Состав
1 флакон содержит:
Активное вещество - каспофунгина ацетат 60,6 мг, что эквивалентно каспофунгину в виде безводного основания 50,0 мг, или 83,9 мг, что эквивалентно каспофунгину в виде безводного основания 70,0 мг;
Вспомогательные вещества: сахароза 39,0 или 54,0 мг, маннитол 26,0 или 36,0 мг, кислота уксусная ледяная 2,0 или 2,7 мг, натрия гидроксид q.s. до pH 6,0.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения. КОД ATX: J02AX04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Каспофунгина ацетат - это полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез Р-(1,3)-О-глюкана - неотъемлемого компонента клеточной стенки многих мицелиальных и дрожжевых грибков. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует.
Доказана фунгицидная активность каспофунгина против дрожжевых грибков рода Candida. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что воздействие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и гибели апикальных (верхушечных) гиф и ответвлений, в которых происходит рост и разделение.
In vitro каспофунгин обладает активностью против патогенных грибов рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] и Aspergillus candidus [N = 3]). Также in vitro каспофунгин активен против видов Candida (Candida albicans [N = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] и Candida tropicalis [N = 258]), включая изоляты с многократными мутациями относительно резистентности и транспорта, а также изоляты с приобретенной или свойственной резистентностью к флуконазолу, амфотерицину В и 5-флуцитозину. Тестирование на чувствительность проводилось согласно модификации метода М38-А2 (для видов Aspergillus) и метода М27-АЗ (для видов Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС, ранее национальный комитет клинических и лабораторных стандартов). Стандартизированные методики тестирования дрожжевых грибков на чувствительность установлены по EUCAST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам). Однако EUCASTom не утверждена интерпретация конечных точек. У небольшого количества пациентов во время лечения были идентифицированы изоляты Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину (при использовании стандартизированных методик определения МИК, одобренных ИКЛС, сообщалось о МИК для каспофунгина > 2 мг/л (повышение МИК в 4-30 раз). Механизмом возникновения идентифицированной резистентности была мутация в FKS1/FKS2 гене. Эти случаи были ассоциированы с плохими клиническими результатами. In vitro было идентифицировано развитие резистентности видов Aspergillus к каспофунгину. В ограниченном клиническом опыте наблюдалась резистентность к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен. Резистентность к каспофунгину среди различных клинических изолятов Candida и Aspergillus возникает редко.
Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов. 239 пациентов принимали участие в первичном исследовании сравнения применения каспофунгина и амфотерицина В для лечения инвазивного кандидоза. У 24 пациентов была нейтропения. Наиболее частыми диагнозами были инфекции крови (кандидемия) (77 %, n = 186) и кандидозный перитонит (8 %, n = 19); пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом были исключены из исследования. Каспофунгин применяли в дозе 50 мг 1 раз в сутки после введения нагрузочной дозы 70 мг, амфотерицин В применяли в дозе 0,6-0,7 мг/кг/сутки у пациентов без нейтропении и в дозе 0,7-1,0 мг/кг/сутки у пациентов с нейтропенией. Средняя длительность внутривенной терапии составила 11,9 дней (диапазон от 1 до 28 дней). Для благоприятного ответа были необходимы разрешение симптомов и микробиологический клиренс от инфекции Candida. 224 пациента были включены в первичный анализ эффективности (анализ MITT) по ответу к концу лечения (в/в) в исследовании; показатели благоприятного ответа при лечении инвазивного кандидоза были сопоставимы для каспофунгина (73 % [80/109]) и амфотерицина В (62 % [71/115]) [% отличия 12,7 (95,6 % ДИ -0,7; 26,0)]. Среди пациентов с кандидемией показатели благоприятного ответа к концу лечения (в/в) в исследовании были сопоставимы для каспофунгина (72 % [66/92]) и амфотерицина В (63 % [59/94]) в первичном анализе эффективности (анализ MITT) [% отличия 10,0 (95 % ДИ -4,5; 24,5)]. Данных относительно пациентов с инфекциями вне системы кровотока еще меньше. Показатели благоприятного ответа у пациентов с нейтропенией: 7/14 (50 %) в группе каспофунгина и 4/10 (40 %) в группе амфотерицина В. Эти ограниченные данные подтверждаются результатами исследования эмпирической терапии.
