Средства, применяемые для эректильной дисфункции код ATX: G04BE03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Силденафил является сильнодействующим и селективным ингибитором специфической для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), фермент, который отвечает за разложение цГМФ. Помимо наличия этого фермента в пещеристом теле полового члена, ФДЭ5 также присутствует в лёгочной сосудистой системе. Следовательно, силденафил повышает уровень цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов лёгких, что приводит к релаксации. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации сосудистого ложе в лёгких и, в меньшей степени, к вазодилатации большого круга кровообращения.
Фармакодинамика
Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным в отношении ФДЭ5. Его воздействие на ФДЭ5 является более сильным по сравнению с другими известными фосфодиэстеразами. Селективность в 10 раз выше по сравнению с ФДЭ6, которая вовлечена в путь фотопреобразования в сетчатке.
Селективность в 80 раз выше по сравнению с селективностью в отношении ФДЭ1 и в 700 раз выше по сравнению с ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил демонстрирует избирательность к ФДЭ5 более чем в 4 000 раз выше по сравнению с ФДЭЗ, цАМФ-специфическая изоформа фосфодиэстеразы, вовлечённая в контроль сердечной сократимости. Силденафил вызывает небольшое и временное снижение системного артериального давления, которое, в большинстве случаев, не вызывает клинического эффекта. После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с системной гипертензией среднее снижение систолического и диастолического артериального давления, по сравнению с исходным уровнем, составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст., соответственно.
После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией отмечались менее выраженные воздействия на снижение артериального давления (снижение систолического и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При рекомендуемой дозе 20 мг три раза в день не отмечалось снижения систолического или диастолического давления. Однократные пероральные дозы силденафила вплоть до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывали клинически значимых воздействий на ЭКГ. После длительного применения дозы 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией не было выявлено клинически значимых воздействий на ЭКГ.
В исследовании гемодинамических эффектов однократной пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжёлой болезнью коронарных артерий (БКА) (>70% стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя снижалось на 7% и 6%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Среднее лёгочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не оказывал воздействия на минутный сердечный выброс и не уменьшал кровоток через коронарные артерии со стенозом.
Небольшие и временные различия в различении цветов (синий/зелёный) были выявлены у некоторых испытуемых, используя оттеночный тест Famsworth-Munsell 100 через 1 час после приёма дозы 100 мг, без какого-либо очевидного воздействия через 2 часа после приёма лекарственного средства. Предполагаемый механизм такого изменения различения цветов связан с ингибированием ФДЭ6, которая вовлечена в каскад фотопреобразования в сетчатке. Силденафил не оказывает воздействия на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с задокументированной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза, 100 мг) не вызывал значимых изменений результатов проведённых тестов зрения (острота зрения, сетка Амслера, различение цветов, используя смоделированный светофор, периметр Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность у взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией)
Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у 278 пациентов с первичной лёгочной гипертензией, ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани, и ЛАГ после хирургического вмешательства по причине врождённого порока сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из четырёх групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг три раза в день. Из 278 рандомизированных пациентов 277 пациентов получили, по крайней мере, 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Популяция исследования включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин со средним возрастом 49 лет (диапазон от 18 до 81 года) и результатом теста 6-минутной ходьбы на исходном уровне от 100 до 450 метров включительно (среднее: 344 метра). У 175 включённых пациентов (63%) была диагностирована первичная лёгочная гипертензия, у 84 (30%) - была диагностирована ЛАГ, ассоциируемая с заболеванием соединительной ткани, а у 18 (7%) пациентов была диагностирована ЛАГ после хирургического вмешательства по причине врождённого порока сердца. У большинства пациентов был функциональный класс II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) по классификации ВОЗ со средним результатом теста 6-минутной ходьбы на исходном уровне 378 метров и 326 метров, соответственно; у меньшего количества пациентов был класс I (1/277, 0,4%) или ГУ (9/277, 3%) на исходном уровне. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 не изучались. Силденафил (или плацебо) были добавлены к фоновой терапии, которая включала комбинацию антикоагулянта, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Не допускалось применения простациклина, аналогов простациклина и антагониста рецепторов эндотелина в качестве дополнительной терапии, также как и применение добавок, содержащих аргинин. Пациенты, у которых предшествующее лечение бозентаном не было эффективным, исключались из исследования.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата теста 6-минутной ходьбы (6MWD) на 12-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Статистически значимое увеличение результатов 6MWD отмечалось в группах всех 3 доз силденафила по сравнению с группой плацебо. Скорректированное на плацебо улучшение результата 6MWD составило 45 метров (р < 0,0001), 46 метров (р < 0,0001) и 50 метров (р < 0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Не было выявлено значительного различия эффекта между дозами силденафила. У пациентов с исходным результатом 6MWD < 325 м отмечалась лучшая эффективность при более высоких дозах (скорректированное на плацебо улучшение на 58 метров, 65 метров и 87 метров при дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно).
