Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения.
Код АТХ: J01XX09.
Показания к применению
Кубицин применяется для лечения следующих инфекций у взрослых (см. разделы Меры предосторожности и Фармакодинамика).
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (оИКМТ). Инфекционный эндокардит с поражением правых отделов сердца (ИЭП), вызванный Staphylococcus aureus. Решение о применение даптомицина рекомендуется принимать с учетом данных о чувствительности микроорганизма к антибактериальным средствам и на основании консультации экспертов. См. разделы Меры предосторожности и Фармакодинамика. Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus (БСА), на фоне ИЭП или оИКМТ.Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий (см. раздел Фармакодинамика). При смешанных инфекциях, когда предполагается наличие грамотрицательных и/или определенных типов анаэробных бактерий, Кубицин следует назначать совместно с одним или несколькими соответствующими антибактериальными средствами. Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Способ применения и дозы
В клинических исследованиях пациентам проводились 30-минутные инфузии даптомицина. Клинического опыта с введением пациентам даптомицина путем 2-минутных инъекций не имеется. Такой способ введения препарата изучали только при применении у здоровых лиц. Тем не менее, клинически значимых различий в фармакокинетических показателях и профиле безопасности даптомицина по сравнению с условиями, когда аналогичные дозы вводили путем 30-минутной внутривенной инфузии, не наблюдалось (см. также разделы Нежелательные явления и Фармакокинетика).
Дозы
оИКМТ без сопутствующей бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus: Кубицин в дозе 4 мг/кг вводится один раз в 24 часа в течение 7-14 суток или до купирования инфекционного процесса (см. раздел Фармакодинамика). оИКМТ с сопутствующей бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus: Кубицин в дозе 6 мг/кг вводится один раз в 24 часа. Информация по коррекции доз для пациентов с нарушением функции почек приведена ниже. В зависимости от предполагаемого риска осложнений, определяемого на индивидуальной основе у каждого конкретного пациента, может потребоваться терапия в течение периода более 14 суток. Предполагаемый или диагностированный инфекционный эндокардит с поражением правых отделов сердца (ИЭП), вызванный Staphylococcus aureus: Кубицин в дозе 6 мг/кг вводится один раз в 24 часа. Информация по коррекции доз для пациентов с нарушением функции почек приведена ниже. Продолжительность лечения должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям.Кубицин вводится внутривенно в 0,9% растворе натрия хлорида.
Кубицин не следует вводить чаще, чем один раз в сутки.
Нарушение функции почек
Даптомицин выводится, главным образом, почками.
Ввиду ограниченного клинического опыта (см. таблицу и примечания ниже) у пациентов с любой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) Кубицин следует применять только если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. У всех пациентов с любой степенью нарушения функции почек необходимо тщательно контролировать ответ на терапию, функцию почек и уровни креатинфосфокиназы (КФК) (см. также разделы Меры предосторожности и Фармакокинетика).
Коррекция доз для пациентов с нарушением функции почек производится в зависимости от показаний и клиренса креатинина
| Показания к применению | Клиренс креатинина | Рекомендуемая доза | Комментарии |
| оИКМТ без бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus | > 30 мл/мин | 4 мг/кг один раз в сутки | См. разделФармакодинамика |
| < 30 мл/мин | 4 мг/кг один раз в 48 часов | (1,2) | |
| ИЭП или оИКМТ с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus | >30 мл/мин | 6 мг/кг один раз в сутки | См. разделФармакодинамика |
| < 30 мл/мин | 6 мг/кг один раз в 48 часов | (1,2) |
(1) Контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности рекомендуемой
коррекции интервалов дозирования не проводилось, и рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований и результатах моделирования (см. разделы Меры предосторожности и Фармакокинетика).
(2) Аналогичные коррекции доз (основанные на данных фармакокинетики в исследованиях с участием добровольцев, включая результаты фармакокинетического моделирования) рекомендуются для пациентов на гемодиализе (ГД) или на хроническом перитонеальном диализе в амбулаторных условиях (ХПДАУ). В день проведения диализа, по возможности, Кубицин следует вводить после окончания сеанса диализа (см. раздел Фармакокинетика).
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушеним функции печени легкой и умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы Кубицина не требуется. Данных в отношении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени не получено (класс С по классификации Чайлд-Пью). В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении Кубицина у этой категории пациентов.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов применяют стандартные рекомендуемые дозы препарата, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности (см. выше, а также раздел Меры предосторожности). Дети и подростки (младше 18 лет)
Эффективность и безопасность Кубицина при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Современные данные в этом отношении представлены в разделе Фармакокинетика. Однако предоставить рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Детям до 1 года не следует назначать Кубицин из-за риска возможных эффектов со стороны мышечной, нейромышечной и/или нервной системы (периферической и/или центральной), наблюдаемых у новорожденных щенков.
Способ применения
Кубицин вводят путем 30-минутной внутривенной инфузии, либо путем 2-минутной внутривенной инъекции.
