Силденафил-20-максфарма : инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит силденафила 20 мг (в виде силденафила цитрата).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH 101), кальция фосфат двухосновной (безводный), кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза (5 CPS), целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), магния стеарат, Опадрай II-31K58643 белый (гипромеллоза 15сР, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, триацетин)

Белого или почти белого цвета круглой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «20» с одной стороны и гладкие с другой.

Лечение взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ) функционального класса II и III по классификации ВОЗ в целях улучшения способности переносить физическую нагрузку. Эффективность была продемонстрирована при первичной лёгочной гипертензии и лёгочной гипертензии, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани.

Эффективность назначения силденафила пациентам, у которых уже начато лечение бозентаном, не установлена. Добавление силденафила к терапии бозентаном не оказывает положительного влияния на толерантность к физической нагрузке (см. разделы «Меры предосторожности», «Фармакодинамика»).

Дозы и способ применения

Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения лёгочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения, несмотря на лечение силденафилом, необходимо рассмотреть возможность назначения альтернативных терапий.

Дозы

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 20 мг три раза в день (ТРД). Врачи должны рекомендовать пациентам, которые забыли принять силденафил, принять дозу как можно скорее, а затем продолжать приём в обычное время. Пациенты не должны принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства

В целом, любая корректировка дозы должна проводиться после тщательной оценки соотношения польза-риск. Снижение дозы до 20 мг два раза в день должно быть рассмотрено в случае применения силденафила совместно с ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин или саквинавир. Снижение дозы до 20 мг один раз в день рекомендуется в случае совместного применения с более сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон. Информацию относительно применения силденафила совместно с самыми сильными ингибиторами CYP3A4 (см. в разделе 4.3 «Противопоказания»), Может потребоваться корректировка дозы силденафила при совместном применении с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (> 65 лет)

«Следует с осторожностью относится к назначению силденафила у пожилых пациентов. Необходимость корректировки дозы у данной категории пациентов может возникнуть в связи с высоким уровнем заболеваемости почек, печени, сердечно-сосудистой системы, наличием других сопутствующих заболеваний и/или медикаментозной терапии. Клиническая эффективность, оцениваемая на основе результатов теста 6-минутной ходьбы, может быть ниже у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Не требуется корректировки начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек, включая тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Можно рассмотреть возможность снижения дозы до 20 мг два раза в день после тщательной оценки соотношения польза-риск и только в случае, если лечение плохо переносится.

Нарушение функции печени

Не требуется корректировки начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью). Можно рассмотреть возможность снижения дозы до 20 мг два раза в день после тщательной оценки соотношения польза-риск и только в случае, если лечение плохо переносится.

Силденафил противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность силденафила у детей в возрасте младше 1 года не установлены. Нет данных. Силденафил-20-Максфарма не рекомендован к использованию у детей и подростков до 18 лет.

Прекращение лечения

Ограниченные данные указывают на то, что резкое прекращение применения силденафила не ассоциируется с рикошетным усугублением лёгочной артериальной гипертензии. Тем не менее, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения после прекращения лечения, необходимо рассмотреть возможность постепенного снижения дозы. В период прекращения лечения рекомендуется тщательное наблюдение.

Способ применения

Силденафил предназначен только для приёма внутрь. Таблетки должны приниматься с интервалом примерно 6-8 часы вне зависимости от приёма пищи.

Гиперчувствительность к активной субстанции или любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение с донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме по причине гипотензивных эффектов нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»), Совместное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, в связи с потенциальным риском симптоматической гипотензии.

Комбинация с наиболее сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с потерей зрения на один глаз по причине передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва (NAION), вне зависимости от того был этот эпизод связан с предшествующей экспозицией к ингибитору ФДЭ5 или нет (см. раздел «Меры предосторожности»).

Веноокклюзионная болезнь легких.

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы- галактозы.

Безопасность применения силденафила у следующих ниже групп пациентов не изучалась, поэтому применение его противопоказано при наличии у пациента:

Эффективность силденафила не установлена у пациентов с тяжёлой лёгочной артериальной гипертензией (функциональный класс IV). В случае ухудшения клинической ситуации необходимо рассмотреть возможность назначения лечения, которое рекомендуется при тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенол) (см. раздел «Дозы и способ применения»). Соотношение польза-риск силденафила не оценивалось у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией функционального класса I по классификации ВОЗ.

Эффективность силденафила у взрослых продемонстрирована при первичной (идиопатической) легочной артериальной гипертензии и ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани. Применение силденафила при других формах заболевания не рекомендуется.

В ходе долгосрочного расширенного исследования у педиатрических пациентов отмечалось увеличение числа летальных исходов при увеличении дозы силденафила. Первые случаи смертельных исходов в исследуемой группе были зарегистрированы примерно через 1 год лечения, причины смерти были характерны для пациентов с ЛАГ. Таким образом, не рекомендуется применение силденафила у детей, особенно длительное.

Пигментный ретинит

Безопасность силденафила не оценивалась у пациентов с известными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментный ретинит (у небольшой части таких пациентов имеются генетические нарушения фосфодиэстераз сетчатки), следовательно, его применение не рекомендуется.

Сосудорасширяющее действие

При назначении препарата врачи должны тщательно оценивать, могут ли лёгкие и умеренные сосудорасширяющие эффекты силденафила оказывать отрицательное влияние на пациентов с некоторыми лежащими в основе состояниями, например, пациенты с гипотензией, пациенты с гиповолемией, тяжёлой обструкцией оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией (см. раздел «Меры предосторожности»).

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

В ходе пострегистрационного применения силденафила мужчинами с эректильной дисфункцией регистрировались серьёзные сердечно-сосудистые явления, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровотечение, транзиторную ишемическую атаку, гипертензию и гипотензию с временной связью с применением силденафила. У большинства, но не у всех, из этих пациентов уже имелись факторы сердечно-сосудистого риска. Сообщается, что многие явления возникали в ходе или вскоре после полового акта, а некоторые отмечались вскоре после применения силденафила без половой активности. Нет возможности определить, связаны ли эти явления напрямую с этими или с другими факторами.

Анатомическая деформация полового члена и приапизм

Силденафил должен использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с состояниями, предрасполагающими к развитию приапизма (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

В ходе пострегистрационного применения регистрировались случаи пролонгированной эрекции и приапизма. Если эрекция сохраняется в течение более 4 часов, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью. Если не начать лечение приапизма незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и перманентной потери потенции (см. раздел «Побочное действие»).

