Каспостат : инструкция по применению

Один флакон содержит:

действующее вещество - каспофунгин (в виде каспофунгина ацетата) 50,0 мг или 70,0 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, маннит, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид.

Плотный лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Противогрибковые препараты для системного применения. Каспофунгин.

Код ATX: J02AX04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis.

Каспофунгин является первым представителем нового класса противогрибковых препаратов, который ингибирует синтез в-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих Р-(1,3)-D-глюкан отсутствует.

Доказана фунгицидная активность каспофунгина относительно дрожжевых грибков рода Candida. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что воздействие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и гибели апикальных (верхушечных) гиф и ответвлений, в которых происходит рост и разделение.

Каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis), включая изоляты с многократными мутациями относительно резистентности и транспорта, а также изоляты с приобретенной или свойственной резистентностью к флуконазолу, амфотерицину В и 5-флуцитозину.

Стандартизированные методики тестирования дрожжевых грибков на чувствительность установлены по EUCAST (Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности). Однако отсутствуют установленные критические точки для каспофунгина относительно штаммов Candida с применением метода EUCAST. Для штаммов Aspergillus и прочих мицелиальных грибов стандартные методы испытания чувствительности к воздействию или интерпретативные критические точки не установлены CLSI или EUCAST.

Перекрёстная резистентность

Каспофунгин активен относительно штаммов Candida с первичной или приобретённой резистентностью к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину в соответствии с их различными механизмами действия.

Резистентность к лекарственному средству

Штаммы Candida устойчивые к воздействию каспофунгина определялись в редких случаях в ходе лечения (МИК для каспофунгина >2 мг/мл с применением стандартных методов испытания МИК, утверждённых Институтом клинических и лабораторных стандартов). Некоторые из этих штаммов имели мутации в гене FKS1/FKS2. Хотя частота возникновения является редкой, такие случаи обычно связывают с неблагоприятным исходом болезни.

У некоторых разновидностей Aspergillus установлено развитие in vitro резистентности к каспофунгину. В ходе клинических исследований у пациентов с инвазивным аспергиллёзом встречались случаи резистентности к лекарственному средству. Механизм резистентности установлен не был. Частота возникновения резистентности к лекарственному средству у различных разновидностей Candida и Aspergillus является редкой.

Фармакокинетика

Распределение

Каспофунгин интенсивно связывается с белками плазмы в основном с альбумином (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме крови составляет от 3,5% у здоровых добровольцев до 7,6% у пациентов с инвазивным кандидозом.

Метаболизм

Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N- ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидных соединений с открытым кольцом, которые формируют ковалентные аддукты к белкам плазмы крови, приводящим к низкоуровневому, необратимому связыванию с белками плазмы крови.

In vitro исследования показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6 или ЗА4. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал метаболизм CYP3A4 других лекарственных препаратов. Каспофунгин не является субстратом для Р-гликопротеина и является слабым субстратом для ферментов цитохрома Р450.

Выведение

После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу после инфузии наступает короткая a-фаза, за которой следует в-фаза с периодом полувыведения (Т1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная г-фаза с Т1/2 от 40 до 50 часов. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, ’ чем экскреция или биотрансформация. Вероятно, что только небольшая фракция каспофунгина, проникшая в ткани, возвращается в плазму крови в виде исходного вещества.

Выведению из организма подвергается около 75% препарата: 41% с мочой и 34% с фекалиями. Небольшая экскреция или биотрансформация каспофунгина происходит в течение первых 30 часов после введения. Экскреция происходит медленно, а конечный период полувыведения составляет от 12 до 15 дней. Небольшое количество каспофунгина выводится в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4 % от введенной дозы).

Каспофунгин имеет умеренную нелинейную фармакокинетику с повышением кумуляции при повышении дозы, а также зависимость от дозы при достижении равновесного состояния при многократном применении.

Отдельные категории пациентов

Пол

Плазменные концентрации каспофунгина были, в среднем, на 17-38 % выше у женщин, чем у мужчин.

Нарушение функции печени

У взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести показатель AUC повышается приблизительно на 20 и 75 %, соответственно. Нет клинического опыта применения у взрослых пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени, а также у детей с нарушением функции печени любой степени тяжести. В исследовании с многократным применением препарата снижение дозы до 35 мг в сутки у взрослых пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести характеризовалось показателем AUC, аналогичным показателю у взрослых пациентов с нормальной функцией печени, получавших стандартную схему лечения.