Приготовление раствора Кубицина
Для получения раствора для внутривенного введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл содержимое флакона растворяют в 10,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор Кубицина готовят в асептических условиях, придерживаясь следующих инструкций:
Удаляют отщелкивающуюся цветную крышку для обнаружения центральной части резиновой пробки. Резиновую пробку протирают тампоном с антисептиком и дожидаются, пока пробка не высохнет. После обработки нельзя прикасаться к пробке или позволять ей касаться поверхностей. 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида медленно вводят во флакон через центр резиновой пробки, используя стерильную иглу калибра 21 или меньшего диаметра либо безыгольное устройство и направляя струю к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного смачивания лиофилизата. Флакон со смоченным лиофилизатом оставляют на 10 минут. Затем флакон осторожно вращают/покачивают в течение нескольких минут до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания препарата флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата обычно происходит в течение 15 минут. Следует визуально проконтролировать качество растворения препарата и цвет раствора. Раствор Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать нельзя. Восстановленный раствор медленно извлекают из флакона, используя стерильную иглу калибра 21 или меньшего диаметра.Полученный раствор даптомицина 50 мг/мл используют для 2-минутной внутривенной инъекции. Для 30-минутной внутривенной инфузии этот раствор разводят в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида, обычно в инфузионный пакет 50 мл. Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Хранение приготовленного раствора
Восстановленный раствор во флаконе и разведенный раствор в инфузионном пакете стабильны в течение 12 часов при температуре 25 °C или 48 часов при температуре от 2 °C до 8 °C. Общий срок хранения (восстановленный раствор во флаконе и приготовленный раствор в инфузионном пакете) при температуре 25 °C не должен превышать 12 часов (или 24 часа при от 2 °C до 8 °C).
С микробиологической точки зрения раствор препарата следует использовать сразу после приготовления.
Меры предосторожности
Общие
Если после начала применения Кубицина выявлен очаг инфекции, кроме оИКМТ и ИЭП, следует рассмотреть возможность начала терапии с применением другого антибактериального препарата, обладающего доказанной эффективностью в терапии конкретного выявленного типа инфекции.
Анафилаксия/реакции гиперчувствительности
Сообщалось о возникновении анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности при применении Кубицина. При развитии аллергической реакции на Кубицин, препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Пневмония
В клинических исследования было показано, что Кубицин неэффективен при лечении пневмонии. В связи с этим Кубицин не применяют для лечения пневмонии.
ИЭП, вызванный Staphylococcus aureus
Клинические данные о применении Кубицина для лечения ИЭП, вызванного Staphylococcus aureus, ограничены 19 случаями (см. подраздел Клиническая эффективность и безопасность в разделе Фармакодинамика).
Эффективность Кубицина у пациентов с инфекционным протезным эндокардитом или с инфекционным эндокардитом с поражением левых отделов сердца, вызванным Staphylococcus aureus, доказана не была.
Инфекции глубоких тканей
Пациенты с инфекциями глубоких тканей должны незамедлительно получать соответствующую необходимую хирургическую помощь (например, дебридмент, удаление протезов, протезирование клапанов сердца).
Инфекции, вызванные энтерококками
В настоящее время существует недостаточное количество данных для того, чтобы сформулировать какие-либо заключения о возможной клинической эффективности Кубицина при инфекциях, вызванных энтерококками, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Кроме того, не были определены режимы дозирования даптомицина, которые можно было бы применять для лечения энтерококковых инфекций, вне зависимости от наличия бактериемии. Сообщалось о случаях неэффективности даптомицина в лечении энтерококковых инфекций, которые в большинстве случаев сопровождались бактериемией. В некоторых случаях неэффективность терапии была ассоциирована с появлением микрофлоры со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к даптомицину (см. раздел Фармакодинамика).
Нечувствительные микроорганизмы
Применение противомикробных препаратов может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Если во время лечения развивается суперинфекция, должны быть предприняты соответствующие меры по ее лечению.
Диарея, вызванная Clostridium difficile
При применении Кубицина наблюдались случаи диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD) (см. раздел Нежелательные явления). При подозрении или выявлении CDAD, по клиническим показаниям может потребоваться отмена Кубицина и назначение необходимой терапии.
Влияние препарата на результаты лабораторных анализов
При применении определенных рекомбинантных тромбопластиновых реагентов для анализов наблюдалось ложноположительное увеличение показателя протромбинового времени (ПТ) и повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО) (см. также раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия).