Во втором исследовании пациенты с инвазивным кандидозом получали каспофунгин в суточной дозе 50 мг (после нагрузочной дозы 70 мг/сутки в 1-й день) или каспофунгин в дозе 150 мг/сутки (см. раздел «Побочное действие»). В этом исследовании дозу каспофунгина вводили в течение 2 часов (вместо обычного 1-часового введения). Для участия в исследовании не допускались пациенты с подозрением на эндокардит, менингит или остеомиелит, вызванные Candida. Поскольку это было исследование первичной терапии, также не допускались пациенты с рефрактерностью к ранее применявшимся противогрибковым препаратам. В этом исследовании количество пациентов с нейтропенией было небольшим (8,0 %). Вторичной конечной точкой этого исследования была эффективность. Пациенты, соответствовавшие критериям участия в исследовании и получившие одну или более доз каспофунгина, были включены в анализ эффективности. Показатели благоприятных ответов к концу лечения каспофунгином были аналогичными в двух группах лечения: 72 % (73/102) и 78 % (74/95) для групп применения каспофунгина в дозе 50 мг и 150 мг, соответственно (разница 6,3 % [95 % ДИ -5,9; 18,4]).
Инвазивный аспергиллез у взрослых пациентов. 69 взрослых пациентов (в возрасте от 18 до 80 лет) принимали участие в открытом несравнительном исследовании, проводившемся для оценки безопасности, переносимости и эффективности каспофунгина. У 84 % зарегистрированных пациентов была рефрактерность (прогрессирование заболевания или отсутствие улучшения) при применении других противогрибковых препаратов в течение минимум 7 дней), а у 16 % - непереносимость другого стандартного противогрибкового лечения. У большинства пациентов были основные заболевания (гематологическая злокачественная опухоль [N = 24], трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток [N = 18], трансплантация органа [N = 8], солидная опухоль [N = 3] или другие состояния [N = 10]). Точные определения, смоделированные по образцу критериев группы исследования микозов, были использованы для постановки диагноза инвазивного аспергиллеза и для определения ответа на терапию (благоприятный ответ требовал клинически значимого улучшения на рентгенограмме, а также относительно признаков и симптомов). Средняя длительность лечения составила 33,7 дней (диапазон от 1 до 162 дней).
Группа независимых экспертов определила, что у 41 % (26/63) пациентов, получивших, по крайней мере, 1 дозу каспофунгина, был благоприятный ответ. У 50 % пациентов (26/52), получавших лечение каспофунгином более 7 дней, был благоприятный ответ. Показатели благоприятного ответа у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью предшествующего лечения составляли 36 % (19/53) и 70 % (7/10), соответственно. Хотя дозы предшествующей противогрибковой терапии у 5 пациентов (участвовали по причине рефрактерности) были ниже, чем часто применяющиеся при инвазивном аспергиллезе, показатель благоприятного ответа в ходе лечения каспофунгином был аналогичным показателю у остальных пациентов с рефрактерностью (2/5 против 17/48, соответственно). Показатели ответа у пациентов с заболеваниями легких и внелегочными заболеваниями составили 47 % (21/45) и 28 % (5/18), соответственно. У пациентов с внелегочными заболеваниями благоприятный ответ наблюдался у 2 из 8 пациентов с определенным, вероятным или возможным вовлечением также ЦИС.
Эмпирическая терапия у взрослых пациентов с фебрильной нейтропенией. Суммарно, 1111 пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией были зарегистрированы в клиническом исследовании и получали лечение каспофунгином в дозе 50 мг 1 раз в сутки после нагрузочной дозы 70 мг или липосомальным амфотерицином В в дозе 3,0 мг/кг/сутки. Пациенты, имеющие право участвовать в исследовании, получали химиотерапию по причине злокачественного заболевания или им выполнялась трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, а также у них отмечали нейтропению (< 500 клеток/мм3 на протяжении 96 часов) и лихорадку (> 38,0 °C), не отвечающую на > 96-часовое парентеральное введение антибиотика. Пациенты получали лечение еще в течение 72 часов после разрешения нейтропении, с максимальной длительностью 28 дней. Однако пациенты с подтвержденной грибковой инфекцией могли получать более продолжительный курс лечения. Если препарат переносился хорошо, но лихорадка сохранялась и клиническое состояние ухудшалось после 5 дней терапии, доза препарата могла быть увеличена до 70 мг/сутки для каспофунгина (13,3 % пациентов, получивших лечение) или до 5,0 мг/кг/сутки для липосомального амфотерицина В (14,3 % пациентов, получивших лечение). Данные 1 095 пациентов были включены в первичный анализ эффективности MITT общего благоприятного ответа; каспофунгин (33,9 %) был одинаково эффективным с липосомальным амфотерицином В (33,7 %) [% разницы 0,2 (95,2 % ДИ -5,6; 6,0)]. Для общего благоприятного ответа требовалось соответствие 5 критериям: (1) успешное лечение любой исходной грибковой инфекции (каспофунгин 51,9 % [14/27], липосомальный амфотерицин В 25,9 % [7/27]), (2) отсутствие рецидива грибковой инфекции во время лечения в исследовании или на протяжении 7 дней после