Вазоокклюзивный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией

Силденафил не должен использоваться у пациентов с лёгочной гипертензией на фоне серповидноклеточной анемии. В ходе клинического исследования случаи вазоокклюзивных кризов, требующих госпитализации, чаще регистрировались у пациентов, принимающих силденафил, по сравнению с пациентами, получающими плацебо, что привело к преждевременному прекращению этого исследования.

Явления со стороны органов зрения

Случаи нарушения зрения регистрировались спонтанно в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5. Случаи такого редкого состояния, как передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва, регистрировались спонтанно и в ходе обсервационного исследования в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочное действие»), В случае любого внезапного нарушения зрения лечение должно быть прекращено немедленно и должна быть рассмотрена возможность назначения альтернативного лечения (см. раздел «Противопоказания»),

Альфа-блокаторы

Рекомендуется соблюдать осторожность, когда силденафил принимается пациентами, получающими альфа-блокатор, поскольку совместное применение может привести к симптоматической гипотензии у некоторых восприимчивых людей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Для того чтобы минимизировать потенциал развития постуральной гипотензии, до начала лечения силденафилом состояние пациентов, которые проходят лечение альфа-блокаторами. должно быть гемодинамически стабилизировано. Врачи должны проинформировать пациентов, что делать в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Нарушения свёртываемости крови или обострение язвенной болезни

Исследования с использованием тромбоцитов человека указывают на то, что силденафил потенцирует антиагрегационный эффект натрия нитропруссида in vitro. Нет информации о безопасности применения силденафила пациентами с нарушениями свёртываемости крови или с активной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Следовательно, силденафил должен назначаться таким пациентам только после тщательной оценки соотношения польза - риск.

Антагонисты витамина К

При лёгочной артериальной гипертензии может повышаться риск кровотечения в начале применения силденафила у пациентов, которые уже используют антагонист витамина К, особенно у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией на фоне заболевания соединительной ткани.

Диабетическая ретинопатия

Существует ограниченное количество данных по безопасности у пациентов с диабетической ретинопатией. Безопасность силденафила у пациентов с нелеченной диабетической ретинопатией не изучена и, таким образом, силденафил следует назначать этим пациентам только после тщательной оценки рисков и пользы.

Внезапное ухудшение или потеря слуха

Внезапное ухудшение или потеря слуха, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, наблюдали в ходе небольшого количества пострегистрационных и клинических исследований с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. У большинства из таких пациентов имелись факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением или потерей слуха установлена не была. В случае внезапного ухудшения или потери слуха пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу.

Веноокклюзионная болезнь легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Поскольку нет никаких клинических данных о применении силденафила у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких, использование силденафила при лечении таких пациентов не рекомендуется.

Непереносимость галактозы

Плёночная оболочка таблетки содержит моногидрат лактозы. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение силденафила совместно с бозентаном

В исследованиях с участием пациентов с легочной артериальной гипертензией (первичной и ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани) при применении силденафила на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с монотерапией бозентаном.

Средний результат применения комбинации силденафила и бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани был хуже, чем при монотерапии бозентаном, но численно лучше, чем при монотерапии бозентаном у пациентов с первичной ЛАГ. Таким образом, врач должен оценить клинический ответ при одновременном применении силденафила и бозентана у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией. Совместное применение силденафила и бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение с другими ингибиторами ФДЭ5

Безопасность и эффективность силденафила при совместном применении с другими ингибиторами ФДЭ5, включая препарат Виагра, не изучались у пациентов с ЛАГ, поэтому совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

Воздействия других лекарственных средств на силденафил

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила, главным образом, опосредован изоформами 3А4 (основой путь) и 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут снизить клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов может увеличить клиренс силденафила. Рекомендации по дозированию см. в разделах «Дозы и способ применения» и «Противопоказания».

Исследования in vivo

Было оценено совместное применение перорального силденафила и внутривенного эпопростенола (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Эффективность и безопасность силденафила при совместном применении с другими средствами лечения лёгочной артериальной гипертензии (например, амбрисентан, илопрост) не изучались в ходе контролируемых клинических исследований.

Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность в случае совместного применения. Безопасность и эффективность силденафила при совместном применении с другими ингибиторами ФДЭ5 не изучались у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Меры предосторожности»).

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований лёгочной артериальной гипертензии указал на снижение клиренса силденафила и/или увеличение пероральной биодоступности при совместном применении субстратов CYP3A4 и комбинации субстратов CYP3A4 и бета-блокаторов. Это были единственные факторы со статистически значимым воздействием на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией. Воздействие силденафила у пациентов, принимающих субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс бета-блокаторы, было на 43 % и 66 % выше, соответственно, по сравнению с пациентами, которые не принимают эти классы лекарственных средств. Воздействие силденафила было в 5 раз выше при дозе 80 мг три раза в день по сравнению с воздействием при дозе 20 мг три раза в день. Такой диапазон концентраций охватывает увеличение воздействия силденафила, отмечаемое в ходе специфически разработанных исследований лекарственного взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир).

По всей видимости, индукторы CYP3A4 оказывают существенное воздействие на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе in-vivo исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 бозентаном. Совместное применение бозентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в дозе 125 мг два раза в день с силденафилом в дозе 80 мг три раза в день (при равновесной концентрации) в течение 6 дней здоровыми добровольцами привело к 63 % снижению значения AUC силденафила.

Популяционный фармакокинетический анализ данных силденафила у взрослых пациентов с ЛАГ, включённых в клинические исследования, включая 12-недельное исследование с целью оценки эффективности и безопасности перорального силденафила в дозе 20 мг три раза в день при добавлении к стабильным дозам бозентана (от 62,5 мг до 125 мг два раза в день) указал на снижение воздействия силденафила при совместном применении с бозентаном, аналогичное тому, что отмечалось у здоровых добровольцев (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Эффективность силденафила должна тщательно контролироваться у пациентов, которые одновременно принимают сильные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой (St John's Wort) и рифампицин.