Креатинфосфокиназа и миопатия
Были получены сообщения о том, что во время терапии Кубицином наблюдалось увеличение уровней креатинфосфокиназы (КФК, изофермент ММ) в плазме крови, сопровождавшееся мышечными болями и/или слабостью, также наблюдались случаи миозита, миоглобинемии и рабдомиолиза (см. также разделы Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия и Нежелательные явления). В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию Кубицином, выраженные повышения уровней КФК в плазме крови до уровней более чем в 5 раз, превышающих верхнюю границу нормальных значений (ВГН) без сопутствующей мышечной симптоматики, наблюдались чаще (1,9%), чем у пациентов, получавших препараты сравнения (0,5%). В связи с этим рекомендуется следующее:
У всех пациентов уровни КФК в плазме должны измеряться на исходном этапе, а также с регулярной частотой (не реже 1 раза в неделю) в ходе терапии. У пациентов с повышенным риском развития миопатии уровни КФК должны измеряться чаще (например, каждые 2-3 дня в течение первых двух недель терапии). Например, пациенты с почечной недостаточностью любой степени (клиренс креатинина < 80 мл/мин; см. также раздел Дозы и способ применения), включая пациентов на гемодиализе или ХПДАУ, и пациенты, принимающие другие лекарственные средства, способные вызывать миопатию (например, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты и циклоспорин). Нельзя исключить, что у пациентов, у которых уровни КФК на исходном этапе превышают границы нормальных значений более чем в 5 раз, имеется повышенный риск дальнейшего повышения КФК на фоне терапии даптомицином. Это следует учитывать при начале терапии даптомицином, и если даптомицин назначается, то у таких пациентов контроль следует осуществлять чаще, чем один раз в неделю. Кубицин нельзя назначать пациентам, принимающим другие лекарственные средства, способные вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит риск. Пациенты, получающие терапию Кубицином, должны регулярно проходить осмотр и диагностику на предмет появления любых признаков, свойственных миопатии. Если у пациента развивается необъяснимая мышечная боль, болезненность, слабость или судороги, уровень КФК у него следует контролировать каждые 2 дня. Если уровень КФК превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз на фоне необъяснимых мышечных симптомов, лечение препаратом Кубицин следует прекратить.Периферическая нейропатия
Необходимо провести соответствующее обследование любого пациента, у которого на фоне терапии Кубицином появляются признаки, указывающие на возможное развитие периферической нейропатии. По результатам такого обследования следует принимать решение о необходимости отмены даптомицина (см. раздел Нежелательные явления).
Детям до 1 года не следует назначать Кубицин из-за риска возможных эффектов со стороны мышечной, нейромышечной и/или нервной системы (периферической и/или центральной), наблюдаемых у новорожденных щенков.
Эозинофильная пневмония
При применении Кубицина наблюдались случаи эозинофильной пневмонии (см. раздел Нежелательные явления). В большинстве сообщенных случаев, связанных с применением Кубицина, у пациентов развивалась лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью, а также диффузные инфильтраты в легких (состояние, иногда называемое как организующаяся пневмония, которая представляет определенный тип рентгенографического диагноза, согласующегося с эозинофильной пневмонией). Основная масса случаев возникала по истечении более 2 недель от начала терапии Кубицином, и состояние улучшалось после отмены Кубицина и назначения кортикостероидов. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии после повторного назначения препарата. Пациентов, у которых развиваются такие симптомы на фоне терапии Кубицином, необходимо немедленно обследовать, включая проведение при необходимости бронхоальвеолярного лаважа, чтобы исключить другие причины (например, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, инвазии, другие лекарственные препараты). Кубицин следует немедленно отменить и при необходимости назначить терапию системными кортикостероидами.
Нарушение функции почек
На фоне терапии Кубицином наблюдались случаи нарушения функции почек. Тяжелая почечная недостаточность сама по себе может предрасполагать к повышению уровней даптомицина, что может повышать риск развития миопатии (см. выше).
У пациентов с клиренсом креатина <30 мл/мин необходима коррекция интервалов введения Кубицина (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика). Контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности рекомендуемой коррекции интервалов дозирования не проводилось, и данные рекомендации основываются, главным образом, на результатах фармакокинетического моделирования. У данной категории пациентов Кубицин следует применять только если ожидаемая польза превосходит потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при применении Кубицина у пациентов с уже имеющимся до начала терапии нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Рекомендуется регулярный контроль функции почек (см. раздел Фармакокинетика).
Кроме того, при сопутствующем применении потенциально нефротоксических препаратов рекомендуется регулярный мониторинг функции почек, независимо от исходного функционального статуса почек (см. также разделы Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия).
Ожирение
У пациентов с ожирением и с индексом массы тела (ИМТ) > 40 кг/м2 с клиренсом креатинина > 70 мл/мин, AUC0-∞ даптомицина значительно возрастает (среднее значение выше на 42%) по сравнению с соответствующими по остальным параметрам пациентами без ожирения. Имеется очень мало информации по безопасности и эффективности даптомицина у пациентов с сильной степенью ожирения, в связи с чем у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в настоящее время не имеется указаний на необходимость снижения дозы (см. раздел Фармакокинетика).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Даптомицин в минимальной степени подвергается метаболизму с участием системы цитохрома Р450 (CYP450), либо не подвергается ему вовсе. Маловероятно, что даптомицин будет ингибировать или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизируемых под действием системы Р450.
Были выполнены исследования взаимодействий Кубицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином и пробенецидом. Даптомицин не оказывал влияния на фармакокинетику варфарина и пробенецида, в свою очередь эти лекарственные средства не оказывали влияния на фармакокинетику даптомицина. Азтреонам не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры даптомицина.
Несмотря на небольшие изменения фармакокинетических параметров даптомицина и тобрамицина при их одновременном применении путем внутривенной 30-инутной инфузии, где доза Кубицина составляла 2 мг/кг, наблюдаемые изменения были статистически недостоверными. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при применении рекомендуемой дозы Кубицина не установлено. При применении Кубицина с тобрамицином следует соблюдать осторожность.
Опыт одновременного применения Кубицина и варфарина ограничен. Исследования применения Кубицина с другими антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводились. У пациентов, получающих Кубицин и варфарин, в течение первых нескольких дней после начала терапии Кубицином следует контролировать антикоагулянтную активность.