Нарушение функции почек.

В клиническом исследовании применения разовой дозы 70 мг, фармакокинетика каспофунгина была аналогичной показателям у взрослых добровольцев с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/минуту) и в группе контроля. При умеренном (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и терминальном (клиренс креатинина <10 мл/мин и диализ) нарушениях функции почек умеренно повышаются плазменные концентрации каспофунгина после однократного введения препарата (диапазон: от 30 до 49 % для показателя AUC). Однако у взрослых пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, которые получали многократно каспофунгин в суточной дозе 50 мг, не наблюдалось значительного влияния на концентрации каспофунгина при нарушении функции почек от умеренной степени тяжести до прогрессирующей стадии. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при диализе, поэтому нет необходимости в дополнительной дозе после проведения гемодиализа.

Пожилой возраст

Умеренное повышение показателей AUC (28 %) и С24ч (32 %) наблюдалось у пожилых мужчин, по сравнению с молодыми мужчинами. У пациентов, получавших эмпирическое лечение, а также у пациентов с инвазивным кандидозом, наблюдалось аналогичное влияние возраста у пожилых пациентов по сравнению с молодыми.

Раса

Данные фармакокинетики у пациентов указывают на то, что нет клинически значимых отличий в фармакокинетике каспофунгина у пациентов европеоидной, афроамериканцев, латиноамериканцев и метисов.

Дети

У подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимум 70 мг в сутки), показатель AUC0-24ч каспофунгина в плазме крови был, в общем, сопоставимым с показателем у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали дозы >50 мг в сутки, 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу - 70 мг/сутки. Плазменные концентрации каспофунгина у этих подростков были снижены по сравнению со взрослыми пациентами, получавшими препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначали подросткам).

У детей (в возрасте от 2 до 11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимально 70 мг в сутки), показатель AUC0-24ч каспофунгина в плазме крови после многократного применения был сопоставим с таковым у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/сутки.

У детей младшего возраста (от 12 до 23 месяцев), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимально 70 мг в сутки), показатель AUC0-24ч каспофунгина в плазме крови после многократного применения был сопоставим с таковым у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/сутки, а также у детей более старшего возраста (от 2 до 11 лет), получавших суточную дозу 50 мг/м2.

Относительно пациентов в возрасте от 3 до 10 месяцев имеющиеся данные о фармакокинетике, эффективности и безопасности ограничены. Фармакокинетические данные одного ребенка в возрасте 10 месяцев, получавшего препарат в дозе 50 мг/м2 в сутки, показывают, что показатель AUC0-24ч находится в том же диапазоне, что и показатель у более старших детей (доза 50 мг/м2) и взрослых (доза 50 мг); у другого ребенка в возрасте 6 месяцев, получавшего препарат в дозе 50 мг/м2 в сутки показатель AUC0-24ч был несколько выше.

У новорожденных и младенцев (в возрасте <3 месяцев), получавших каспофунгин в суточной дозе 25 мг/м2 (соответствует средней суточной дозе 2,1 мг/кг), максимальная концентрация каспофунгина (С1ч) и минимальная концентрация каспофунгина (С24ч) после многократного применения была сопоставима с показателями у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг в сутки. У этих новорожденных и младенцев в 1-й показатель С1ч был сопоставим, а С24ч умеренно повышен (на 36%) по сравнению с показателями у взрослых. Однако наблюдалась вариабельность как показателя С1ч (на 4-й день среднее геометрическое 11,73 мкг/мл, диапазон от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и С24 (на 4-й день среднее геометрическое 3,55 мкг/мл, диапазон от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC0-24 в этом исследовании не определяли. Следует отметить, что эффективность и безопасность применения каспофунгина должным образом не изучалась в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев.

Рефрактерносгь определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после минимум 7 дней противогрибковой терапии в эффективных терапевтических дозах.

Каспостат должен назначать врач с опытом лечения инвазивных грибковых инфекций.

Общие рекомендации для взрослых пациентов

После восстановления и разведения препарата, полученный раствор следует вводить в виде медленной внутривенной инфузии на протяжении более 1 часа. Каспостат вводят инфузионно, 1 раз в сутки.

Дозировка

Взрослые

В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг в сутки. Для пациентов с массой более 80 кг после первой нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется в последующие дни вводить каспофунгин в дозе 70 мг/сутки. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от полу и возраста.