Совместное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, который является сильнодействующим ингибитором Р450, в период равновесной концентрации (500 мг два раза в сутки), с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к 300% (4-кратному) увеличению значения Сmах силденафила и 1 000% (11-кратному) увеличению значения AUC силденафила в плазме крови. Через 24 часа уровни силденафила в плазме крови составили примерно 200 нг/мл, по сравнению с примерно 5 нг/мг после применения силденафила отдельно. Это сопоставимо с выраженными воздействиями ритонавира на широкий диапазон субстратов Р450. Основываясь на этих фармакокинетических результатах, совместное применение силденафила с ритонавиром противопоказано пациентам с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в период равновесной концентрации (1200 мг три раза в день), с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к 140% увеличению значения Сmах силденафила и 210% увеличению значения AUC. Силденафил не оказывал воздействия на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Дозы и способ применения».

При однократном приёме 100 мг силденафила совместно с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в период равновесной концентрации (500 мг два раза в сутки в течение 5 дней), отмечалось 182% увеличение общего системного воздействия силденафила (AUC). Рекомендации по дозированию см. в разделе 4.2. У здоровых добровольцев мужского пола не отмечалось свидетельств воздействия азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на значения AUC, Сmах, Тmах, константу скорости выведения или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Не требуется корректировки дозы. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, вызывал 56% увеличение концентраций силденафила в плазме крови при совместном применении с силденафилом (50 мг) здоровыми добровольцами. Не требуется корректировки дозы.

Ожидается, что самые сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол будут оказывать воздействия, аналогичные ритонавиру (см. раздел «Противопоказания»). Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, телитромицин и нефазодон будут оказывать воздействия, средние между ритонавиром и ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир или эритромицин, предполагается семикратное увеличение воздействия. Следовательно, рекомендуется корректировка дозы при применении совместно с ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с лёгочной артериальной гипертензией указал на то, что совместное применение бета-блокаторов в комбинации с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному увеличению воздействия силденафила по сравнению с применением субстратов CYP3A4 отдельно.

Сок грейпфрута является слабым ингибитором метаболизма в стенке кишечника под действием CYP3A4 и может способствовать небольшому увеличению уровней силденафила в плазме крови. Не требуется корректировки дозы, но совместное применение силденафила и сока грейпфрута не рекомендуется.

Разовые дозы антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) не оказали воздействия на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не оказывает воздействия на фармакокинетику силденафила.

Никорандил является гибридом активатора калиевых каналов и нитрата. По причине наличия нитратного компонента он может способствовать значительным взаимодействиям с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»),

Воздействия силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 (IC50 > 150мкМ).

Нет данных о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.

Исследования in vivo

Не отмечалось значительных взаимодействий, когда силденафил (50 мг) принимался совместно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), оба из которых метаболизируются под действием CYP2C9.

Силденафил не оказывал значительного воздействия на воздействие аторвастатина (значение AUC увеличилось на 11 %), что указывает на то, что силденафил не оказывает клинически значимого воздействия на CYP3А4.

Не было выявлено взаимодействий между силденафилом (разовая доза 100 мг) и аценокумаролом. Силденафил (50 мг) не увеличивал время кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (150 мг).

Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивные эффекты алкоголя у здоровых добровольцев со средним максимальным содержанием алкоголя в крови 80 мг/дл.

В ходе исследования у здоровых добровольцев силденафил при равновесной концентрации (80 мг три раза в день) привёл к 50 % увеличению значения AUC бозентана (125 мг два раза в день). Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования у взрослых пациентов с ЛАГ, проходящих лечение бозентаном (от 62,5 мг до 125 мг два раза в день), указал на увеличение (20% (95% ДИ: 9,8 - 30,8)) значения AUC бозентана пои достижении равновесной концентрации силденафила (20 мг три раза в день), которое было ниже по сравнению с тем, что отмечается у здоровых добровольцев при совместном применении 80 мг силденафила три раза в день (см. разделы «.Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

В ходе специфического исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) принимался совместно с амлодипином пациентами с гипертензией, отмечалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лёжа на спине на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического давления в положении лёжа составило 7 мм рт. ст. Такое дополнительное снижение артериального давления было аналогичным тому, что отмечалось, когда силденафил принимался отдельно здоровыми добровольцами. В ходе трёх специфических исследований лекарственного взаимодействия альфа-блокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) принимались одновременно пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), стабилизированных при помощи терапии доксазозином. У этих популяций исследования отмечалось среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., соответственно, а также среднее дополнительное снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Когда силденафил и доксазозин одновременно принимались пациентами, стабилизированными при помощи терапии доксазозином, отмечались нечастые случаи симптоматической постуральной гипотензии.

Эти случаи включали головокружение и предобморочное состояние, но не обморок. Совместное применение силденафила у пациентов, проходящих лечение альфа-блокатором, может привести к симптоматической гипотензии у восприимчивых людей (см. раздел «Меры предосторожности»).

Силденафил (разовая доза 100 мг) при достижении равновесной концентрации не оказывал влияния на фармакокинетику ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, являющегося субстратом и ингибитором CYP3А4.

Было продемонстрировано, что силденафил потенцирует гипотензивные эффекты нитратов, что сопоставимо с его известными воздействиями на метаболический путь оксид азота/цГМФ (см. раздел 5.1 «Фармакодинамика»), Следовательно, его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Доклинические и клинические исследования продемонстрировали аддитивное воздействие в отношении снижения системного артериального давления при совместном применении ингибиторов ФДЭ-5 и риоцигуата. Доказательства благоприятного клинического эффекта данной комбинации отсутствуют. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказано.

Силденафил не оказывал клинически значимого воздействия на уровни пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью

Женщины репродуктивного возраста и контрацепция мужчин и женщин

По причине недостатка данных о воздействии силденафила у беременных женщин, силденафил не рекомендуется принимать женщинам детородного возраста, если они не используют подходящие средства контрацепции.

Беременность

Нет данных о применении силденафила беременными женщинами. Исследования, проведенные на животных, не указывают на наличие прямого или косвенного вредного воздействия на беременность и развитие эмбриона/плода, но продемонстрировали наличие токсичности в отношении постнатального развития (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). По причине недостатка данных силденафил не должен использоваться у беременных женщин за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. Силденафил не должен приниматься кормящими грудью женщинами.

Репродуктивная функция

Неклинические данные не указали на какую-либо особую опасность для человека, основываясь на традиционных исследованиях фертильности (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»),

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Силденафил оказывает умеренное воздействие на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Поскольку в ходе клинических исследований силденафила регистрировались случаи головокружения и изменения зрительного восприятия, пациенты должно быть осведомлены о том, какое воздействие может оказать на них силденафил, прежде чем садиться за руль и работать с механизмами.