Опыт одновременного применения даптомицина с другими лекарственными средствами, способными вызвать миопатию, ограничен (например, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы). Тем не менее, было зафиксировано несколько случаев выраженного повышения уровней КФК и случаев рабдомиолиза у пациентов, принимающих один из таких препаратов в период терапии Кубицином. По возможности, на период терапии Кубицином рекомендуется временно отменять другие препараты, способные вызывать миопатию, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Если совместное назначение препаратов неизбежно, уровни КФК необходимо контролировать чаще, чем 1 раз в неделю, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков, указывающих на миопатию. См. разделы Меры предосторожности и Нежелательные явления.
Даптомицин выводится, главным образом, путем почечной фильтрации, в связи с чем плазменные уровни препарата могут возрастать при совместном применении с лекарственными средствами, снижающими почечную фильтрацию (например, НПВС и ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при одновременном их применении существует вероятность возникновения фармакодинамических взаимодействий вследствие аддитивных влияний на почки. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении даптомицина с другими лекарственными средствами, способными снижать почечную фильтрацию.
В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях взаимодействия между даптомицином и определенными реактивами, применяемыми в некоторых тестах определения протромбинового времени/международного нормализованного отношения (ПВ/МНО). Такое взаимодействие приводило к ложному удлинению ПВ и повышению показателя МНО. При появлении необъяснимых изменений ПВ/МНО у пациентов, принимающих даптомицин, следует принять во внимание возможное in vitro взаимодействие с лабораторными реактивами. Вероятность получения ошибочных результатов можно минимизировать путем забора образцов для определения ПВ или МНО в период, когда уровни даптомицина в плазме крови минимальны (см. раздел Меры предосторожности).
Беременность, грудное вскармливание, фертильность
Беременность
Клинические данные по применению даптомицина при беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямых или непрямых вредных воздействий на течение беременности, эмбрио/фетальное развитие, процесс родов или на постнатальное развитие. Кубицин не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.
Грудное вскармливание
В исследовании с одним случаем, где Кубицин ежедневно вводили кормящей матери внутривенно на протяжении 28 суток в дозе 500 мг/сутки, образцы грудного молока забирались на 27 сутки в течение 24 часового периода. Наивысшая измеренная концентрация даптомицина в грудном молоке составляла 0,045 мкг/мл, что является низкой концентрацией. В связи с этим, пока не будет накоплен более широкий опыт в отношении данного вопроса, грудное вскармливание следует прекратить, если кормящей женщине назначается Кубицин.
Фертильность
Клинических данных по влиянию Кубицина на фертильность не получено. Исследования на животных не выявили прямых или непрямых вредных воздействий на фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и сложными механизмами Исследования влияния данного препарата на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводились. На основании сообщенных нежелательных реакций можно полагать, что влияние Кубицина на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами маловероятно.
Нежелательные явления
Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях Кубицин получали 2011 пациентов. В рамках этих исследований 1221 пациент получал суточную дозу 4 мг/кг, из них 1108 являлись пациентами с определенной нозологией, а 113 являлись здоровыми добровольцами; 460 пациентов получали суточную дозу 6 мг/кг, из них 304 являлись пациентами с определенной нозологией, а 156 являлись здоровыми добровольцами. Нежелательные реакции (т.е., расцененные исследователем как возможно, вероятно или определенно связанные с применяемым лекарственным средством) при применении Кубицина и при применении препаратов сравнения возникали с одинаковой частотой.
Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями (частые (≥ 1/100 и < 1/10)) были следующие: грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекция, вызванная грибами рода Candida, анемия, тревога, бессонница, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, боль в желудочно-кишечном тракте и боль в животе, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и растяжение живота, отклонения от нормы функциональных печеночных проб (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение аспартатаминотрансферазы (ACT) или щелочной фосфатазы (ЩФ)), сыпь, зуд, боль в конечностях, повышение уровня сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), реакции в месте инфузии, пирексия, астения.
Реже наблюдаемые, но при этом более серьезные нежелательные реакции включали реакции гиперчувствительности, эозинофильную пневмонию, лекарственную сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS), ангионевротический отек и рабдомиолиз.
Табличный перечень нежелательных реакций
Ниже перечислены побочные эффекты, возникавшие во время терапии и в течение периода последующего наблюдения. Частота возникновения побочных эффектов определяется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1 000, <1/100); редкие (≥1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000), и частота неизвестна (установить согласно имеющимся данным невозможно).
В каждой подгруппе нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения их тяжести.