Дети (от 12 месяцев до 17 лет)

Для детей (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) дозу следует рассчитывать исходя из площади поверхности тела (см. подраздел «Приготовление раствора Каспостата для внутривенных инфузий детям», формула Мостеллера). При всех показаниях в первый день следует разово ввести нагрузочную дозу 70 мг/м2 (не превышая фактическую дозу 70 мг); в последующие дни суточная доза составляет 50 мг/м2 (не превышая фактическую дозу 70 мг в сутки). Если препарат в дозе 50 мг/м2 в сутки переносится хорошо, но не обеспечивает надлежащего клинического ответа суточная доза может быть увеличена до 70 мг/м2 (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).

Дети в возрасте до 12 месяцев

В клинических исследованиях с участием новорожденных и детей в возрасте до 12 месяцев безопасность и эффективность применения каспофунгина в достаточной степени не изучались. Рекомендовано с осторожностью проводить лечение в этой возрастной группе. Ограниченные данные свидетельствуют о возможности рассмотрения вопроса о применении каспофунгина в дозе 25 мг/м2 в сутки у новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев и в дозе 50 мг/м2 в сутки у детей в возрасте от 3 до 11 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность терапии

Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического эффекта у пациента. Терапию следует проводить до тех пор, пока после полного разрешения нейтропении не пройдет 72 часа (абсолютное количество нейтрофилов >500). При подтверждении у пациента грибковой инфекции, лечение следует проводить на протяжении не менее 14 дней; терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения нейтропении и клинических симптомов.

Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью. После улучшения состояния при признаках и симптомах инвазивного кандидоза, а также после негативного результата посева культуры, можно рассмотреть вопрос о переходе на лечение пероральной формой противогрибкового препарата. В общем, противогрибковую терапию следует продолжать на протяжении не менее 14 суток после последнего положительного результата посева культуры. Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза индивидуальна и зависит от тяжести основного заболевания пациента, степени восстановления от иммуносупрессии, а также от клинического эффекта. В основном лечение должно продолжаться в течение, как минимум, 7 дней после исчезновения симптомов. Информация о безопасности применения продолжительностью более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что каспофунгин хорошо переносится и при более длительных курсах терапии (до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).

Особые категории пациентов

Применение при нарушении функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности.

Применение при нарушении функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). При нарушении функции умеренной степени (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) поддерживающая суточная доза Каспостата уменьшается до 35 мг в сутки, однако, сохраняется ударная доза 70 мг в первые сутки лечения, если имеются соответствующие показания. Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

При совместном назначении Каспостата взрослым пациентам с индукторами клиренса, например, эфавиренцем, невирапином, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином, необходимо рассмотреть использование суточной дозы 70 мг Каспостата.

Пол, раса

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы.

Применение у пациентов пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов пожилого возраста (65 лет или старше).

Приготовление раствора Каспостата для внутривенных инфузий

Не используются растворители, содержащие декстрозу (A-D-глюкозу), поскольку в инфузионных растворах, содержащих декстрозу, Каспостат нестабилен.

КАСПОСТАТ НЕ СМЕШИВАЕТСЯ И НЕ ВВОДИТСЯ ОДНОВРЕМЕННО С ЛЮБЫМИ ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ.

Необходимо осмотреть готовый инфузионный раствор, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц или изменения цвета.

Восстановленный концентрат следует использовать немедленно. Данные по стабильности показывают, что раствор для инфузии можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°С или ниже, если разведение выполнялось водой для инъекций. Разведенный раствор для инфузии следует использовать немедленно. Данные по стабильности показывают, что препарат можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°С или ниже, или на протяжении 48 часов, если мешок (флакон) для в/в инфузии хранится в холодильнике (от 2 до 8°C), и если разведение выполнялось 0,9% (9 мг/мл), 0,45% (4,5 мг) или 0,225% (2,25 мг/мл) раствором натрия хлорида или раствором Рингера с лактатом.

Каспостат не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Обычно длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, за исключением тех случаев, когда восстановление и разведение производили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Этап 1. Приготовление первичного раствора во флаконе

Перед разведением холодный флакон с порошком Каспостата необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10,5 мл стерильной воды для инъекций (бактериостатической воды для инъекций, метилпарабена; пропилпарабена или бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом). Концентрация препарата в первичном растворе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг).

Белый или почти белый осадок должен полностью раствориться. Следует осторожно перемешать содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Необходимо осмотреть первичный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменения цвета. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при температуре ниже 25°С.