Резюме профиля безопасности

В ходе базового плацебо-контролируемого исследования применения силденафила при лёгочной артериальной гипертензии, в общей сложности, 207 пациентов было рандомизировано для лечения силденафилом в дозе 20 мг, 40 мг, или 80 мг ТРД, а 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Продолжительность лечения составила 12 недель.

Общая частота прекращения лечения силденафилом среди пациентов, которые проходили лечение в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, составила 2,9 %, 3,0 % и 8,5 %, соответственно, по сравнению с 2.9 % в группе плацебо.

Из 277 испытуемых, которые проходили лечение в рамках базового исследования, 259 было включено в расширенное исследование. Использовались дозы вплоть до 80 мг три раза в день (в 4 раза выше рекомендуемой дозы 20 мг три раза в день), через 3 года 87 % из 183 пациентов, получавших лечение исследования, принимали силденафил в дозе 80 мг ТРД.

В ходе плацебо-контролируемого исследования силденафила в качестве дополнительного средства к внутривенному эпопростенолу для лечения лёгочной артериальной гипертензии, в общей сложности, 134 пациента проходили лечение силденафилом (в фиксированной титруемой дозе, начиная с 20 мг, до 40 мг, а затем до 80 мг, три раза в день, в зависимости от переносимости) и эпопростенолом, а 131 пациент проходил лечение плацебо и эпопростенолом. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота выхода из исследования по причине нежелательных явлений среди пациентов группы силденафил/эпопростенол составила 5,2 % по сравнению с 10,7 % среди пациентов из группы плацебо/эпопростенол. Новыми выявленными нежелательными реакциями, которые чаще регистрировались в группе силденафил/эпопростенол, были гиперемия глаз, затуманенное зрение, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные нежелательные реакции головная боль, гиперемия, боль в конечности и отёки регистрировались с более высокой частотой возникновения у пациентов, проходивших лечение комбинацией силденафил/эпопростенол, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо/эпопростенол. Из испытуемых, которые завершили первичное исследование, 242 было включено в долгосрочное расширенное исследование. Использовались дозы вплоть до 80 мг ТРД, через 3 года 68 % из 133 пациентов, получавших лечение исследования, принимали силденафил в дозе 80 мг ТРД.

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления, в целом, были лёгкой и умеренной степени тяжести. Самыми распространёнными нежелательными реакциями (с частотой 10% или выше) при применении силденафила по сравнению с плацебо были головная боль, гиперемия, диспепсия, диарея и боль в конечности.

Сведённый в таблицу список нежелательных реакций

Нежелательные реакции, которые отмечались у > 1 % пациентов, проходивших лечение силденафилом, и были более частыми (различие > 1 %) при применении силденафила в ходе базового исследования или в сводных данных плацебо-контролируемых исследований применения силденафила при лёгочной артериальной гипертензии в дозах 20, 40 или 80 мг ТРД, перечислены в таблице ниже с группировкой по классу и частоте возникновения (очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и не известно (не может быть оценено на основе имеющихся данных)). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Случаи, выявленные в ходе пострегистрационного применения, выделены курсивом.

*Эти нежелательные явления/реакции отмечались у пациентов, принимающих силденафил для лечения эректильной дисфункции (ЭД) у мужчин.

Дети

В ходе плацебо-контролируемого исследования силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 до 17 лет, в общей сложности 174 пациента проходили лечение три раза в день низкой (10 мг у пациентов массой > 20 кг; ни один из пациентов массой ≤ 20 кг не получал низкую дозу), средней (10 мг у пациентов массой ≥ 8-20 кг; 20 мг у пациентов массой ≥ 20-45 кг; 40 мг у пациентов массой > 45 кг) или высокой дозой (20 мг у пациентов массой ≥ 8-20 кг; 40 мг у пациентов массой ≥ 20-45 кг; 80 мг у пациентов массой > 45 кг) силденафила, а 60 получали плацебо.

Профиль нежелательных реакций, выявленных в ходе этих педиатрических исследований, в целом, был аналогичен тому, что отмечается у взрослых (см. таблицу выше). Самыми распространёнными нежелательными реакциями, которые были выявлены (с частотой возникновения ≥ 1 %) у пациентов, получавших силденафил (все дозы вместе) и с частотой возникновения ≥ 1 % по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, были пирексия, инфекция верхних дыхательных путей (каждая по 11,5%), рвота (10,9%), усиление эрекции (включая спонтанную эрекцию полового члена у испытуемых мужского пола) (9,0%), тошнота, бронхит (каждая по 4,6%), фарингит (4,0%), ринорея (3,4%) и пневмония, ринит (каждая 2,9%).

Из 234 педиатрических испытуемых, которые проходили лечение в рамках краткосрочного, плацебо-контролируемого исследования, 220 испытуемых были включены в долгосрочное расширенное исследование. Испытуемые, получавшие силденафил, продолжили получать такую же схему лечения, в то время как испытуемые из группы плацебо в ходе краткосрочного исследования были случайным образом распределены для получения лечения силденафилом. Наиболее часто регистрируемые нежелательные реакции, выявленные в ходе краткосрочного и долгосрочного исследования, в целом, были аналогичными тем, что отмечались в ходе краткосрочных исследований. Нежелательными реакциями, выявленными у > 10% из 229 испытуемых, которые проходили лечение силденафилом (все группы доз вместе, включая 9 пациентов, которые не были включены в долгосрочное исследование), были инфекция верхних дыхательных путей (31%), головная боль (26%), рвота (22%), бронхит (20%), фарингит (18%), пирексия (17%), диарея (15%) и грипп, носовое кровотечение (по 12% каждая). Большинство этих нежелательных реакций считались лёгкой и умеренной степени тяжести.

Серьёзные нежелательные явления были зарегистрированы у 94 (41%) из 229 испытуемых, получавших силденафил. Из 94 испытуемых с серьёзным нежелательным явлением 14/55 (25,5%) испытуемых были в группе низкой дозы, 35/74 (47,3%) - в группе средней дозы, а 45/100 (45%) - в группе высокой дозы. Самыми частыми серьёзными нежелательными явлениями, которые были зарегистрированы с частотой возникновения ≥ 1 % у пациентов, получавших силденафил, (все дозы вместе), были пневмония (7,4%), сердечная недостаточность, лёгочная гипертензия (каждое по 5,2%), инфекция верхних дыхательных путей (3,1%), правожелудочковая недостаточность, гастроэнтерит (каждое по 2,6%), синкопе, бронхит, бронхопневмония, лёгочная артериальная гипертензия (каждое по 2,2%), боль в груди, кариес зубов (каждое по 1,7%) и кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей (каждое по 1,3%).