Побочные реакции из клинических исследований и из сообщений после выхода препарата на рынок
| Системно-органный класс | Частота | Побочные реакции |
| Инфекционныеипаразитарные заболевания | Частые: | Грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибами рода Candida |
| Нечастые: | Фунгемия | |
| Частота неизвестна*: | Диарея, вызванная Clostridium difficile** | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Частые: | Анемия |
| Нечастые: | Тромбоцитемия, эозинофилия, увеличение показателя международного нормализованного отношения (МНО), лейкоцитоз; тромбоцитопения | |
| Редкие: | Удлинение протромбинового время (ПВ) | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Частота неизвестна*: | Гиперчувствительность**, представленная в виде отдельных спонтанных сообщений, включая, но не ограничиваясь следующими реакциями: ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), легочная эозинофилия, везикулярно-буллезная сыпь с вовлечением слизистых оболочек и ощущением орофарингеальной отечности** |
| Частота неизвестна*: | Анафилаксия** | |
| Частота неизвестна*: | Инфузионныереакции,включающиеследующие симптомы: тахикардия, одышка, пирексия,озноб, системные приливы, вестибулярное головокружение, синкопа и металлический привкус | |
| Нарушения со стороны обменавеществипитания | Нечастые: | Снижение аппетита, гипергликемия, нарушения электролитного баланса |
| Психические расстройства | Частые: | Тревога, бессонница |
| Нарушения со стороны нервной системы | Частые: | Головокружение, головная боль |
| Нечастые: | Парестезия, нарушение вкусовых ощущений, тремор, раздражение глаз | |
| Частота неизвестна*: | Периферическая нейропатия** | |
| Нарушения со стороны органаслухаиравновесия | Нечастые: | Вестибулярное головокружение |
| Нарушения со стороны сердца | Нечастые: | Суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия |
| Нарушения со стороны сосудов | Частые: | Артериальная гипертензия, гипотензия |
| Нечастые: | Приливы | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Частота неизвестна*: | Эозинофильнаяпневмония1**,кашель,организующаяся пневмония |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Частые: | Больвжелудочно-кишечномтракте, абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота и растяжение стенок живота |
| Нечастые: | Диспепсия, глоссит | |
| Нарушения со стороны печениижелчевыводящих путей | Частые: | Отклоненияот нормы функциональных печеночных проб2 (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартат аминотрансферазы (ACT) или щелочной фосфатазы (ЩФ)). |
| Редкие: | Желтуха | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Частые: | Сыпь, зуд |
| Нечастые: | Крапивница | |
| Частота неизвестна*: | Везикулезно-буллезная сыпь с поражением/без пораженияслизистыхоболочек,острыйгенерализованный экзантематозный пустулез | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Частые: | Боль в конечности, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке (КФК)2 |
| Нечастые: | Миозит,повышение уровня миоглобина,мышечная слабость, мышечная боль, артралгия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови (ЛДГ), мышечные спазмы | |
| Частота неизвестна*: | Рабдомиолиз3 ** | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Нечастые: | Поражение почек, включая нарушение функции почек и почечную недостаточность, и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Нечастые: | Вагинит |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Частые: | Реакции в месте инфузии, пирексия, астения |
| Нечастые: | Повышенная утомляемость, боль |
* На основании данных, полученных после выхода препарата на рынок. Невозможно достоверно оценить частоту этих реакций, поскольку они сообщались добровольно и наблюдались в популяции неопределенного размера. Поэтому эти реакции отнесены к категории неизвестной частоты.
** См. раздел Меры предосторожности
Несмотря на то, что точная частота эозинофильной пневмонии, ассоциированной с применением даптомицина, неизвестна, к настоящему времени частота спонтанных сообщений очень низкая (<1/10 000). В некоторых случаях миопатии с повышением уровней КФК и мышечной симптоматикой пациентов также наблюдали повышение уровней трансаминаз. Эти повышения уровней трансаминаз, вероятно, были связаны с влиянием на скелетную мускулатуру. В большинстве случаев повышения уровней трансаминаз были отнесены к проявлениям токсичности 1-3 степени токсичности, и эти повышения разрешились после отмены терапии. В случаях, где имелась доступная клиническая информация, позволяющая выполнить оценку, было установлено, что около 50% случаев возникало у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек или у пациентов, получавших сопутствующие лекарственные средства, способные вызывать рабдомиолиз.Данные по безопасности введения даптомицина путем 2-минутной внутривенной инъекции получены в двух фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев. Результаты этих исследований показали, что оба метода введения даптомицина (2-минутная внутривенная инъекция и 30-минутная внутривенная инфузия) обладают одинаковыми профилями безопасности и переносимости. Релевантных различий в местной переносимости, а также в характере и частоте побочных реакций не наблюдалось.
Передозировка
При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия. С помощью гемодиализа даптомицин выводится медленно (примерно 15% введенной дозы выводится за 4 часа), также медленно он выводится с помощью перитонеального диализа (примерно 11% от введенной дозы удаляется за 48 часов).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Даптомицин представляет собой циклический липопетид естественного происхождения, обладающий активностью только в отношении грамположительных бактерий.
Механизм действия обусловлен связыванием (в присутствии ионов кальция) с мембраной бактериальной клетки как в фазе роста, так и в фазе покоя, с последующей ее деполяризацией и угнетением синтеза белков, ДНК и РНК. Это приводит к гибели бактериальной клетки с незначительным клеточным лизисом.
Отношение ФК/ФД
В моделях на животных даптомицин проявляет быструю и зависящую от концентрации бактерицидную активность в отношении грамположительных микроорганизмов как in vitro, так и in vivo. В моделях на животных соотношения показателей AUC/MIC и Cmax/MIC коррелировали с эффективностью и позволяли прогнозировать гибель бактерий в условиях in vivo в однократных дозах, эквивалентных дозам для человека 4 мг/кг и 6 мг/кг один раз в сутки.