окончания лечения (каспофунгин 94,8 % [527/556], липосомальный амфотерицин В 95,5 % [515/539]), (3) выживаемость на протяжении 7 дней после завершения лечения в исследовании (каспофунгин 92,6 % [515/556], липосомальный амфотерицин В 89,2 % [481/539]), (4) отсутствие отмены исследуемого препарата по причине токсичности или недостаточной эффективности (каспофунгин 89,7% [499/556], липосомальный амфотерицин В 85,5 % [461/539]) и (5) разрешение лихорадки на протяжении периода нейтропении (каспофунгин 41,2 % [229/556], липосомальный амфотерицин В 41,4 % [223/539]). Показатели ответов на каспофунгин и липосомальный амфотерицин В при исходных инфекциях, вызванных Aspergillus, составили 41,7 (5/12) и 8,3 % (1/12), соответственно, а при инфекциях, вызванных видами Candida - 66,7 (8/12) и 41,7 % (5/12). У пациентов группы каспофунгина возникали повторные инфекции, вызванные следующими дрожжевыми и плесневыми грибками: виды Trichosporon (1), виды Fusarium (1), виды Мисог (1) и виды Rhizopus (1).
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность каспофунгина оценивали у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет в двух проспективных многоцентровых клинических исследованиях. Дизайн исследований, диагностические критерии и критерии оценки эффективности были аналогичными таковым в исследованиях с участием взрослых пациентов.
Первое исследование, в котором принимали участие 82 пациента в возрасте от 2 до 17 лет, было рандомизированным двойным слепым исследованием сравнения каспофунгина (50 мг/м2 в/в один раз в сутки после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день [не превышая 70 мг в сутки]) и липосомального амфотерицина В (3 мг/кг в/в в сутки) в схеме лечения 2:1 (56 в группе каспофунгина и 26 в группе липосомального амфотерицина В) - как эмпирическая терапия у детей с персистирующей лихорадкой и нейтропенией. Общие показатели благоприятного исхода по результатам анализа MITT (скорректированного по группе риска) были следующими: 46,6 % (26/56) для каспофунгина и 32,2 % (8/25) для липосомального амфотерицина В.
Второе исследование было проспективным открытым несравнительным исследованием, в котором оценивалась безопасность и эффективность применения каспофунгина у детей (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода и инвазивным аспергиллезом (как терапия спасения). В исследовании были зарегистрированы 49 детей, которые получали каспофунгин в дозе 50 мг/м2, в/в один раз в сутки после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день (не превышая суточную дозу 70 мг), из которых 48 были включены в MITT-анализ. Из них у 37 был инвазивный кандидоз, у 10 - инвазивный аспергиллез и у 1 пациента - кандидоз пищевода. Показатель благоприятного ответа, по показаниям, к концу лечения каспофунгином согласно MITT-анализу был следующим: 81 % (30/37) при инвазивном кандидозе, 50 % (5/10) при инвазивном аспергиллезе и 100 % (1/1) при кандидозе пищевода.
Фармакокинетика
Распределение
Каспофунгин экстенсивно связывается с альбумином. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме крови составляет от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет важную роль в плазменной фармакокинетике каспофунгина и является скорость-контролирующим этапом в фазах альфа- и бета-распределения. Максимальное распределение в тканях достигается через 1,5-2 дня после введения препарата, когда 92 % дозы распределяется в тканях. Вероятно, что только небольшая фракция каспофунгина, проникшая в ткани, возвращается в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому выведение происходит при отсутствии равновесия распределения, и дать точную оценку объему распределения каспофунгина в настоящее время невозможно.
Биотрансформация
Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до вещества с открытым кольцом. В дальнейший метаболизм вовлечены пептидный гидролиз и N-ацетилирование. Два промежуточных продукта, которые образуются в ходе распада каспофунгина до вещества с открытым кольцом, формируют ковалентные аддукты к белкам плазмы крови, приводящим к низкоуровневому, необратимому связыванию с белками плазмы крови.
In vitro исследования показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал метаболизм CYP3A4 других лекарственных препаратов. Каспофунгин не является субстратом для Р-гликопротеина и является слабым субстратом для ферментов цитохрома Р450.