Следующие серьёзные нежелательные явления считались связанными с лечением: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.

В исследованиях разовых доз вплоть до 800 мг у добровольцев нежелательные реакции были аналогичными тем, что отмечаются при меньших дозах, но частота возникновения и тяжесть были выше. При разовых дозах 200 мг частота возникновения нежелательных реакций (головная боль, гиперемия, головокружение, диспепсия, заложенность носа и изменение зрительного восприятия) была повышены.

В случае передозировки необходимо применять стандартные поддерживающие меры по мере необходимости. Не ожидается, что почечный диализ ускорит клиренс, поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Средства, применяемые для эректильной дисфункции код ATX: G04BE03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Силденафил является сильнодействующим и селективным ингибитором специфической для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), фермент, который отвечает за разложение цГМФ. Помимо наличия этого фермента в пещеристом теле полового члена, ФДЭ5 также присутствует в лёгочной сосудистой системе. Следовательно, силденафил повышает уровень цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов лёгких, что приводит к релаксации. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации сосудистого ложе в лёгких и, в меньшей степени, к вазодилатации большого круга кровообращения.

Фармакодинамика

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным в отношении ФДЭ5. Его воздействие на ФДЭ5 является более сильным по сравнению с другими известными фосфодиэстеразами. Селективность в 10 раз выше по сравнению с ФДЭ6, которая вовлечена в путь фотопреобразования в сетчатке.

Селективность в 80 раз выше по сравнению с селективностью в отношении ФДЭ1 и в 700 раз выше по сравнению с ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил демонстрирует избирательность к ФДЭ5 более чем в 4 000 раз выше по сравнению с ФДЭЗ, цАМФ-специфическая изоформа фосфодиэстеразы, вовлечённая в контроль сердечной сократимости. Силденафил вызывает небольшое и временное снижение системного артериального давления, которое, в большинстве случаев, не вызывает клинического эффекта. После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с системной гипертензией среднее снижение систолического и диастолического артериального давления, по сравнению с исходным уровнем, составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст., соответственно.

После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией отмечались менее выраженные воздействия на снижение артериального давления (снижение систолического и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При рекомендуемой дозе 20 мг три раза в день не отмечалось снижения систолического или диастолического давления. Однократные пероральные дозы силденафила вплоть до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывали клинически значимых воздействий на ЭКГ. После длительного применения дозы 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией не было выявлено клинически значимых воздействий на ЭКГ.

В исследовании гемодинамических эффектов однократной пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжёлой болезнью коронарных артерий (БКА) (>70% стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя снижалось на 7% и 6%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Среднее лёгочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не оказывал воздействия на минутный сердечный выброс и не уменьшал кровоток через коронарные артерии со стенозом.

Небольшие и временные различия в различении цветов (синий/зелёный) были выявлены у некоторых испытуемых, используя оттеночный тест Famsworth-Munsell 100 через 1 час после приёма дозы 100 мг, без какого-либо очевидного воздействия через 2 часа после приёма лекарственного средства. Предполагаемый механизм такого изменения различения цветов связан с ингибированием ФДЭ6, которая вовлечена в каскад фотопреобразования в сетчатке. Силденафил не оказывает воздействия на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с задокументированной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза, 100 мг) не вызывал значимых изменений результатов проведённых тестов зрения (острота зрения, сетка Амслера, различение цветов, используя смоделированный светофор, периметр Хамфри и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность у взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией)

Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у 278 пациентов с первичной лёгочной гипертензией, ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани, и ЛАГ после хирургического вмешательства по причине врождённого порока сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из четырёх групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг три раза в день. Из 278 рандомизированных пациентов 277 пациентов получили, по крайней мере, 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Популяция исследования включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин со средним возрастом 49 лет (диапазон от 18 до 81 года) и результатом теста 6-минутной ходьбы на исходном уровне от 100 до 450 метров включительно (среднее: 344 метра). У 175 включённых пациентов (63%) была диагностирована первичная лёгочная гипертензия, у 84 (30%) - была диагностирована ЛАГ, ассоциируемая с заболеванием соединительной ткани, а у 18 (7%) пациентов была диагностирована ЛАГ после хирургического вмешательства по причине врождённого порока сердца. У большинства пациентов был функциональный класс II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) по классификации ВОЗ со средним результатом теста 6-минутной ходьбы на исходном уровне 378 метров и 326 метров, соответственно; у меньшего количества пациентов был класс I (1/277, 0,4%) или ГУ (9/277, 3%) на исходном уровне. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 не изучались. Силденафил (или плацебо) были добавлены к фоновой терапии, которая включала комбинацию антикоагулянта, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Не допускалось применения простациклина, аналогов простациклина и антагониста рецепторов эндотелина в качестве дополнительной терапии, также как и применение добавок, содержащих аргинин. Пациенты, у которых предшествующее лечение бозентаном не было эффективным, исключались из исследования.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата теста 6-минутной ходьбы (6MWD) на 12-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Статистически значимое увеличение результатов 6MWD отмечалось в группах всех 3 доз силденафила по сравнению с группой плацебо. Скорректированное на плацебо улучшение результата 6MWD составило 45 метров (р < 0,0001), 46 метров (р < 0,0001) и 50 метров (р < 0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Не было выявлено значительного различия эффекта между дозами силденафила. У пациентов с исходным результатом 6MWD < 325 м отмечалась лучшая эффективность при более высоких дозах (скорректированное на плацебо улучшение на 58 метров, 65 метров и 87 метров при дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно).

При проведении анализа по функциональному классу по классификации ВОЗ в группе дозы 20 мг отмечалось статистически значимое увеличение 6MWD. При классе II и класса III отмечалось скорректированное на плацебо увеличение на 49 метров (р = 0,0007) и 45 метров (р = 0,0031), соответственно. Улучшение 6MWD было очевидным после 4 недель лечения, такой эффект сохранялся на 8-ой и 12-ой неделях. Результаты, в целом, были аналогичными в подгруппах этиологии (первичная и ассоциированная с заболеванием соединительной ткани ЛАГ), функционального класса по классификации ВОЗ, пола, расы, местоположения, среднего ЛАД (лёгочное артериальное давление) и ИРЛС (индекс резистентности лёгочных сосудов).