Механизмы устойчивости
Сообщалось о появлении штаммов с пониженной чувствительностью к даптомицину, особенно среди пациентов с трудно поддающимися лечению инфекциями и/или после применения препарата в течение длительного периода. В частности, были получены сообщения о неэффективности терапии у пациентов с инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium, включая пациентов с бактериемией, что было обусловлено появлением во время лечения возбудителей со сниженной чувствительностью или с полной устойчивостью к даптомицину.
Механизм устойчивости к даптомицину окончательно не выяснен.
Пределы чувствительности
Значения минимальной подавляющей концентрации (МПК, MIC), установленные Европейским комитетом по оценке чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST) для стафилококков и стрептококков (за исключением S. pneumoniae), составляют ≤ 1 мг/л для чувствительных микроорганизмов и > 1 мг/л для устойчивых микроорганизмов.
Чувствительность
Распространенность резистентных штаммов бактерий может варьировать географически и с течением времени, поэтому желательно получение местной информации об устойчивости микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом эксперта, если местная распространенность резистентных штаммов такова, что польза от применения препарата, по крайней мере, при ряде инфекций становится сомнительной.
| Обычно чувствительные виды микроорганизмов |
| Staphylococcus aureus |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Коагулазонегативные стафилококки |
| Streptococcus agalactiae* |
| Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Стрептококки группы G |
| Clostridium perfringens |
| Peptostreptococcus spp |
| Изначально резистентные микроорганизмы |
| Грамотрицательные микроорганизмы |
| Выборка | Даптомицин | Препарат сравнения | Различиявуспешности терапии |
| n/N (%) | n/N (%) | Показатели частоты (95% ДИ) | |
| Пациенты,начавшиеполучать лечение (ITT) | |||
| ИЭП | 8/19 (42,1%) | 7/16 (43,8%) | -1,6% (-34,6, 31,3) |
| Пациенты,выполнившиеусловияпротоколаизавершившие участие в исследовании (РР) | |||
| ИЭП | 6/12 (50,0%) | 4/8 (50,0%) | 0,0% (-44,7, 44,7) |
Неэффективность терапии в результате персистирования или рецидивирования инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, наблюдалась у 19 из 120 (15,8%) пациентов, получавших лечение Кубицином, у 9 из 53 (16,7%) пациентов, получавших лечение ванкомицином, и у 2 из 62 (3,2%) пациентов, получавших лечение антистафилококковыми полусинтетическими пенициллинами. Среди этих случаев неэффективности терапии у шести пациентов, получавших Кубицин, и у одного пациента, получавшего ванкомицин, была инфекция Staphylococcus aureus, и наблюдался рост МПК на фоне терапии даптомицином или после нее (см. выше Механизмы устойчивости). У большинства пациентов с неэффективностью терапии из-за персистирования или рецидива инфекции, вызваной Staphylococcus aureus, имела место инфекция глубоких тканей, по поводу которой не проводилось необходимое хирургическое лечение.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев фармакокинетика даптомицина, в целом, имеет линейный характер и зависит от времени в диапазоне доза 4-12 мг/кг при введении 1 раз в сутки путем 30-минутной внутривенной инфузии в течение до 14 суток. Равновесные концентрации достигаются после введения третьей суточной дозы.
Даптомицин при введении путем 2-минутной внутривенной инъекции также демонстрировал дозопропорциональные фармакокинетические показатели в диапазоне одобренных терапевтических доз 4-6 мг/кг. У здоровых лиц при введении даптомицина путем 30-минутной инфузии и путем 2-минутной инъекции достигались сравнимые показатели экспозиции препарата (показатели AUC и Сmах).
Исследования на животных показали, что при пероральном приеме значимого всасывания даптомицина не происходит.
Распределение
Объем распределения даптомицина в равновесном состоянии у здоровых взрослых лиц составляет около 0,1 л/кг и не зависит от величины дозы. Исследования распределения в тканях на крысах показали, что при однократном и многократном введении даптомицин лишь минимально проникает через гематоэнцефалический барьер и через плацентарный барьер. Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови человека зависимым от концентрации образом. У получавших даптомицин здоровых добровольцев, а также у пациентов средняя величина связывания с белками составляла 90%, что также наблюдалось и у пациентов с нарушением функции почек.
Метаболизм
В исследованиях in vitro было показано, что даптомицин не метаболизируется с помощью микросом печени человека. Исследования in vitro с гепатоцитами человека показали, что даптомицин не ингибирует и не индуцирует активность следующих изоформ ферментов системы цитохрома Р450: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6Б 2Е1, 3А4. Маловероятно, что даптомицин будет ингибировать или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизируемых под действием системы Р450.
После инфузии 14С-даптомицина здоровым взрослым лицам радиоактивность плазмы крови была схожей с концентрацией, определенной в микробиологических исследованиях. При оценке разницы между суммарными концентрациями радиоактивности и микробиологически активными концентрациями радиоактивности в моче были обнаружены неактивные метаболиты. В отдельном исследовании в плазме крови метаболитов обнаружено не было, а в моче были обнаружены минимальные количества трех окислительных метаболитов и одного неустановленного компонента. Место, где происходит метаболизм препарата, установлено не было.
Выведение
Даптомицин выводится, главным образом, почками. У человека совместное применение пробенецида и даптомицина не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина, это свидетельствует о том, что даптомицин минимально подвергается активной канальцевой секреции либо не подвергается ей вовсе.