Элиминация и экскреция
Выведение каспофунгина из плазмы крови происходит медленно, с клиренсом 10-12 мл/минуту. Плазменные концентрации каспофунгина снижаются полифазно после проведения одночасовой внутривенной инфузии. Короткая альфа-фаза наступает непосредственно после инфузии, за ней следует бета-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наступает дополнительная гамма-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Скорее распределение, чем выведение или биотрансформация, является основным механизмом, влияющим на клиренс из плазмы крови.
Приблизительно 75 % радиоактивной дозы выводилось на протяжении 27 дней: 41 % - с мочой и 34 % - с калом. Небольшая экскреция или биотрансформация каспофунгина происходит в течение первых 30 часов после введения. Экскреция происходит медленно, а конечный период полувыведения радиоактивности составлял от 12 до 15 дней. Небольшое количество каспофунгина выводится в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4 % дозы).
Каспофунгин демонстрирует умеренную нелинейную фармакокинетику с повышением кумуляции при повышении дозы, а также зависимость от дозы при достижении равновесного состояния при многократном применении.
Отдельные группы пациентов
Повышение экспозиции каспофунгина наблюдалось у взрослых пациентов с нарушениями функции почек и нарушениями функции печени легкой степени тяжести, у женщин, а также у пациентов пожилого возраста. Как правило, повышение было умеренным и не настолько выраженным, чтобы требовалась коррекция дозы. У взрослых пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или у пациентов с большой массой тела может быть необходимой коррекция дозы препарата.
Масса тела. В популяционном фармакокинетическом анализе, проводившемся у взрослых пациентов с кандидозом, было установлено, что масса тела влияет на фармакокинетику каспофунгина. Плазменные концентрации снижаются при повышении массы тела. Средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг предположительно на 23 % ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Нарушение функции печени'. У взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести показатель AUC повышается приблизительно на 20 и 75 %, соответственно. Нет клинического опыта применения у взрослых пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени, а также у детей с нарушением функции печени любой степени тяжести. В исследовании с многократным применением препарата снижение дозы до 35 мг в сутки у взрослых пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести характеризовалось показателем AUC, аналогичным показателю у взрослых пациентов с нормальной функцией печени, получавших стандартную схему лечения (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Нарушение функции почек. В клиническом исследовании применения разовой дозы 70 мг, фармакокинетика каспофунгина была аналогичной показателям у взрослых добровольцев с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/минуту) и в группе контроля. При умеренном (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и терминальном (клиренс креатинина < 10 мл/мин и диализ) нарушениях функции почек умеренно повышаются плазменные концентрации каспофунгина после однократного введения препарата (диапазон: от 30 до 49 % для показателя AUC). Однако у взрослых пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, которые получали многократно каспофунгин в суточной дозе 50 мг, не наблюдалось значительного влияния на концентрации каспофунгина при нарушении функции почек от умеренной степени тяжести до прогрессирующей стадии. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при диализе, поэтому нет необходимости в дополнительной дозе после проведения гемодиализа.
Пол. Плазменные концентрации каспофунгина были, в среднем, на 17-38 % выше у женщин, чем у мужчин.
Пожилой возраст. Умеренное повышение показателей AUC (28 %) и Сгдч (32 %) наблюдалось у пожилых мужчин по сравнению с молодыми мужчинами. У пациентов, получавших эмпирическое лечение, а также у пациентов с инвазивным кандидозом, наблюдалось аналогичное влияние возраста у старших пациентов по сравнению с молодыми.
Раса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на то, что нет клинически значимых отличий в фармакокинетике каспофунгина у пациентов европеоидной, негроидной расы, латиноамериканцев и метисов.
Пациенты детского возраста. У подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимум 70 мг в сутки), показатель AUC0-24ч каспофунгина в плазме крови был, в общем, сопоставимым с показателем у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали дозы > 50 мг в сутки, 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу - 70 мг/сутки. Плазменные концентрации каспофунгина у этих подростков были снижены по сравнению со взрослыми пациентами, получавшими препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначали подросткам).
У детей (в возрасте от 2 до 11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимально 70 мг в сутки), показатель AUC0-24ч каспофунгина в плазме крови после многократного применения был сопоставим с таковым у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/сутки.
У детей младшего возраста (от 12 до 23 месяцев), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимально 70 мг в сутки), показатель AUC0-24ч каспофунгина в плазме крови после многократного применения был сопоставим с таковым у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/сутки, а также у детей более старшего возраста (от 2 до 11 лет), получавших суточную дозу 50 мг/м2.