Этап 2. Приготовление конечного инфузионного раствора Каспостата

Раствор для инфузий готовится в условиях соблюдения асептики. В качестве растворителей используются стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Для приготовления конечного инфузионного раствора, предназначенного для введения пациенту, в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем (стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом) емкостью 250 мл добавляется соответствующее количество подготовленного на 1 этапе восстановленного раствора Каспостата (как показано в таблице ниже). При медицинской необходимости можно использовать уменьшенное количество инфузии в 100 мл для суточной дозировки 50 мг или 35 мг.

Такой раствор для инфузий можно использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25°С и ниже, или в течение 48 часов при температуре 2-8 °C. Не использовать раствор, если он мутный или в нем имеется осадок.

Приготовление конечного инфузионного раствора Каспостата

*10,5 мл следует использовать для всех флаконов

**Дозу 70 мгможно получить из 2 флаконов по 50 мг

Дети

Каспостат следует вводить детям (возрастом от 3 месяцев до 17 лет) посредством медленной в/в инфузии в течение примерно 1 часа. Дозировка у детей (возрастом от 3 месяцев до 17 лет) рассчитывается с учетом площади поверхности тела по формуле Мостеллера.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА КАСПОСТАТА ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИНФУЗИЙ ДЕТЯМ

Определение площади поверхности тела (ППТ) для расчета дозы у детей

Перед приготовлением инфузионного раствора необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ) ребенка по следующей формуле (формула Мостеллера):

ППТ (м2) =

Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев

Следует определить необходимую для данного ребенка нагрузочную и суточную дозу, используя ППТ (рассчитанную, как описано выше) и следующие уравнения:

ППТ (м2) × 70 мг /м2 = Нагрузочная доза

ППТ (м2) × 50 мг /м2 = Суточная доза

Максимальная нагрузочная доза в первый день лечения не должна превышать 70 мг, независимо от расчетной дозы для данного пациента.

Максимальная нагрузочная доза и дневная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг, независимо от величины дозы, рассчитанной для данного пациента.

Перед разведением холодный флакон с порошком Каспостата необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10,5 мл стерильной воды для инъекцийа. Данный восстановленный раствор можно хранить в течение 24 часов при хранении при температуре 25°C и нижеб. Концентрация препарата в первичном растворе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг).

Белый или почти белый порошок должен полностью раствориться. Следует осторожно перемешать содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Необходимо осмотреть первичный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменения цвета. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при температуре ниже 25°С и ниже, или в течение 48 часов при температуре 2-8°C.

Необходимо извлечь из флакона объем препарата, равный рассчитанной нагрузочной дозе. В асептических условиях перенести этот объем (мл)в восстановленного препарата Каспостата в емкость для в/в инфузий, содержащую 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций, либо раствор Рингера лактат для инъекций.

При необходимости объем конечного раствора может быть уменьшен так, чтобы итоговая концентрация препарата не превышала 0,5 мг/мл.

Примечания по приготовлению растворов:

а)лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворяется полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора.

б)визуально проверьте восстановленный раствор на наличие механических частиц или изменения цвета, как в ходе восстановления, так и перед проведением инфузии. Не используйте мутный или содержащий осадок раствор.

в)лекарственная форма препарата содержит полную заявленную дозу 50 мг или 70 мг в 10 мл раствора, извлеченного из флакона.

Побочные действия

У пациентов с инвазивным аспергиллезом сообщалось об отёке легких, синдроме расстройства дыхания у взрослых (СРДВ), рентгенографических инфильтратах. У всех групп пациентов возникали гистаминопосредованные аллергические симптомы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксии и симптомах, возможно, опосредованных гистамином) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Сообщалось о следующих побочных реакциях с частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100).

Взрослые

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, снижение количества лейкоцитов; нечасто - анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, повышение количества эозинофилов, снижение количества тромбоцитов, повышение количества тромбоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов.

Нарушения со стороны метаболизма и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергидратация, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз.

Нарушения со стороны психики: нечасто - тревожность, дезориентация, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия, парестезия, сонливость, тремор, гипестезия.

Нарушения со стороны органов зрения: нечасто - желтушность склер, нечеткость зрения, отек века, усиление слезоотделения.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - пальпитация, тахикардия, аритмия, фибрилляция

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - флебит; нечасто - тромбофлебит приливы крови, чувство жара, гипертензия, гипотензия.

Нарушения со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: часто диспноэ, нечасто - заложенность носа, боль в глотке и гортани, тахипноэ, бронхоспазм, кашель, пароксизмальная ночная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в области желудка, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм.

Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: часто – повышение показателей функции печени (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы кровй. связанного билирубина, билирубина крови); нечасто - холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, патологические изменения функции печени, гепатотоксичность, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд, эритема, гипергидроз; нечасто - мультиформная эритема, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, кореподобная сыпь, повреждения кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия; нечасто - боль в спине, конечностях, костях, слабость в мышцах, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: часто - пирексия, озноб, зуд в месте инфузии; нечасто - боль, боль в месте установки катетера, усталость, чувство холода, чувство жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, отечность в месте инфузии, флебит в месте инъекции, периферические отеки, болезненность, ощущение дискомфорта в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, экстравазация в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, сыпь в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте инъекции, отек в месте инъекции, боль в месте инъекции, отечность в месте инъекции, недомогание, отек.

Лабораторные показатели: часто - снижение уровня калия в крови, снижение уровня белка в крови; нечасто - повышение уровня креатинина в крови, положительный тест мочи на эритроциты, снижение уровня общего белка, наличие белка в моче, удлинение протромбинового времени, сокращение протромбинового времени, снижение уровня натрия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня кальция в крови, повышение уровня кальция в крови, снижение уровня хлорида в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня магния в крови, снижение уровня фосфора в крови, повышение уровня фосфора в крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня бикарбоната в крови, повышение уровня хлорида в крови, снижение уровня бикарбоната в крови, повышение уровня хлорида в крови, повышения уровня калия в крови, повышение АД, снижение уровня мочевой кислоты в крови, наличие крови в моче, патологические шумы при дыхании, снижение уровня углекислого газа, повышение уровня иммунодепрессантов, повышение уровня международного нормализованного соотношения, цилиндры в моче, положительный тест мочи на лейкоциты, повышение pH мочи.

Дети

Наиболее частыми клиническими реакциями, связанными с применением каспофунгина у детей, были пирексия (11,7 %), сыпь (4,7 %) и головная боль (2,9 %). Сообщалось о следующих побочных реакциях с частотой: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - повышение количества эозинофилов.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - приливы крови, гипотензия.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня) ферментов печени (ACT, АЛТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень

часто - лихорадка; часто - озноб, боль в месте установки катетера.

Лабораторные показатели: часто - снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора.

Опыт постмаркетингового применения:

В постмаркетинговый период сообщалось о следующих побочных реакциях:

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: отечность и периферические отеки.

Лабораторные показатели: гиперкальциемия.

Сообщалось о неумышленном применении 400 мг каспофунгина в течение суток. В этом случае клинически важных побочных реакций не наблюдалось.

Симптомы: возможны симптомы усиления побочных эффектов препарата.

Лечение: при передозировке Каспостата диализ не проводят. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Лекарственные взаимодействия

Каспостат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома Р450 (CYP), а также не является индуктором метаболизма других препаратов, опосредованных CYP3A4. Каспостат не является субстратом для ферментов Р-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома Р450.

Клинические исследования с участием взрослых здоровых добровольцев показали, что фармакокинетика каспофунгина не изменяется в клинически значимой степени при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира. Каспофунгин не влияет на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, микофенолата мофетила. Хотя данных по безопасности мало, предполагается что нет необходимости в специальных мерах предосторожности при одновременном применении каспофунгина с амфотерицином В, итраконазолом, нелфинавиром или микофенолата мофетилом.

Циклоспорин. Имеются данные, что циклоспорин А (1 раз в дозе 4 мг/кг или 2 раза в дозе 3 мг/кг через 12 часов) повышал показатель AUC каспофунгина приблизительно на 35 %. Такие повышения AUC возможно вызваны снижением накопления каспофунгина в печени. Каспофунгин не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина наблюдались транзиторные повышения уровней АЛТ и ACT в печени, в 3 или менее раз превышавшие верхнюю границу нормы, которые исчезали после отмены этих препаратов.

В ретроспективном исследовании, проводившемся в ходе маркетингового применения препарата 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин на протяжении от 1 до 290 дней (в среднем 17,5 дней); серьезные побочные реакции со стороны печени не наблюдались. В случае одновременного применения этих двух препаратов следует часто

контролировать уровни печеночных ферментов.

Такролимус. У здоровых взрослых добровольцев каспофунгин снижал минимальную концентрацию такролимуса на 26%. Пациентам, получающим эти два препарата, в обязательном порядке следует проводить стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и надлежаще корректировать дозу такролимуса.