После внутривенного введения клиренс плазмы крови от даптомицина составляет примерно 7-9 мл/час/кг, а почечный клиренс составляет 4-7 мл/час/кг.
В исследовании баланса масс с применением радиоактивно меченных материалов, было установлено, что по показателям суммарной радиоактивности с мочой выводится 78% от введенной дозы, при этом выведение неизмененного даптомицина с мочой составляет примерно 50% от введенной дозы. Примерно 5% от введенного количества радиоактивно меченного материала выводилось с калом.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
После введения однократной внутривенной дозы Кубицина 4 мг/кг путем 30-минутной инфузии у пожилых пациентов (в возрасте ≥75 лет) средний суммарный клиренс даптомицина был примерно на 35% ниже, а средний показатель AUC0-∞ был примерно на 58% выше соответствующих показателей у здоровых молодых лиц (в возрасте от 18 до 30 лет). Показатели Сmах не отличались. Наблюдаемые различия наиболее вероятно обусловлены естественным снижением функции почек у пожилых лиц.
Возраст сам по себе не является показанием для коррекции дозы данного препарата. Тем не менее, необходимо оценивать функцию почек, и при выявлении тяжелого нарушения функции почек снижать дозу препарата.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)
Фармакокинетику даптомицина после однократного введения Кубицина в дозе 4 мг/кг оценивали в трех группах пациентов педиатрического профиля с доказанными или предполагаемыми инфекциями, вызванными грамположительной флорой (возрастные группы 2-6 лет, 7-11 лет и 12-17 лет). Фармакокинетические показатели даптомицина после однократного введения дозы 4 мг/кг подросткам в возрасте 12-17 лет в целом аналогичны показателям у здоровых взрослых пациентов с нормальной функцией почек, у подростков имела место тенденция к более низким величинам AUC и Сmах. В более молодых возрастных группах (2-6 лет и 7-11 лет) суммарный клиренс был выше, чем у подростков, что вело к более низкому уровню экспозиции (AUC и Сmах) и меньшему периоду полувыведения. В данном исследовании эффективность препарата не оценивали.
Было выполнено отдельное исследование фармакокинетических параметров даптомицина после введения однократных доз Кубицина 8 мг/кг или 10 мг/кг путем либо 1-часовой, либо 2-часовой инфузии у детей в возрасте от 2 до 6 лет включительно с доказанной или предполагаемой грамположительной инфекцией, которые получали стандартную антибактериальную терапию.
Средняя экспозиция (AUC0-∞) после введения однократных доз 8 и 10 мг/кг составляла, соответственно, около 429 и 550 мкг*час/мл и была аналогичной экспозиции в равновесном состоянии у взрослых при введении дозы 4 мг/кг (495 мкг*час/мл). В исследованном диапазоне доз фармакокинетика даптомицина была линейной. Период полувыведения, клиренс и объем распределения были схожи при применении обеих доз.
Ожирение
У пациентов с умеренным ожирением (индекс массы тела 25-40 кг/м2) по сравнению с пациентами без ожирения системная экспозиция даптомицина, оцениваемая по показателю AUC, была примерно на 28% выше, а у пациентов с тяжелой формой ожирения (индекс массы тела > 40 кг/м2) этот показатель был на 42% выше. Тем не менее, наличие ожирения само по себе не является показанием для коррекции дозы.
Пол
Клинически значимых различий фармакокинетики даптомицина в зависимости от пола не обнаружено.
Нарушение функции почек
После внутривенного введения однократных доз 4 мг/кг или 6 мг/кг даптомицина в течение 30 минут пациентам с различной степенью нарушения функции почек, по мере снижения функции почек (оценивалась по клиренсу креатинина) общий клиренс даптомицина снижался, а его системная экспозиция (AUC) повышалась.
Основываясь на фармакокинетических данных и результатах моделирования, было установлено, что показатель AUC даптомицина в течение первых суток после введения в дозе 6 мг/кг пациентам на гемодиализе (ГД) или на хроническом перитонеальном диализе в амбулаторных условиях (ХПДАУ) был в 2 раза выше соответствующего показателя у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали такую же дозу. На вторые сутки после введения препарата в дозе 6 мг/кг пациентам на ГД или ХПДАУ показатель AUC даптомицина был примерно в 1,3 раза выше такового после второго введения дозы 6 мг/кг пациентам с нормальной функцией почек. На основании этих данных пациентам на ГД или ХПДАУ даптомицин рекомендуется вводить один раз в 48 часов в дозе, рекомендуемой для лечения определенного типа инфекции (см. раздел Дозы и способ применения).
Нарушение функции печени
У пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (Класс В по классификации печеночной недостаточности Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры даптомицина при его однократном введении в дозе 4 мг/кг не нарушаются по сравнению с показателями у здоровых добровольцев, соответствующих по полу, возрасту и массе тела. При назначении даптомицина пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести необходимость в коррекции дозы отсутствует. Фармакокинетические параметры даптомицина при применении у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучены.