При проведении анализа по функциональному классу по классификации ВОЗ в группе дозы 20 мг отмечалось статистически значимое увеличение 6MWD. При классе II и класса III отмечалось скорректированное на плацебо увеличение на 49 метров (р = 0,0007) и 45 метров (р = 0,0031), соответственно. Улучшение 6MWD было очевидным после 4 недель лечения, такой эффект сохранялся на 8-ой и 12-ой неделях. Результаты, в целом, были аналогичными в подгруппах этиологии (первичная и ассоциированная с заболеванием соединительной ткани ЛАГ), функционального класса по классификации ВОЗ, пола, расы, местоположения, среднего ЛАД (лёгочное артериальное давление) и ИРЛС (индекс резистентности лёгочных сосудов).
У пациентов, получавших любую дозу силденафила, было достигнуто статистически значимое снижение среднего лёгочного артериального давления (сЛАД) и лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Скорректированные на плацебо эффекты лечения, что касается сЛАД, составили -2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), -3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и -5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Скорректированные на плацебо эффекты лечения, что касается ЛСС, составили - 178 дин.сек/см5 (р = 0,0051), -195 дин.сек/см5 (р = 0,0017) и -320 дин.сек/см5 (р<0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Через 12 недель процент снижения ЛСС при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) был пропорционально выше по сравнению со снижением системного сосудистого сопротивления (ССС) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Воздействие силденафила на смертность неизвестно.
По сравнению с плацебо (7 %) у большего процента пациентов при каждой дозе силденафила (т.е. 28 %, 36 % и 42 % испытуемых, которые получали силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно) отмечалось улучшение, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ на 12-ой неделе. Соответствующие отношения шансов составили 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р<0,0001).
Данные о долгосрочной выживаемости у популяции, ранее не проходившей лечения
Пациенты, включённые в базовое исследование, были пригодны для включения в долгосрочное открытое расширенное исследование. Через 3 года 87 % пациентов принимали дозу 80 мг ТРД. В общей сложности, 207 пациентов проходили лечение силденафилом в рамках базового исследования, их долгосрочная выживаемость оценивалась в течение минимум 3 лет.
У такой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера составили 96 %, 91 % и 82 %, соответственно. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II по классификации ВОЗ на исходном уровне через 1, 2 и 3 года составила 99 %, 91 % и 84 %, соответственно, а у пациентов с функциональным классом III по классификации ВОЗ на исходном уровне - 94 %, 90 % и 81 %, соответственно.
Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в комбинации с эпопростенолом)
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 267 пациентов с ЛАГ, которые были стабилизированы при внутривенном введении эпопростенола. Пациенты с ЛАГ включали лиц с первичной лёгочной артериальной гипертензией (212/267, 79 %) и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани (55/267, 21 %). У большинства пациентов был функциональный класс II по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III (175/267, 66 %); у меньшего количества пациентов был класс I (3/267, 1 %) или IV (16/267, 6 %) на исходном уровне; у нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс по классификации ВОЗ не был известен. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или силденафила (в фиксированной титруемой дозе, начиная с 20 мг, до 40 мг, а затем до 80 мг, три раза в день по мере переносимости) в комбинации с внутривенным эпопростенолом.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата теста 6-минутной ходьбы на 16-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Отмечалось статистически значимая польза силденафила по сравнению с плацебо, что касается результатов теста 6-минутной ходьбы. Было выявлено среднее скорректированное на плацебо увеличение пройденного расстояния на 26 метров в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8, 41,2) (р = 0,0009). У пациентов с исходным пройденным расстоянием ≥ 325 метров эффект лечения составил 38,4 метра в пользу силденафила; у пациентов с исходным пройденным расстоянием < 325 метров эффект лечения составил 2,3 метра в пользу плацебо. У пациентов с первичной ЛАГ эффект лечения составил 31,1 метра по сравнению с 7,7 метра у пациентов с ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. Различие в результатах у этих подгрупп рандомизации может быть случайным, принимая во внимание ограниченный объём выборки.
