было незначительно выше во всех участках (среднее изменение МПК от исходного уровня в 24 месяца в %: -2.17 [позвоночник], - 3.06 [проксимальный отдел бедренной кости] для эксеместана и - 3.44 [позвоночник], - 4.15 [проксимальный отдел бедренной кости] для тамоксифена).

Лечение распространенного рака молочной железы

В исследовании 3 фазы проведенном Европейской организацией исследования и лечения рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer), эксеместан сравнивался с тамоксифеном в качестве терапии первой линии распространенного рака молочной железы. Результаты указывали, что у пациентов в лечебной группе, принимавшей эксеместан наблюдалась большая медиана времени выживания без признаков прогрессии заболевания (PFS) по сравнению с тамоксифеном (9.9 месяцев по сравнению с 5.8 месяцами) с коэффициентом риска равным 0.84 в пользу эксеместана (р=0.028 по тесту Вилкоксона; р=0.121 по логарифмическому ранговому тесту). У пациентов, принимавших эксеместан также наблюдался более высокий объективный процент отклика опухоли по сравнению с тамоксифеном (44% по сравнению с 31%).

В рандомизированном, оцененном экспертами, контролируемом клиническом испытании было показано, что ежедневная доза эксеместана 25 мг вызывает статистически достоверное удлинение выживаемости, времени до прогрессии (ТТР), времени до неудач терапии (TTF) по сравнению со стандартным гормональным лечением ацетатом мегестрола женщин с распространенным раком молочной железы в период менопаузы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после или в период лечения тамоксифеном использованном в качестве адъювантой терапии или в качестве терапии первой линии для лечения распространенного процесса.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция:

После перорального приема таблеток эксеместана лекарство быстро абсорбируется. Фракция дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта является высокой. Абсолютная биодоступность препарата у человека не установлена. Предполагают, что она ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. Подобный эффект приводил к абсолютной биодоступности у крыс и собак равной 5%. При однократном приеме дозы 25 мг Сmах в плазме составляет 17 нг/мл и достигается через 2 часа. Фармакокинетика эксеместана является линейной, независимой от времени и не проявляет непредполагаемого накопления при повторном применении. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 24 часа. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.

Распределение:

Объем распределения эксеместана, без поправки на пероральную биодоступность (V/F) равен около 20 000 л. Связывание с белками плазмы составляет 90% и не зависит от концентрации препарата. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами.

Метаболизм и экскреция:

Эксеместан метаболизируется путем окисления метиленовой группы в позиции 6 ферментом CYP 3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы ферментом альдоредуктазой после конъюгации. Клиренс эксеместана без поправки на пероральную биодоступность (CL/F) равен около 500 л/час. Метаболиты эксеместана либо неактивны, либо демонстрируют значительно меньшее ингибирование ароматазы, чем исходное вещество. После приема внутрь дозы меченного радиоактивным 14С эксеместана приблизительно равные количества (около 40%) дозы радиоактивности препарата выводились с мочой и калом в течение недели. От 0.1 до 1% радиоактивности дозы выводилось с мочой в виде неизмененного эксеместана, меченного 14С.

Особые группы пациентов

Возраст: выраженной корреляции между системным воздействием эксеместана и возрастом не наблюдалось.

Почечная недостаточность:

У пациенток с тяжелой почечной недостаточностью (CL креатинина <30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в 2 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая профиль безопасности эксеместана, коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность:

У пациенток с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие эксеместана в 2-3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая профиль безопасности эксеместана, коррекции дозы не требуется.

Доклинические данные по безопасности

Острая токсичность

Острая пероральная токсичность эксеместана у грызунов низкая с ЛД50 >2000 мг/кг и вещество хорошо переносилось собаками в дозах до 100 мг/кг.

Хроническая токсичность

В исследованиях токсичности повторных доз было показано, что уровни, не обладающие токсическим эффектом после годового лечения, равны 50 мг/кг в день у крыс и 30 мг/кг в день у собак, что создавало системное воздействие приблизительно в 3-6 раз выше по сравнению с воздействием у людей при дозе 25 мг в день. У обоих полов всех тестированных видов было отмечено влияние на репродуктивные и вспомогательные органы, эти эффекты были связаны с фармакологической активностью эксеместана. Другие токсические эффекты (на печень, почки или центральную нервную систему) наблюдались только при воздействии доз значительно превосходящих максимальное воздействие у человека, что указывает на малую вероятность этих эффектов при клиническом использовании.

Мутагенность

Эксеместан не обнаруживал генотоксичности на бактериях (тест Эймса), в клетках V79 китайского хомячка, в гепатоцитах крыс и в микроядерном тесте на мышах. Несмотря на то, что эксеместан был кластогенным в лимфоцитах при исследовании in vitro, он не был кластогенным в двух исследования in vivo.

Репродуктивная токсикология

Эксеместан был эмбриотоксичен у крыс и кроликов при системных уровнях воздействия, не отличавшихся от дозы 25 мг/сут при применении у человека. Не было выявлено признаков тератогенности.

Канцерогенность

В двухгодичном исследовании канцерогенности у самок крыс не наблюдалось случаев рака, связанных с лечением. Исследование на самцах крыс было закончено на 92 неделе в связи с ранней смертью из-за хронической нефропатии. В двухгодичном исследовании на мышах наблюдалось увеличение случаев новообразований печени у обоих полов при промежуточной и высокой дозе (150 и 450 мг/кг в день). Считается, что этот факт связан с индукцией печеночных микросомальных ферментов, этот эффект наблюдался у мышей, но не в клинических исследованиях. У самцов мышей при высоких дозах (450 мг/кг в день) также наблюдалось увеличение случаев почечной тубулярной аденомы. Это изменение рассматривается как видо- и поло-специфичное и имеет место при дозе, которая в 63 раза больше, чем терапевтическая доза человека. Считается, что ни один из этих эффектов не может иметь отношения к клиническому лечению пациенток эксеместаном.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Список вспомогательных веществ

Сахароза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, титана диоксид (Е172), гипромеллоза, натрия крахмалгликолят, тип А, кросповидон, магния карбонат, легкий, поливиниловый спирт, магния стеарат, макрогол 6000, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный гидратированный, эмульсия симетикона, метилпарагидроксибензоат, восковый цетиловый эфир, тальк, карнаубский воск, шеллак, железа оксид (Е172).

Несовместимости

Не выявлено.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Специальные указания по хранению

Хранить при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 25 мг в блистерных упаковках по 15 таблеток. По 2 блистера с инструкцией по применению в картонной упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Производитель

Пфайзер Италия С.р.л., Италия/ Pfizer Italia S.r.l., Italy

Представительство “PFIZER H.C.P. CORPORATION” в Республике Беларусь: г. Минск, пр-т Дзержинского 8-403, телефон +375-17-309-38-00, факс +375-17-309-38-19