Данные доклинических исследований безопасности
Введение даптомицина было связано с минимальными или незначительными дегенеративными/ регенеративными изменениями в скелетной мускулатуре крыс и собак. Микроскопические изменения в скелетной мускулатуре были минимальными (приблизительно 0,05% пораженных мышечных волокон) и при более высоких дозах сопровождались повышением уровня креатинфосфокиназы. Фиброза или острого некроза скелетных мышц не наблюдалось. В зависимости от продолжительности исследования все нарушения со стороны мускулатуры, включая микроскопические изменения, были полностью обратимы в течение 1-3 месяцев после прекращения введения препарата. Не наблюдалось никаких функциональных или патологических изменений в гладкой или сердечной мускулатуре.
LOEL (lowest observable effect level - минимальная доза, приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных явлений) для миопатии у крыс и собак наблюдалась при дозах в 0,8-2,3 раза превышающих терапевтические дозы для человека на уровне 6 мг/кг (30-минутная внутривенная инфузия) для пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку фармакокинетические параметры являются сопоставимыми, пределы безопасности для обоих путей введения очень схожи.
Исследование на собаках показало, что скелетная миопатия уменьшалась при введении один раз в сутки по сравнению с фракционированным дозированием при одинаковой общей суточной дозе. Это указывает на то, что миопатические эффекты у животных были преимущественно связаны с интервалами между введением доз.
У взрослых крыс и собак воздействие на периферическую нервную систему наблюдалось при более высоких дозах, нежели воздействие на скелетную мускулатуру, и преимущественно оно было связано с максимальной концентрацией лекарственного средства в плазме крови (Сmах). Изменения со стороны периферической нервной системы характеризовались минимальной или незначительной дегенерацией аксонов и часто сопровождались функциональными изменениями. Обратимость изменений наблюдалась в течение 6 месяцев после введения препарата. Воздействие на периферическую нервную систему у крыс и собак в 8 и 6 раз, соответственно, выше, на основании сравнения значений Сmах на уровне NOEL (No observed effect level - доза, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных явлений) со значениями Сmах, достигаемой при введении 6 мг/кг один раз в сутки путем 30-минутной внутривенной инфузии у пациентов с нормальной функцией почек.
Результаты исследований in vitro и некоторых исследований in vivo, проведенных в целях изучения механизма миотоксичности даптомицина, указывают на то, что плазменная мембрана дифференцированных спонтанно сокращающихся мышечных клеток является мишенью для токсического воздействия. Отдельный компонент поверхности клетки, который являлся бы непосредственной мишенью, идентифицирован не был. Также наблюдалась потеря / повреждение митохондрий; однако роль и значение этого открытия в рамках общей патологии неизвестны. Это открытие не было связано с воздействием на сократительную функцию мышц.
В отличие от взрослых собак, молодые собаки оказались более чувствительными к поражениям периферической нервной системы по сравнению со скелетной миопатией. У молодых собак развивались поражения периферических и спинномозговых нервов при дозах более низких, нежели дозы, которые были связаны с токсическим воздействием на скелетную мускулатуру.
У новорожденных собак даптомицин вызывал выраженные клинические признаки: подергивание, ригидность мышц конечностей и нарушение использования конечностей, что приводило к снижению массы тела и ухудшению общего состояния при дозах ≥ 50 мг/кг/сутки и потребовало преждевременного прекращения введения в группах, получавших эти дозы. При более низких дозах (25 мг/кг/сутки) наблюдались незначительные и обратимые клинические признаки (подергивание и один случай возникновения ригидности мышц) без какого-либо воздействия на массу тела. Гистопатологической корреляции в тканях периферической и центральной нервной системы или в скелетной мускулатуре при любом уровне дозы не наблюдалось, поэтому механизм и клиническая значимость нежелательных клинических признаков установлены не были.
Исследование репродуктивной токсичности не выявило никаких признаков воздействия на репродуктивную функцию, внутриутробное или постнатальное развитие. Однако, даптомицин способен проникать сквозь плаценту у беременных крыс.
Присутствие даптомицина в молоке лактирующих животных не изучалось.
Долгосрочные исследования канцерогенности у грызунов не проводились. Даптомицин не был признан мутагенным или кластогенным в рамках ряда испытаний генотоксичности in vivo и in vitro.
Несовместимость
Кубицин несовместим с растворителями, содержащими глюкозу. Не следует смешивать раствор Кубицина с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны далее.
Совместимые растворы для внутривенного введения
Раствор Кубицина совместим с растворами азтреонама, цефтазидима, цефтриаксона, гентамицина, флуконазола, левофлоксацина, допамина, гепарина и лидокаина.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Восстановленный раствор во флаконе и разведенный раствор в инфузионном пакете стабильны в течение 12 часов при температуре 25 °C или 48 часов при температуре от 2 °C до 8 °C. Общий срок хранения (восстановленный раствор во флаконе и приготовленный раствор в инфузионном пакете) при температуре 25 °C не должен превышать 12 часов (или 24 часа при от 2 °C до 8 °C).
Упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном резиновой пробкой, обжатом алюминиевым колпачком с отщелкивающейся крышкой синего цвета. Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Patheon Italia S.P.A.,
Viale G.B. Stucchi, 110 - 20900 Monza (MB), Италия.
Ответственный за выпуск: Novartis Pharma GmbH,
Roonstrasse 25, 90429 Numberg, Германия
Информация о производителе указана на картонной пачке.
Владелец регистрационного удостоверения
Новартис Фарма АГ,
Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария
