Лейкладин концентрат: инструкция по применению

Общая характеристика

Прозрачный бесцветный раствор, свободный от посторонних частиц.

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит: активное вещество: лейкладин (кладрибин) – 1 мг;

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Пуриновые аналоги.

КодАТХ: L01BB04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кладрибин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) является аналогом 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Цитотоксический эффект кладрибина обусловлен действием его активного метаболита – 5'трифосфата 2-хлор-2'-дезоксиаденозина, который ингибирует ДНК-полимеразу и рибинуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК, и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК и, в конечном итоге, влечет за собой гибель клетки.

В отличие от других химиотерапевтических препаратов, влияющих на метаболизм пуринов, кладрибин проявляет цитотоксические эффекты как в отношении активно делящихся, так и неделящихся лимфоцитов и моноцитов, ингибируя синтез и репарацию ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к действию кладрибина, чем нелимфоидные, поскольку первые характеризуются более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности дезоксинуклеотидазы, что связано с внутриклеточным накоплением токсичных пуриновых дезоксинуклеотидов.

Фармакокинетика

После 7 дней введения кладрибина в виде внутривенной инфузии стационарная концентрация вещества (Css) в сыворотке крови составляет 5,7 нг/мл, общий клиренс (С1 – 663,5 мл/ч/кг, аккумуляции препарата не выявлено. Фармакокинетическая кривая кладрибина носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т1/2 – 3–22 ч). Объем распределения кладрибина составляет приблизительно 9 л/кг. Около 20% кладрибина связывается с белками плазмы крови. Кладрибин способен проникать в цереброспинальную жидкость, при этом его концентрация в цереброспинальной жидкости может достигать 25% от его концентрации в плазме крови.

Кладрибин подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе он фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до 5'-монофосфата, который затем фосфорилируется нуклеозидмонофосфаткиназой в дифосфат и нуклеозиддифосфаткиназой – в активный метаболит 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина. Т1/2 кладрибина в лейкозных клетках составляет в среднем 23 ч.

Препарат преимущественно экскретируется с мочой (при введении препарата в диапазоне доз 3,5–8,1 мг/м2/сут в течение 5 сут около 18% введенной дозы кладрибина выводится с мочой).

Отдельные группы пациентов

Данных по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени и почек нет. Клиническая эффективность и безопасность применения кладрибина в этой группе пациентов не изучена. Препарат противопоказан больным с тяжелыми заболеваниями печени и почек.

Опыт применения кладрибина в детской популяции отсутствует.

К назначению препарата у пациентов пожилого возраста необходимо подходить индивидуально. У таких больных нужно контролировать показатели крови и функции печени и почек, при этом в каждом отдельном случае необходимо проводить оценку соотношения польза/риск.

– волосатоклеточный лейкоз;

– В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-клеточный ХЛЛ) (при прогрессировании заболевания или развитии резистентности к препаратам первой линии полихимиотерапии, включающей алкилирующий препарат).

Способ применения и дозировка

Дозирование.

Волосатоклеточный лейкоз. Рекомендуется проведение 1 цикла терапии препаратом Лейкладин, при этом препарат вводится внутривенно в виде непрерывной 24-часовой инфузии в течение 7 дней подряд в дозе 0,09 мг/кг/сут (3,6 мг/м2/сут). Не рекомендуется отклоняться от этого режима дозирования. В случае развития нейротоксичности или нефротоксичности необходимо рассмотреть вопрос о приостановке или отмене введения препарата.

В-клеточный ХЛЛ. Рекомендуемая доза кладрибина составляет 0,12 мг/кг/сут (4,8 мг/м2/сут), которая вводится внутривенно в виде непрерывной 2-часовой инфузии в течение 5 последовательных дней 28-дневного цикла. Ответ на проводимую терапию должен определяться каждые два цикла лечения. Ответившим на терапию пациентам рекомендуется продолжить лечение препаратом Лейкладин в течение 2 циклов терапии после максимального отклика, при этом общее число циклов не должно превышать 6. В случае отсутствия ответа после 2 циклов терапии применение препарата Лейкладин следует прекратить. Ответ пациента на лечение определяется как снижение количества лимфоцитов на ≥50% в сравнении с исходным уровнем, т. е. если после первых 2 циклов терапии препаратом Лейкладин уровень лимфоцитов снизился на ≥50%, следует провести еще 2 цикла (3-й и 4-й), затем повторно выполнить оценку ответа на терапию и принять решение о проведении еще 2 циклов лечения (5-й и 6-й) до максимальных 6 циклов.

Особенности использования у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Терапию препаратом Лейкладин у пожилых пациентов следует проводить с особой осторожностью. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг показателей периферической крови, а также функции печени и почек. В каждом отдельном случае требуется проведение оценки соотношения польза/риск.

Пациенты детского и подросткового возраста. Безопасность и эффективность применения кладрибина у пациентов детского и подросткового возраста не изучена, поэтому в данной группе пациентов применение препарата Лейкладин противопоказано.