У пациентов, получавших любую дозу силденафила, было достигнуто статистически значимое снижение среднего лёгочного артериального давления (сЛАД) и лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Скорректированные на плацебо эффекты лечения, что касается сЛАД, составили -2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), -3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и -5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Скорректированные на плацебо эффекты лечения, что касается ЛСС, составили - 178 дин.сек/см5 (р = 0,0051), -195 дин.сек/см5 (р = 0,0017) и -320 дин.сек/см5 (р<0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Через 12 недель процент снижения ЛСС при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) был пропорционально выше по сравнению со снижением системного сосудистого сопротивления (ССС) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Воздействие силденафила на смертность неизвестно.

По сравнению с плацебо (7 %) у большего процента пациентов при каждой дозе силденафила (т.е. 28 %, 36 % и 42 % испытуемых, которые получали силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно) отмечалось улучшение, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ на 12-ой неделе. Соответствующие отношения шансов составили 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р<0,0001).

Данные о долгосрочной выживаемости у популяции, ранее не проходившей лечения

Пациенты, включённые в базовое исследование, были пригодны для включения в долгосрочное открытое расширенное исследование. Через 3 года 87 % пациентов принимали дозу 80 мг ТРД. В общей сложности, 207 пациентов проходили лечение силденафилом в рамках базового исследования, их долгосрочная выживаемость оценивалась в течение минимум 3 лет.

У такой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера составили 96 %, 91 % и 82 %, соответственно. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II по классификации ВОЗ на исходном уровне через 1, 2 и 3 года составила 99 %, 91 % и 84 %, соответственно, а у пациентов с функциональным классом III по классификации ВОЗ на исходном уровне - 94 %, 90 % и 81 %, соответственно.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в комбинации с эпопростенолом)

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 267 пациентов с ЛАГ, которые были стабилизированы при внутривенном введении эпопростенола. Пациенты с ЛАГ включали лиц с первичной лёгочной артериальной гипертензией (212/267, 79 %) и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани (55/267, 21 %). У большинства пациентов был функциональный класс II по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III (175/267, 66 %); у меньшего количества пациентов был класс I (3/267, 1 %) или IV (16/267, 6 %) на исходном уровне; у нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс по классификации ВОЗ не был известен. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или силденафила (в фиксированной титруемой дозе, начиная с 20 мг, до 40 мг, а затем до 80 мг, три раза в день по мере переносимости) в комбинации с внутривенным эпопростенолом.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата теста 6-минутной ходьбы на 16-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Отмечалось статистически значимая польза силденафила по сравнению с плацебо, что касается результатов теста 6-минутной ходьбы. Было выявлено среднее скорректированное на плацебо увеличение пройденного расстояния на 26 метров в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8, 41,2) (р = 0,0009). У пациентов с исходным пройденным расстоянием ≥ 325 метров эффект лечения составил 38,4 метра в пользу силденафила; у пациентов с исходным пройденным расстоянием < 325 метров эффект лечения составил 2,3 метра в пользу плацебо. У пациентов с первичной ЛАГ эффект лечения составил 31,1 метра по сравнению с 7,7 метра у пациентов с ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. Различие в результатах у этих подгрупп рандомизации может быть случайным, принимая во внимание ограниченный объём выборки.

Пациенты, принимающие силденафил, достигли статистически значимого снижения среднего лёгочного артериального давления (сЛАД) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний скорректированный на плацебо эффект лечения составил -3,9 мм рт. ст. в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7, -2,1) (р = 0,00003). Вторичной конечной точкой было время до клинического усугубления, что определяется как время с момента рандомизации до первого возникновения явления клинического усугубления (летальный исход, трансплантация лёгкого, начало лечения бозентаном или клиническое ухудшение, требующее изменения лечения эпопростенолом). Лечение силденафилом значительно увеличивало время до клинического усугубления ЛАГ по сравнению с плацебо (р = 0,0074). У 23 испытуемых из группы плацебо (17,6 %) было выявлено клиническое усугубление по сравнению с 8 испытуемыми из группы силденафила (6,0 %).

Данные о долгосрочной выживаемости в ходе исследования эпопростенола

Пациенты, включённые в исследование дополнительной терапии эпопростенолом, были пригодны для включения в долгосрочное открытое расширенное исследование. Через 3 года 68 % пациентов принимали дозу 80 мг ТРД. В общей сложности, 134 пациента проходили лечение силденафилом в рамках первичного исследования, их долгосрочная выживаемость оценивалась в течение минимум 3 лет. У такой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера составили 92 %, 81 % и 74 %, соответственно.

Эффективность и безопасность у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в комбинации с бозентаном)

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 103 клинически стабильных испытуемых с ЛАГ (ФК II и III по классификации ВОЗ), которые проходили лечение бозентаном в течение минимум трёх месяцев. Пациенты с ЛАГ включали лиц с первичной ЛАГ и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или силденафила (20 мг три раза в день) в комбинации с бозентаном (от 62,5 до 125 мг два раза в день). Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата 6MWD на 12-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Результаты указывают на то, что не было значительного различия, что касается среднего изменения 6MWD по сравнению с исходным уровнем между силденафилом (20 мг три раза в день) и плацебо (13,62 м (95% ДИ: от -3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95), соответственно).

Различия 6MWD отмечались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. У испытуемых с первичной ЛАГ (67 испытуемых) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 26,39 м (95% ДИ: от 10,70 до 42,08) и 11,84 м (95% ДИ: от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо, соответственно. Тем не менее, у испытуемых с ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани, (36 испытуемых) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо, соответственно.

В целом, нежелательные явления были аналогичным в двух группах лечения (силденафил плюс бозентан против бозентана отдельно) и сопоставимы с известным профилем безопасности силденафила при использовании в качестве монотерапии (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

В общей сложности, 234 испытуемых в возрасте от 1 до 17 лет проходили лечение в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого, с параллельными группами исследования по определению оптимальной дозы. Масса тела испытуемых (38 % мужского пола и 62 % женского составила > 8 кг. они страдали от первичной лёгочной гипертензии (ПЛГ) [33 %] или ЛАГ на фоне врождённого порока сердца [системнолёгочный шунт - 37%, хирургическая репарация - 30 %]. В ходе этого клинического исследования 63 из 234 (27 %) пациентов были в возрасте < 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) пациентов был в возрасте 7 лет или старше (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; и высокая доза - 49; плацебо = 44). У большинства испытуемых был функциональный класс I по классификации ВОЗ (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) на исходном уровне; у меньшего количества пациентов был класс III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0,4%); у нескольких пациентов (3/234, 1,3 %), функциональный класс по классификации ВОЗ не был определён.