Относительно пациентов в возрасте от 3 до 10 месяцев имеющиеся данные о фармакокинетике, эффективности и безопасности ограничены. Фармакокинетические данные одного ребенка в возрасте 10 месяцев, получавшего препарат в дозе 50 мг/м2 в сутки, показали, что показатель AUC0-24ч находился в том же диапазоне, что и показатель у старших детей (доза 50 мг/м2) и взрослых (доза 50 мг); у другого ребенка в возрасте 6 месяцев, получавшего препарат в дозе 50 мг/м2 в сутки, показатель AUC0-24ч был несколько выше.
У новорожденных и младенцев (в возрасте < 3 месяцев), получавших каспофунгин в суточной дозе 25 мг/м2 (соответствует средней суточной дозе 2,1 мг/кг), максимальная концентрация каспофунгина (С24ч) и минимальная концентрация каспофунгина (С24ч) после многократного применения была сопоставима с показателями у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг в сутки. У этих новорожденных и младенцев в 1-й день показатель С24ч был сопоставим, а С24ч умеренно повышен (на 36 %) по сравнению с показателями у взрослых. Однако наблюдалась вариабельность как показателя С24ч (на 4-й день среднее геометрическое 11,73 мкг/мл, диапазон от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и С24ч (на 4-й день среднее геометрическое 3,55 мкг/мл, диапазон от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC0-24ч в этом исследовании не определяли по причине разреженных образцов плазмы крови. Следует отметить, что эффективность и безопасность применения каспофунгина должным образом не изучалась в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев.
Доклинические данные по безопасности
Исследования токсичности повторных доз проводились на крысах и обезьянах с применением доз 7-8 мг/кг (в/в); наблюдались реакции в месте инъекции у крыс и обезьян, признаки высвобождения гистамина у крыс, а также побочные реакции, свидетельствующие о влиянии на печень у обезьян. Исследования токсического влияния на развитие, проводившиеся на крысах, показали, что каспофунгин приводит к снижению фетальной массы тела и повышает частоту неполного окостенения позвоночника, сегмента грудины и костей черепа при введении в дозе 5 мг/кг, что сопровождалось материнскими побочными реакциями (признаки высвобождения гистамина у беременных крыс). Также отмечено повышение частоты развития шейных ребер. Каспофунгин был негативным в тесте in vitro на потенциальную генотоксичность, а также в хромосомальном тесте in vivo на костном мозге мышей. Длительные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Каспофунгин не влиял на фертильность в исследованиях, проводившихся на самцах и самках крыс при применении дозы 5 мг/кг/сутки.
Показания для применения
Лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей. Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей с непереносимостью или рефрактерностью к терапии амфотерицином В, липидными комплексами амфотерицина В и/или итраконазолом.Рефрактерность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после минимум 7 дней противогрибковой терапии в эффективных терапевтических дозах.
Эмпирическая терапия при предполагаемой грибковой инфекции (такой как Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.Способ применения и дозировка
Каспофунгин должен назначать врач с опытом лечения инвазивных грибковых инфекций.
Дозировка
Взрослые
В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, в последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг. Для пациентов с массой тела более 80 кг после первой нагрузочной дозы 70 мг рекомендовано в последующие дни вводить каспофунгин в дозе 70 мг/сут. (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от пола и расы (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Дети (от 12 месяцев до 17 лет)
Для детей (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) дозу следует рассчитывать, исходя из площади поверхности тела (см. подраздел «Инструкции по применению у детей», формула Мостеллера). При всех показаниях в первый день следует разово ввести нагрузочную дозу 70 мг/м2 (не превышая фактическую дозу 70 мг); в последующие дни суточная доза составляет 50 мг/м2 (не превышая фактическую дозу 70 мг в сутки). Если препарат в дозе 50 мг/м2 в сутки переносится хорошо, но не обеспечивает надлежащего клинического ответа, суточная доза может быть увеличена до 70 мг/м2 (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).
В клинических исследованиях с участием новорожденных и детей в возрасте до 12 месяцев безопасность и эффективность применения каспофунгина в достаточной степени не изучались. Рекомендовано с осторожностью проводить лечение в этой возрастной группе. Ограниченные данные свидетельствуют о возможности рассмотрения вопроса о применении каспофунгина в дозе 25 мг/м2 в сутки у новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев и в дозе 50 мг/м2 в сутки у детей в возрасте от 3 до 11 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Продолжительность лечения
Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического эффекта у пациента. Терапию следует проводить до тех пор, пока после полного разрешения нейтропении не пройдет 72 часа (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). При подтверждении у пациента грибковой инфекции, лечение следует проводить на протяжении не менее 14 дней; терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения нейтропении и клинических симптомов.
Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью. После улучшения состояния при признаках и симптомах инвазивного кандидоза, а также после негативного результата посева культуры, можно рассмотреть вопрос о переходе на лечение пероральной формой противогрибкового препарата. В общем, противогрибковую терапию следует продолжать на протяжении не менее 14 суток после последнего положительного результата посева культуры.
Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза индивидуальна и зависит от тяжести основного заболевания пациента, степени восстановления от иммуносупрессии, а также от клинического эффекта. В основном лечение должно продолжаться в течение, как минимум, 7 дней после исчезновения симптомов.
Информация о безопасности применения продолжительностью более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что каспофунгин хорошо переносится и при более длительных курсах терапии (до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) показатель площади под кривой (AUC) повышается приблизительно на 30 %. Однако, нет необходимости в систематической коррекции дозы. Опыт лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы для взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд - Пью). Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд - Пью) рекомендуемая доза каспофунгина составляет 35 мг в сутки (что основано на фармакокинетических данных). В 1-й день следует применять нагрузочную дозу 70 мг. Нет клинического опыта применения препарата у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью) и у детей с нарушениями функции печени любой степени тяжести (см. раздел «Меры предосторожности»).
Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма
Ограниченные данные предполагают рассмотрение вопроса о повышении суточной дозы каспофунгина у взрослых пациентов до 70 мг (после нагрузочной дозы 70 мг) в случае применения каспофунгина одновременно с некоторыми индукторами ферментов метаболизма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) каспофунгин назначается одновременно с такими индукторами ферментов метаболизма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), следует рассмотреть вопрос о применении каспофунгина в дозе 70 мг/м2 в сутки (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).
Способ применения
После восстановления и разведения препарата, полученный раствор следует вводить в виде медленной внутривенной инфузии на протяжении более 1 часа.
Каспофунгин вводят инфузионно, 1 раз в сутки.
Восстановление препарата КАНСИДАС®
НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ РАСТВОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЛЮКОЗУ, поскольку препарат КАНСИДАС® не стабилен в растворах, содержащих глюкозу. НЕЛЬЗЯ СМЕШИВАТЬ И ВВОДИТЬ ОДНОВРЕМЕННО препарат КАНСИДАС® с любыми другими лекарственными средствами, поскольку нет данных о совместимости препарата КАНСИДАС® с другими веществами для внутривенного введения, добавками или препаратами. Необходимо визуально проверить инфузионный раствор на наличие механических частиц или изменения цвета.
Восстановленный концентрат следует использовать немедленно. Данные по стабильности показывают, что раствор для инфузии можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°С или ниже, если разведение выполнялось водой для инъекций.
Разведенный раствор для инфузии следует использовать немедленно. Данные по стабильности показывают, что препарат можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°С или ниже, или на протяжении 48 часов, если мешок (флакон) для в/в инфузии хранится в холодильнике (от 2 до 8 °C), и если разведение выполнялось 0,9 % (9 мг/мл), 0,45 % (4,5 мг/мл) или 0,225 % (2,25 мг/мл) раствором натрия хлорида, или раствором Рингера с лактатом.
Препарат КАНСИДАС® не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Обычно длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, за исключением тех случаев, когда восстановление и разведение производили в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Инструкции по применению у взрослых
Этап 1. Восстановление в стандартных флаконах
Для восстановления порошка следует подождать, пока флакон достигнет комнатной температуры и асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного препарата во флаконе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг).
Лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета растворяется полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора. Восстановленный раствор следует проверить визуально на наличие механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 °C или ниже.
Этап 2. Добавление восстановленного препарата КАНСИДАС® в инфузионный раствор
В качестве растворителей для приготовления конечного инфузионного раствора используются: раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Раствор для инфузии готовится в условиях асептики, путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице ниже) в инфузионный мешок или флакон емкостью 250 мл.
При медицинской необходимости можно использовать меньший объем инфузии, в 100 мл, для суточных доз 50 мг или 35 мг. Нельзя использовать мутный или содержащий осадок раствор.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ИНФУЗИОННОГО РАСТВОРА ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
| Доза* | Объем восстановленного препарата КАНСИДАС® для добавления в инфузионный мешок или флакон | Конечная концентрация при стандартном приготовлении (восстановленный препарат КАНСИДАС®, добавленный к 250 мл растворителя) | Конечная концентрация при уменьшенном объеме инфузии (восстановленный препарат КАНСИДАС®, добавленный к 100 мл растворителя) |
| 50 мг | 10 мл | 0,20 мг/мл | - |
| 70 мг | 10 мл | 0,28 мг/мл | не рекомендовано |
| 70 мг(из двух флаконов по50 мг)** | 14 мл | 0,28 мг/мл | не рекомендовано |
| 50 мг при уменьшенном объеме | 10 мл | - | 0,47 мг/мл |
| 35 мгпри нарушении функции печени умеренной степени тяжести (из 1 флакона 50 мг) | 7 мл | 0,14 мг/мл | |
| 35 мгпри нарушении функции печени умеренной степени тяжести (из 1 флакона 70 мг) | 5 мл | 0,14 мг/мл | 0,34 мг/мл |
| 35 мгпри нарушении функции печени умеренной степени тяжести (из 1 флакона 50 мг) при уменьшенном объеме | 7 мл | 0,34 мг/мл |
* 10,5 мл следует использовать для восстановления всех флаконов.
** если нет флаконов по 70 мг, дозу 70 мг можно получить из двух флаконов по 50 мг.
Инструкции по применению у детей
Определение площади поверхности тела (ППТ) для расчета дозы у детей
Перед приготовлением инфузионного раствора необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ) ребенка по следующей формуле (формула Мостеллера):
ППТ (м2) =
Приготовление инфузии 70 мг/л? для детей в возрасте > 3 месяцев (используя флаконы по 50 или 70 мг)
Определите фактическую нагрузочную дозу для ребенка, используя результат подсчета ППТ (по указанной выше формуле) и следующее уравнение:ППТ (м2) × 70 мг/м2 = нагрузочная доза
Максимальная нагрузочная доза, вводимая в первый день, не должна превышать 70 мг, независимо от подсчитанной дозы для пациента.
Подождите, пока охлажденный флакон препарата КАНСИДАС® достигнет комнатной температуры. Асептически добавьте 10,5 мл воды для инъекций3. Этот восстановленный раствор можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25 °C или ниже6. Концентрация восстановленного препарата во флаконе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг). Удалите из флакона количество препарата, равное рассчитанной нагрузочной дозе (Этап 1). Асептически перенесите этот объем (мл)с восстановленного препарата КАНСИДАС® в инфузионный мешок (или флакон), содержащий 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Альтернативно, извлеченный объем (мл)с восстановленного препарата КАНСИДАС® можно добавить к меньшему объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг/мл. Этот инфузионный раствор должен быть использован в течение 24 часов при условии хранения при температуре 25 °C или ниже, или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.Приготовление инфузии 50 мг/м2 для детей в возрасте > 3 месяцев (используя флаконы по 50 или 70 мг)
Определите фактическую суточную поддерживающую дозу для ребенка, используя результат подсчета ППТ (по указанной выше формуле) и следующее уравнение:ППТ (м2) × 50 мг/м2 = суточная поддерживающая доза
Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг, независимо от подсчитанной дозы для пациента.
Подождите, пока охлажденный флакон препарата КАНСИДАС® достигнет комнатной температуры. Асептически добавьте 10,5 мл воды для инъекцийа. Этот восстановленный раствор можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25 °C или нижеб. Концентрация восстановленного препарата во флаконе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг). Удалите из флакона количество препарата, равное рассчитанной суточной поддерживающей дозе (Этап 1). Асептически перенесите этот объем (мл)с восстановленного препарата КАНСИДАС® в инфузионный мешок (или флакон), содержащий 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Альтернативно, извлеченный объем (мл)с восстановленного препарата КАНСИДАС® можно добавить к меньшему объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг/мл. Этот инфузионный раствор должен быть использован в течение 24 часов при условии хранения при температуре 25 °C или ниже, или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.Примечания по приготовлению растворов:
а)Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворяется полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора.
б)Визуально проверьте восстановленный раствор на наличие механических частиц или изменения цвета, как в ходе восстановления, так и перед проведением инфузии. Не используйте мутный или содержащий осадок раствор.
с) Лекарственная форма препарата КАНСИД АС® содержит полную заявленную дозу (50 или 70 мг) в 10 мл раствора, извлеченного из флакона.
Побочное действие
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксии и симптомах, возможно, опосредованных гистамином) (см. раздел «Меры предосторожности»).
Также у пациентов с инвазивным аспергиллезом сообщалось о легочном отеке, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и рентгенологических инфильтратах.