Рифампицин. Повышал на 60% показатель AUC и на 170% минимальную концентрацию каспофунгина в первый день одновременного применения этих двух препаратов у здоровых взрослых добровольцев. Минимальные уровни каспофунгина постепенно снижались во время повторного применения препаратов. Через 2 недели применения рифампицин незначительно влиял на показатель AUC, но минимальные уровни каспофунгина были на 30 % ниже, чем у здоровых добровольцев, получавших монотерапию каспофунгином. Механизм такого взаимодействия возможно вызван первоначальным ингибированием и последующей индукцией транспортных белков. Подобный эффект следует ожидать при применении других препаратов, индуцирующих ферменты метаболизма. Ограниченные данные, полученные в ходе популяционных фармакокинетических исследований, указывают на возможность снижения показателя AUC каспофунгина при его одновременном применении с такими индукторами, как эфавиренз, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин. Поэтому при одновременном применении с индукторами ферментов метаболизма у взрослых пациентов следует рассмотреть вопрос о повышении суточной дозы каспофунгина до 70 мг после введения нагрузочной дозы 70 мг (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Все исследования взаимодействий с участием взрослых людей, описанные выше, проводились с применением каспофунгина в суточной дозе 50 или 70 мг. Взаимодействия при применении каспофунгина в более высоких дозах и других препаратов официально не изучались.

Сообщалось о случаях анафилаксии в ходе применения каспофунгина. В этом случае следует прекратить прием каспофунгина и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о симптомах, возможно, опосредованных гистамином, включая сообщения о сыпи, отеке лица, ангионевротическом отеке, зуде, чувстве жара или бронхоспазме, которые могут потребовать прекращения приема препарата и/или назначения соответствующего лечения.

Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин не действует на менее распространенные дрожжевые грибки, не принадлежащие к роду Candida, и на плесневые грибки, не принадлежащие к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина относительно этих патогенных грибков не установлена.

У взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести показатель AUC повышался приблизительно на 20 и 75 %, соответственно. Рекомендовано снижение суточной дозы препарата до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести. Нет клинического опыта применения препарата у взрослых с тяжелыми нарушениями функции печени и у детей с нарушениями функции печени любой степени тяжести. Ожидается, что экспозиция препарата будет более высокой, чем при нарушении функции печени умеренной степени тяжести, поэтому каспофунгин следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Препарат содержит сахарозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или сахаразо-изомальтазная недостаточность, не должны принимать данный препарат.

Беременность. Нет опыта применения каспофунгина у беременных женщин. Каспофунгин не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое влияние на развитие и продемонстрировано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли каспофунгин в грудное молоко человека. Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют об экскреции каспофунгина с молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. В исследованиях, проводившихся на самках и самцах крыс, не наблюдалось влияния каспофунгина на фертильность. Нет клинических данных относительно каспофунгина, чтобы сделать выводы о влиянии на фертильность.

Препарат содержит сахарозу. Пациенты с непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтозы не должны принимать Каспостат.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять автотранспортом или движущимися механизмами

исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головной боли на фоне лечения препаратом Каспостат, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Фармацевтическая несовместимость

Препарат нельзя смешивать с растворителями, содержащими глюкозу, поскольку Каспостат нестабилен в таких растворах. Поскольку исследования совместимости не проводились, этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Форма выпуска и упаковка

По 50 мг или по 70 мг действующего вещества во флаконе из нейтрального светлого боросиликатного стекла I гидролитического класса вместимостью 10 мл, укупоренном пробкой из бутилкаучука, обкатанном колпачком алюмо- пластиковым. Один флакон помещают в пластиковый поддон, закрытый прозрачной пластиковой крышкой, и вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Наименование и страна организации-производителя

Соверен Фарма Пвт. Лтд., Индия для БДР Фармасьютикалс Интернэшнл Пвт. Лтд., Индия

Адрес места производства

Площадка №46/1-4, деревня Кадаия, Даман - 396 210, Индия.

Упаковщик/выпускающий контроль качества

РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь

220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30

Владелец per. удостоверения

УП «Медицинская ресурсная компания», Республика Беларусь

Претензии по качеству принимаются РУП «Белмедпрепараты»:

Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30

Телефон: +375 17 220 37 16

Факс: +375 17 223 63 29

Моб. тел.: +375 44 775 01 82

e-mail: pharmacovigilance@belmedpreparaty.com