Пациенты ранее не проходили специфического лечения ЛАГ, в ходе исследования не допускалось применения простациклина, аналогов простациклина и антагониста рецепторов эндотелина, также как и средств, содержащих аргинин, нитраты, альфа-блокаторы и сильнодействующие ингибиторы CYP4503A4.

Первоочередной задачей исследования было оценить эффективность 16-недельного непрерывного лечения пероральным силденафилом у педиатрических испытуемых в целях улучшения способности переносить физическую нагрузку, что измерялось посредством кардиопульмонального теста с физической нагрузкой (СРЕТ) у испытуемых, которые, учитывая возраст, были способны пройти этот тест, n = 115. Вторичные конечные точки включали гемодинамический мониторинг, оценку симптомов, функциональный класс по классификации ВОЗ, изменение фоновой терапии и измерения качества жизни.

Испытуемые были распределены в одну из трёх групп лечения силденафилом, низкая (10 мг), средняя (10-40 мг) или высокая доза (20-80 мг) силденафила три раза в день, или в группу плацебо. Фактические принимаемые дозы в пределах группы зависели от массы тела (см. раздел «Побочное действие»). Пропорция испытуемых, которые получали поддерживающие лекарственные препараты на исходном уровне (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и/или кислород) была аналогичной в группе комбинированного лечения силденафилом (47,7%) и в группе плацебо (41,7 %).

Первичной конечной точкой было скорректированное на плацебо процентное изменение пикового объема потребленного кислорода (VO2) на 16-ой неделе по сравнению с исходным уровнем в группе комбинированного лечения, что оценивалось посредством СРЕТ (Таблица 2). В общей сложности 106 из 234 (45 %) испытуемых были поддающимися оценке в ходе СРЕТ, что включало детей в возрасте ≥ 7 лет и способных, учитывая уровень развития, пройти испытание. Дети в возрасте < 7 лет (силденафил = 47; плацебо = 16) оценивались только с точки зрения вторичных конечных точек. Средние значения пикового объёма потреблённого кислорода (VО2) на исходном уровне были сопоставимы во всех группах лечения силденафилом (от 17,37 до 18,03 мл/кг/мин) и немного выше в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результаты основного анализа (группы всех доз против плацебо) не были статистически значимыми (р = 0,056) (см. Таблица 2). Расчётное различие между средней дозой силденафила и плацебо составило 11,33 % (95% ДИ: от 1,72 до 20,94) (см. Таблица 2).

Таблица 2: Скорректированный на плацебо % изменения пикового VO2 по сравнению с исходным уровнем по группе активного лечения

п=29 для группы плацебо

Оценки основывались на ANCOVA (ковариационный анализ) с поправкой на ковариаты пиковый VO2 на исходном уровне, этиология и группа массы тела

Отмечалось дозозависимое улучшение индекса резистентности лёгочных сосудов (ИРЛС) и среднего лёгочного артериального давления (сЛАД). В группах средней и высокой дозы силденафила отмечалось снижение ИРЛС, по сравнению с плацебо, на 18 % (95% ДИ: от 2 % до 32 %) и 27 % (95 % ДИ: от 14 % до 39 %), соответственно; в то время как в группе низкой дозы не отмечалось значительного отличия от плацебо (различие 2 %). В группах средней и высокой дозы силденафила изменения сЛАД, по сравнению с исходным уровнем и плацебо, составили -3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: -8,9, 1,9) и -7,3 мм рт. ст. (95 %ДИ: -12,4, -2,1) соответственно в то время, как в группе низкой дозы отмечалось небольшое отличие от плацебо (различие на 1,6 мм рт. ст.). В группах всех трёх доз силденафила отмечалось улучшение сердечного индекса, по сравнению с плацебо, на 10 %, 4 % и 15 % в группах низкой, средней и высокой дозы, соответственно.

Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо было выявлено только у испытуемых из группы высокой дозы силденафила. Отношение шансов в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила по сравнению с плацебо составило 0,6 (95 % ДИ: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % ДИ: 0,75, 6,69) и 4,52 (95 % ДИ: 1,56, 13,10), соответственно.

Данные долгосрочного дополнительного исследования

Из 234 педиатрических испытуемых, которые проходили лечение в рамках краткосрочного, плацебо-контролируемого исследования, 220 испытуемых были включены в долгосрочное расширенное исследование. Испытуемые, которые были включены в группу плацебо в ходе краткосрочного исследования, были случайным образом распределены в группы лечения силденафилом; испытуемые массой ≤ 20 кг включались в группы средней или высокой дозы (1:1), в то время как испытуемые массой > 20 кг включались в группы низкой, средней или высокой дозы (1:1:1). Из, в общей сложности, 229 испытуемых, которые получали силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы было включено 55, 74 и 100 испытуемых, соответственно. Учитывая краткосрочное и долгосрочное исследование, общая продолжительность лечения испытуемых с начала двойного слепого периода варьировалась от 3 до 3129 дней. Что касается групп лечения силденафилом, медиана продолжительности лечения силденафилом составила 1696 дней (исключая 5 испытуемых, которые получали плацебо в ходе двойной слепой фазы и не были включены в долгосрочное расширенное исследование).

Оценки 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера среди пациентов массой > 20 кг на исходном уровне составили 94 %, 93 % и 85 % в группах низкой, средней и высокой дозы, соответственно; у пациентов массой < 20 кг на исходном уровне расчётная выживаемость составила 94 % и 93 % в группах средней и высокой дозы, соответственно (см. разделы «Меры предосторожности и «Побочное действие»).

В ходе проведения исследования было зарегистрировано, в общей сложности, 42 летальных исхода, либо в ходе лечения, либо в период последующего наблюдения за выживаемостью. 37 летальных исходов было зарегистрировано до решения, принятого Независимым комитетом по мониторингу данных, снизить дозу для испытуемых, основываясь на наблюдаемом дисбалансе смертности при повышенных дозах силденафила. Из этих 37 летальных исходов количество (%) летальных исходов составило 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила, соответственно. Ещё 5 летальных исходов было зарегистрировано после этого. Причины смертей были связаны с ЛАГ. Не допускается превышения рекомендуемых доз у детей с ЛАГ (см. также разделы «Дозы и способ применения» и «Меры предосторожности»).