В связи с известной токсичностью препаратов этого класса, целесообразно с осторожностью применять Лейкладин у пациентов с известной или предполагаемой почечной недостаточностью или тяжелыми нарушениями функции костного мозга любой этиологии. При лечении препаратом Лейкладин следует тщательно контролировать гематологические показатели, а также функцию печени и почек.

Приготовление и введение раствора

Концентрат для приготовления раствора для инфузий должен быть разбавлен соответствующим растворителем. Поскольку лекарственный препарат не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов, при приготовлении раствора необходимо соблюдать соответствующие асептические меры предосторожности.

Парентеральные лекарственные формы перед введением следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета, при этом проверке подлежит как содержимое флакона, так и готовый раствор для введения. При хранении кладрибина при низких температурах может произойти выпадение осадка, который растворяется путем нагревания раствора естественным путем до комнатной температуры и при энергичном встряхивании. Не следует использовать для этих целей микроволновые печи и другие нагревательные приборы!

Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленного раствора. После разбавления содержимого флакона следует незамедлительно начать введение препарата, его хранение допускается при температуре от 2 °С до 8 °С не более 8 ч. Флаконы препарата Лейкладин предназначены только для однократного использования, неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Подготовка суточной дозы

Волосатоклеточный лейкоз: добавить раствор в дозе, рассчитанной для 24-часового периода введения (0,09 мг/кг, 0,09 мл/кг или 3,6 мг/м2), в инфузионный пакет, содержащий 100–500 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Готовый раствор вводится путем непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии на протяжении 7 дней подряд.

В-клеточный ХЛЛ: добавить раствор в дозе, рассчитанной для 2-часового периода введения (0,12 мг/кг, или 4,8 мг/м2), в инфузионный пакет, содержащий 100–500 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Готовый раствор вводится путем непрерывной внутривенной 2-часовой инфузии на протяжении 5 дней подряд.

Не рекомендуется в качестве растворителя использовать 5% раствор декстрозы, так как при этом повышается интенсивность деградации кладрибина. Готовые растворы для инфузий являются химически и физически стабильными в течение 24 ч при комнатной температуре и нормальном дневном комнатном свете.

Показание	Доза кладрибина	Рекомендованный растворитель	Количество растворителя
Волосатоклеточный лейкоз(24-часовая инфузия)	0,09 мг/кг/сут(3,6 мг/м2)	0,9% раствор хлорида натрия для инъекций	100–500 мл
В-клеточный ХЛЛ(2-часовая инфузия)	0,12 мг/кг/сут(4,8 мг/м2)	0,9% раствор хлорида натрия для инъекций	100–500 мл

Безопасность применения кладрибина оценена на основании данных клинических исследований. Наиболее часто (≥10 % случаев) регистрировали лихорадку, повышенную утомляемость, тошноту, сыпь, головную боль и реакции в месте введения.

Перечень нежелательных явлений, возникших в ходе клинических испытаний и постмаркетинговый период, приведен ниже согласно частоте встречаемости: очень часто: (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100) и редко (≥1/10000 – <1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (в том числе пневмония, сепсис); часто – септический шок, бактериемия, воспаление подкожной клетчатки, локальные инфекции, пневмония; нечасто – оппортунистические инфекции, герпетические инфекции (Herpes retinitis, Herpes zoster).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – вторичные злокачественные новообразования, первичные гематологические злокачественные опухоли.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто – гемолитическая анемия (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия), анемия, тромбоцитопения (с кровотечением и петехиями), фебрильная нейтропения; нечасто – миелосупрессия, панцитопения, апластическая анемия, гиперэозинофилия, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность, иммуносупрессия. Метаболические нарушения: нечасто – синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: часто – спутанность сознания (в т.ч. дезориентация), беспокойство бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; нечасто – снижение настроения, неврологическая токсичность (в т.ч. периферическая сенсорная нейропатия, моторная нейропатия (паралич), полинейропатия и парапарез).

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, ишемия миокарда, флебит; редко – сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто – интерстициальная инфильтрация легких (в т.ч. инфильтрация легких, интерстициальная болезнь легких, пневмония и фиброз легких), кашель, одышка (в т.ч. при физической нагрузке, свистящее дыхание), хрипы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – абдоминальные боли, запор, диарея, метеоризм, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение уровня билирубина, повышение активности трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – сыпь (в т. ч. эритема, макулезная, макуло-папулезная, папулезная, зудящая, пустулезная и эритематозная сыпь); часто – крапивница, экхимоз, гипергидроз, петехии, зуд; нечасто – синдром Стивена–Джонса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – артралгия, миалгия, боль (боль в спине, боль в области груди, боль в костях, боль в мышцах, боль в конечностях).

Со стороны мочевыделительной системы: часто – почечная недостаточность (в т. ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – реакции в месте введения (эритема, отек и боль), повышенная утомляемость, лихорадка; часто – астения, озноб, снижение аппетита, недомогание, мышечная слабость, периферический отек, раздражение.