Пациенты, принимающие силденафил, достигли статистически значимого снижения среднего лёгочного артериального давления (сЛАД) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний скорректированный на плацебо эффект лечения составил -3,9 мм рт. ст. в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7, -2,1) (р = 0,00003). Вторичной конечной точкой было время до клинического усугубления, что определяется как время с момента рандомизации до первого возникновения явления клинического усугубления (летальный исход, трансплантация лёгкого, начало лечения бозентаном или клиническое ухудшение, требующее изменения лечения эпопростенолом). Лечение силденафилом значительно увеличивало время до клинического усугубления ЛАГ по сравнению с плацебо (р = 0,0074). У 23 испытуемых из группы плацебо (17,6 %) было выявлено клиническое усугубление по сравнению с 8 испытуемыми из группы силденафила (6,0 %).
Данные о долгосрочной выживаемости в ходе исследования эпопростенола
Пациенты, включённые в исследование дополнительной терапии эпопростенолом, были пригодны для включения в долгосрочное открытое расширенное исследование. Через 3 года 68 % пациентов принимали дозу 80 мг ТРД. В общей сложности, 134 пациента проходили лечение силденафилом в рамках первичного исследования, их долгосрочная выживаемость оценивалась в течение минимум 3 лет. У такой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера составили 92 %, 81 % и 74 %, соответственно.
Эффективность и безопасность у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в комбинации с бозентаном)
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 103 клинически стабильных испытуемых с ЛАГ (ФК II и III по классификации ВОЗ), которые проходили лечение бозентаном в течение минимум трёх месяцев. Пациенты с ЛАГ включали лиц с первичной ЛАГ и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или силденафила (20 мг три раза в день) в комбинации с бозентаном (от 62,5 до 125 мг два раза в день). Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата 6MWD на 12-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Результаты указывают на то, что не было значительного различия, что касается среднего изменения 6MWD по сравнению с исходным уровнем между силденафилом (20 мг три раза в день) и плацебо (13,62 м (95% ДИ: от -3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95), соответственно).
Различия 6MWD отмечались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. У испытуемых с первичной ЛАГ (67 испытуемых) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 26,39 м (95% ДИ: от 10,70 до 42,08) и 11,84 м (95% ДИ: от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо, соответственно. Тем не менее, у испытуемых с ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани, (36 испытуемых) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо, соответственно.
В целом, нежелательные явления были аналогичным в двух группах лечения (силденафил плюс бозентан против бозентана отдельно) и сопоставимы с известным профилем безопасности силденафила при использовании в качестве монотерапии (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Дети
В общей сложности, 234 испытуемых в возрасте от 1 до 17 лет проходили лечение в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого, с параллельными группами исследования по определению оптимальной дозы. Масса тела испытуемых (38 % мужского пола и 62 % женского составила > 8 кг. они страдали от первичной лёгочной гипертензии (ПЛГ) [33 %] или ЛАГ на фоне врождённого порока сердца [системнолёгочный шунт - 37%, хирургическая репарация - 30 %]. В ходе этого клинического исследования 63 из 234 (27 %) пациентов были в возрасте < 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) пациентов был в возрасте 7 лет или старше (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; и высокая доза - 49; плацебо = 44). У большинства испытуемых был функциональный класс I по классификации ВОЗ (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) на исходном уровне; у меньшего количества пациентов был класс III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0,4%); у нескольких пациентов (3/234, 1,3 %), функциональный класс по классификации ВОЗ не был определён.