Пиковый VO2 оценивался через 1 год после начала плацебо-контролируемого исследования. Из испытуемых, которые проходили лечение силденафилом и были способны, учитывая возраст, пройти СРЕТ, у 59/114 испытуемых (52 %) не отмечалось какого-либо ухудшения значения пикового VO2 после начала применения силденафила. Аналогично, при оценке через 1 год у 191 из 229 испытуемых (83 %), которые получали силденафил, функциональный класс по классификации ВОЗ остался неизменным или улучшился.

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило исполнение требования предоставить результаты исследований силденафила у новорождённых с лёгочной артериальной гипертензией (информацию о применении детьми см. в раздел «Дозы и способ применения»).

Фармакокинетика

Всасывание

Силденафил быстро абсорбируется. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 30-120 минут (медиана 60 минут) после перорального применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон от 25 до 63%).

После перорального применения силденафила три раза в день значения AUC и Сmax увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 20 до 40 мг. После перорального применения доз 80 мг три раза в день отмечалось более чем дозопропорциональное увеличение уровней силденафила в плазме крови. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией пероральная биодоступность силденафила после 80 мг три раза в день была в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27 % - 60 %) выше, чем после меньших доз

При приёме силденафила во время еды скорость поглощения снижается со средней задержкой tmax на 60 минут и средним снижением значения Сmax на 29%, тем не менее, степень поглощения значительно не изменялась (значение AUC снизилось на 11 %).

Распределение

Средний объём распределения силденафила при равновесной концентрации (Vss) составляет 105 л, что указывает на распределение в ткани. После перорального применения 20 мг три раза в день средняя максимальная концентрация силденафила в плазме крови при равновесной концентрации составляет примерно 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметиловый метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации лекарственного средства.

Метаболизм

Силденафил выводится преимущественно под действием печёночных микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит демонстрирует профиль избирательности в отношении фосфодиэстеразы, схожий с силденафилом, а активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% по сравнению с исходным лекарственным средством. N-десметиловый метаболит дополнительно метаболизируется, конечный период полувыведения составляет примерно 4 ч. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией концентрации N-десметилового метаболита в плазме крови составляют примерно 72 % от концентраций силденафила после применения 20 мг три раза в день (что соответствует 36 % фармакологических эффектов силденафила). Последующее воздействие на эффективность неизвестно.

Выведение

Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л/ч с результирующим периодом полувыведения в конечной фазе 3-5 ч. После перорального или внутривенного введения силденафил выделяется в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 80% от принятой пероральной дозы) и, в меньшей степени, с мочой (примерно 13% от принятой пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые люди

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет или старше) отмечался сниженный клиренс силденафила, что приводило к концентрациям силденафила и активного N-десметилового метаболита в плазме крови примерно на 90% выше по сравнению с тем, что отмечается у здоровых молодых добровольцев (18-45 лет). По причине различий связывания с белками плазмы крови в зависимости от возраста соответствующее увеличение концентрации свободного силденафила в плазме крови составило примерно 40%.

Почечная недостаточность

У добровольцев с лёгким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина = 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила не изменялась после однократного перорального применения 50 мг. У добровольцев с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что приводило к среднему увеличению значений AUC и Сmax на 100% и 88%, соответственно, по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушения функции почек. Кроме того, значения AUC и Сmax N-десметилового метаболита были значительно повышены на 200 % и 79 %, соответственно, у испытуемых с тяжёлым нарушением функции почек по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией почек.

Печёночная недостаточность

У добровольцев с лёгким и умеренным циррозом печени (А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что приводило к повышению значений AUC (85%) и Сmax (47%) по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушения функции печени. Кроме того, значения AUC и Сmax N-десметилового метаболита были значительно повышены на 154 % и 87 %, соответственно, у испытуемых с циррозом печени по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.

Популяционное исследование фармакокинетики

У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией средние равновесные концентрации в изученном диапазоне доз от 20 до 80 мг три раза в день были на 20 - 50 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечалось удвоение значения Cmin по сравнению со здоровыми добровольцами. Полученные сведения указывают на меньший клиренс и/или более высокую пероральную биодоступность силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети

На основе анализа фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, включённых в педиатрические клинические исследования, было сделано заключение, что масса тела является хорошим прогностическим фактором воздействия препарата у детей. Период полувыведения силденафила из плазмы крови, по оценкам, варьируется от 4,2 до 4,4 часа в пределах диапазона массы тела от 10 до 70 кг, не было каких-либо клинически значимых различий. Значение Сmax после однократного перорального применения 20 мг силденафила составило 49, 104 и 165 нг/мл у пациентов массой 70, 20 и 10 кг, соответственно. Значение Сmax после однократного перорального применения 10 мг силденафила составило 24, 53 и 85 нг/мл у пациентов массой 70, 20 и 10 кг, соответственно. Значение Тmax составило примерно 1 час и практически не зависело от массы тела.

Доклинические данные о безопасности

Неклинические исследования не указывают на какую-либо особую опасность для человека, основываясь на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие.

У детёнышей крыс, которые пред- и постнатально получали силденафил в дозе 60 мг/кг, отмечалось снижение размера помёта, меньший вес детёнышей в день 1 и уменьшенная 4-дневная выживаемость, при воздействии, которое примерно в пятьдесят раз выше ожидаемого воздействия на человеческий организм при дозе 20 мг три раза в день. Эффекты в ходе неклинических исследований отмечались при воздействии, которое значительно превышает максимальное воздействие на человеческий организм, что никак не соотносится с клиническим применением.

При клинически значимых уровнях воздействия у животных не было зарегистрировано нежелательных реакций, имеющих отношение к клиническому применению, чего также не отмечалось в ходе клинических исследований.

Условия отпуска лекарственного средства

По рецепту врача.

3 года со дня производства.

Не использовать после истечения срока годности.

Хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.

Блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги по 10 таблеток, покрытых плёночной оболочкой. 9 блистеров упаковываются в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Владелец регистрации

МАКСФАРМА БАЛТИЯ ЗАО ул. Салтонишкю 29/3, LT 08105, Вильнюс, Литовская Республика.

Производитель

Интас Фармасьютикалс Лтд., Матода - 382 210, Округ: Ахмедабад, Индия.