Пациенты ранее не проходили специфического лечения ЛАГ, в ходе исследования не допускалось применения простациклина, аналогов простациклина и антагониста рецепторов эндотелина, также как и средств, содержащих аргинин, нитраты, альфа-блокаторы и сильнодействующие ингибиторы CYP4503A4.
Первоочередной задачей исследования было оценить эффективность 16-недельного непрерывного лечения пероральным силденафилом у педиатрических испытуемых в целях улучшения способности переносить физическую нагрузку, что измерялось посредством кардиопульмонального теста с физической нагрузкой (СРЕТ) у испытуемых, которые, учитывая возраст, были способны пройти этот тест, n = 115. Вторичные конечные точки включали гемодинамический мониторинг, оценку симптомов, функциональный класс по классификации ВОЗ, изменение фоновой терапии и измерения качества жизни.
Испытуемые были распределены в одну из трёх групп лечения силденафилом, низкая (10 мг), средняя (10-40 мг) или высокая доза (20-80 мг) силденафила три раза в день, или в группу плацебо. Фактические принимаемые дозы в пределах группы зависели от массы тела (см. раздел «Побочное действие»). Пропорция испытуемых, которые получали поддерживающие лекарственные препараты на исходном уровне (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и/или кислород) была аналогичной в группе комбинированного лечения силденафилом (47,7%) и в группе плацебо (41,7 %).
Первичной конечной точкой было скорректированное на плацебо процентное изменение пикового объема потребленного кислорода (VO2) на 16-ой неделе по сравнению с исходным уровнем в группе комбинированного лечения, что оценивалось посредством СРЕТ (Таблица 2). В общей сложности 106 из 234 (45 %) испытуемых были поддающимися оценке в ходе СРЕТ, что включало детей в возрасте ≥ 7 лет и способных, учитывая уровень развития, пройти испытание. Дети в возрасте < 7 лет (силденафил = 47; плацебо = 16) оценивались только с точки зрения вторичных конечных точек. Средние значения пикового объёма потреблённого кислорода (VО2) на исходном уровне были сопоставимы во всех группах лечения силденафилом (от 17,37 до 18,03 мл/кг/мин) и немного выше в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результаты основного анализа (группы всех доз против плацебо) не были статистически значимыми (р = 0,056) (см. Таблица 2). Расчётное различие между средней дозой силденафила и плацебо составило 11,33 % (95% ДИ: от 1,72 до 20,94) (см. Таблица 2).
Таблица 2: Скорректированный на плацебо % изменения пикового VO2 по сравнению с исходным уровнем по группе активного лечения
Группа лечения |
Расчётное различие |
95% доверительный интервал |
Низкая доза (n=24) |
3,81 |
-6,11, 13,73 |
Средняя доза (n=26) |
11,33 |
1,72, 20,94 |
Высокая доза (n=27) |
7,98 |
-1,64, 17,60 |
Группы всех доз (n=77) |
7,71 (р = 0,056) |
-0,19, 15,60 |
п=29 для группы плацебо
Оценки основывались на ANCOVA (ковариационный анализ) с поправкой на ковариаты пиковый VO2 на исходном уровне, этиология и группа массы тела
Отмечалось дозозависимое улучшение индекса резистентности лёгочных сосудов (ИРЛС) и среднего лёгочного артериального давления (сЛАД). В группах средней и высокой дозы силденафила отмечалось снижение ИРЛС, по сравнению с плацебо, на 18 % (95% ДИ: от 2 % до 32 %) и 27 % (95 % ДИ: от 14 % до 39 %), соответственно; в то время как в группе низкой дозы не отмечалось значительного отличия от плацебо (различие 2 %). В группах средней и высокой дозы силденафила изменения сЛАД, по сравнению с исходным уровнем и плацебо, составили -3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: -8,9, 1,9) и -7,3 мм рт. ст. (95 %ДИ: -12,4, -2,1) соответственно в то время, как в группе низкой дозы отмечалось небольшое отличие от плацебо (различие на 1,6 мм рт. ст.). В группах всех трёх доз силденафила отмечалось улучшение сердечного индекса, по сравнению с плацебо, на 10 %, 4 % и 15 % в группах низкой, средней и высокой дозы, соответственно.
Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо было выявлено только у испытуемых из группы высокой дозы силденафила. Отношение шансов в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила по сравнению с плацебо составило 0,6 (95 % ДИ: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % ДИ: 0,75, 6,69) и 4,52 (95 % ДИ: 1,56, 13,10), соответственно.
Данные долгосрочного дополнительного исследования
Из 234 педиатрических испытуемых, которые проходили лечение в рамках краткосрочного, плацебо-контролируемого исследования, 220 испытуемых были включены в долгосрочное расширенное исследование. Испытуемые, которые были включены в группу плацебо в ходе краткосрочного исследования, были случайным образом распределены в группы лечения силденафилом; испытуемые массой ≤ 20 кг включались в группы средней или высокой дозы (1:1), в то время как испытуемые массой > 20 кг включались в группы низкой, средней или высокой дозы (1:1:1). Из, в общей сложности, 229 испытуемых, которые получали силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы было включено 55, 74 и 100 испытуемых, соответственно. Учитывая краткосрочное и долгосрочное исследование, общая продолжительность лечения испытуемых с начала двойного слепого периода варьировалась от 3 до 3129 дней. Что касается групп лечения силденафилом, медиана продолжительности лечения силденафилом составила 1696 дней (исключая 5 испытуемых, которые получали плацебо в ходе двойной слепой фазы и не были включены в долгосрочное расширенное исследование).
Оценки 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера среди пациентов массой > 20 кг на исходном уровне составили 94 %, 93 % и 85 % в группах низкой, средней и высокой дозы, соответственно; у пациентов массой < 20 кг на исходном уровне расчётная выживаемость составила 94 % и 93 % в группах средней и высокой дозы, соответственно (см. разделы «Меры предосторожности и «Побочное действие»).
В ходе проведения исследования было зарегистрировано, в общей сложности, 42 летальных исхода, либо в ходе лечения, либо в период последующего наблюдения за выживаемостью. 37 летальных исходов было зарегистрировано до решения, принятого Независимым комитетом по мониторингу данных, снизить дозу для испытуемых, основываясь на наблюдаемом дисбалансе смертности при повышенных дозах силденафила. Из этих 37 летальных исходов количество (%) летальных исходов составило 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила, соответственно. Ещё 5 летальных исходов было зарегистрировано после этого. Причины смертей были связаны с ЛАГ. Не допускается превышения рекомендуемых доз у детей с ЛАГ (см. также разделы «Дозы и способ применения» и «Меры предосторожности»).
Пиковый VO2 оценивался через 1 год после начала плацебо-контролируемого исследования. Из испытуемых, которые проходили лечение силденафилом и были способны, учитывая возраст, пройти СРЕТ, у 59/114 испытуемых (52 %) не отмечалось какого-либо ухудшения значения пикового VO2 после начала применения силденафила. Аналогично, при оценке через 1 год у 191 из 229 испытуемых (83 %), которые получали силденафил, функциональный класс по классификации ВОЗ остался неизменным или улучшился.
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило исполнение требования предоставить результаты исследований силденафила у новорождённых с лёгочной артериальной гипертензией (информацию о применении детьми см. в раздел «Дозы и способ применения»).
Фармакокинетика
Всасывание
Силденафил быстро абсорбируется. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 30-120 минут (медиана 60 минут) после перорального применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон от 25 до 63%).
После перорального применения силденафила три раза в день значения AUC и Сmax увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 20 до 40 мг. После перорального применения доз 80 мг три раза в день отмечалось более чем дозопропорциональное увеличение уровней силденафила в плазме крови. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией пероральная биодоступность силденафила после 80 мг три раза в день была в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27 % - 60 %) выше, чем после меньших доз
При приёме силденафила во время еды скорость поглощения снижается со средней задержкой tmax на 60 минут и средним снижением значения Сmax на 29%, тем не менее, степень поглощения значительно не изменялась (значение AUC снизилось на 11 %).
Распределение
Средний объём распределения силденафила при равновесной концентрации (Vss) составляет 105 л, что указывает на распределение в ткани. После перорального применения 20 мг три раза в день средняя максимальная концентрация силденафила в плазме крови при равновесной концентрации составляет примерно 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметиловый метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации лекарственного средства.
Метаболизм
Силденафил выводится преимущественно под действием печёночных микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит демонстрирует профиль избирательности в отношении фосфодиэстеразы, схожий с силденафилом, а активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% по сравнению с исходным лекарственным средством. N-десметиловый метаболит дополнительно метаболизируется, конечный период полувыведения составляет примерно 4 ч. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией концентрации N-десметилового метаболита в плазме крови составляют примерно 72 % от концентраций силденафила после применения 20 мг три раза в день (что соответствует 36 % фармакологических эффектов силденафила). Последующее воздействие на эффективность неизвестно.
Выведение
Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л/ч с результирующим периодом полувыведения в конечной фазе 3-5 ч. После перорального или внутривенного введения силденафил выделяется в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 80% от принятой пероральной дозы) и, в меньшей степени, с мочой (примерно 13% от принятой пероральной дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые люди
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет или старше) отмечался сниженный клиренс силденафила, что приводило к концентрациям силденафила и активного N-десметилового метаболита в плазме крови примерно на 90% выше по сравнению с тем, что отмечается у здоровых молодых добровольцев (18-45 лет). По причине различий связывания с белками плазмы крови в зависимости от возраста соответствующее увеличение концентрации свободного силденафила в плазме крови составило примерно 40%.
Почечная недостаточность
У добровольцев с лёгким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина = 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила не изменялась после однократного перорального применения 50 мг. У добровольцев с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что приводило к среднему увеличению значений AUC и Сmax на 100% и 88%, соответственно, по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушения функции почек. Кроме того, значения AUC и Сmax N-десметилового метаболита были значительно повышены на 200 % и 79 %, соответственно, у испытуемых с тяжёлым нарушением функции почек по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией почек.
Печёночная недостаточность
У добровольцев с лёгким и умеренным циррозом печени (А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что приводило к повышению значений AUC (85%) и Сmax (47%) по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушения функции печени. Кроме того, значения AUC и Сmax N-десметилового метаболита были значительно повышены на 154 % и 87 %, соответственно, у испытуемых с циррозом печени по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.
Популяционное исследование фармакокинетики
У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией средние равновесные концентрации в изученном диапазоне доз от 20 до 80 мг три раза в день были на 20 - 50 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечалось удвоение значения Cmin по сравнению со здоровыми добровольцами. Полученные сведения указывают на меньший клиренс и/или более высокую пероральную биодоступность силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами.
Дети
На основе анализа фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, включённых в педиатрические клинические исследования, было сделано заключение, что масса тела является хорошим прогностическим фактором воздействия препарата у детей. Период полувыведения силденафила из плазмы крови, по оценкам, варьируется от 4,2 до 4,4 часа в пределах диапазона массы тела от 10 до 70 кг, не было каких-либо клинически значимых различий. Значение Сmax после однократного перорального применения 20 мг силденафила составило 49, 104 и 165 нг/мл у пациентов массой 70, 20 и 10 кг, соответственно. Значение Сmax после однократного перорального применения 10 мг силденафила составило 24, 53 и 85 нг/мл у пациентов массой 70, 20 и 10 кг, соответственно. Значение Тmax составило примерно 1 час и практически не зависело от массы тела.
Доклинические данные о безопасности
Неклинические исследования не указывают на какую-либо особую опасность для человека, основываясь на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие.
У детёнышей крыс, которые пред- и постнатально получали силденафил в дозе 60 мг/кг, отмечалось снижение размера помёта, меньший вес детёнышей в день 1 и уменьшенная 4-дневная выживаемость, при воздействии, которое примерно в пятьдесят раз выше ожидаемого воздействия на человеческий организм при дозе 20 мг три раза в день. Эффекты в ходе неклинических исследований отмечались при воздействии, которое значительно превышает максимальное воздействие на человеческий организм, что никак не соотносится с клиническим применением.
При клинически значимых уровнях воздействия у животных не было зарегистрировано нежелательных реакций, имеющих отношение к клиническому применению, чего также не отмечалось в ходе клинических исследований.
Условия отпуска лекарственного средства
По рецепту врача.