Взрослые
В клинических исследованиях 1 865 взрослых пациентов получали каспофунгин разово или в многократных дозах: 564 пациента с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованными инфекциями, вызванными Candida, и 394 пациента, участвовавших в Фазе 1 исследований. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по причине злокачественного заболевания или подвергались трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 случаев аллогенной трансплантации). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, у большинства пациентов с инвазивной Саи< 7г’б7а-инфекцией были серьезные основные заболевания (например, гематологические или другие злокачественные опухоли, недавно перенесенное обширное оперативное вмешательство, ВИЧ), требующие применения многих сопутствующих препаратов. У пациентов несравнительного исследования Aspergillus часто были серьезные предрасполагающие состояния (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические злокачественные опухоли, солидные опухоли или трансплантация органов), требующие применения многих сопутствующих препаратов.
Во всех группах пациентов часто сообщалось о флебите как о местной побочной реакции в области инъекции. Другими местными реакциями были эритема, боль/болезненность, зуд, выделения и чувство жжения.
Сообщавшиеся клинические и лабораторные патологические изменения у всех взрослых пациентов (всего 1 780 пациентов), получавших лечение каспофунгином, были, как правило, легкой степени тяжести и редко требовали отмены препарата.
Сообщалось о следующих побочных реакциях с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, снижение количества лейкоцитов; нечасто - анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, повышение количества эозинофилов, снижение количества тромбоцитов, повышение количества тромбоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергидратация, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз.
Нарушения психики: нечасто - тревожность, дезориентация, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия, парестезия, сонливость, тремор, гипестезия.
Нарушения со стороны органов зрения: нечасто - желтушность склер, нечеткость зрения, отек века, усиление слезоотделения.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердцебиение, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - флебит; нечасто - тромбофлебит, приливы крови, чувство жара, гипертензия, гипотензия.
Нарушения со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: часто - диспноэ; нечасто - заложенность носа, боль в глотке и гортани, тахипноэ, бронхоспазм, кашель, пароксизмальная ночная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в области желудка, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение показателей функции печени (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы крови, конъюгированного билирубина, общего билирубина); нечасто - холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, патологические изменения функции печени, гепатотоксичность, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, эритема, гипергидроз; нечасто - мультиформная эритема, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, кореподобная сыпь, повреждения кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия; нечасто - боль в спине, конечностях, костях, слабость в мышцах, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - пирексия, озноб, зуд в месте инфузии; нечасто - боль, боль в месте установки катетера, усталость, чувство холода, чувство жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, отечность в месте инфузии, флебит в месте инъекции, периферические отеки, болезненность, ощущение дискомфорта в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, экстравазация в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, сыпь в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте инъекции, отек в месте инъекции, боль в месте инъекции, отечность в месте инъекции, недомогание, отек.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение уровня калия в крови, снижение уровня белка в крови; нечасто - повышение уровня креатинина в крови, положительный тест мочи на эритроциты, снижение уровня общего белка, наличие белка в моче, удлинение протромбинового времени, сокращение протромбинового времени, снижение уровня натрия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня кальция в крови, повышение уровня кальция в крови, снижение уровня хлорида в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня магния в крови, снижение уровня фосфора в крови, повышение уровня фосфора в крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня бикарбоната в крови, повышение уровня хлорида в крови, повышение уровня калия в крови, повышение АД, снижение уровня мочевой кислоты в крови, наличие крови в моче, патологические шумы при дыхании, снижение уровня углекислого газа, повышение уровня иммунодепрессантов, повышение уровня международного нормализованного соотношения, цилиндры в моче, положительный тест мочи на лейкоциты, повышение pH мочи.
Также оценивалось применение каспофунгина в дозировке 150 мг в сутки (на протяжении до 51 дня) у 100 взрослых пациентов. В исследовании сравнивалось применение каспофунгина в суточной дозе 50 мг (после нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день) и суточной дозе 150 мг для лечения инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность каспофунгина в таких высоких дозах была, в общем, аналогичной таковой в группе пациентов, получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг. Количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или с побочными реакциями, приводящими к отмене каспофунгина, было сопоставимым в двух группах лечения.
Дети
Данные 5 клинических исследований, проводившихся с участием 171 ребенка, свидетельствуют о том, что общая частота возникновения клинических побочных реакций (26,3 %; 95 % ДИ -19,9; 33,6) не выше частоты, наблюдавшейся у взрослых, получавших лечение каспофунгином (43,1 %; 95 % ДИ -40,0; 46,2). Однако, профиль побочных реакций у детей, возможно, отличается от профиля у взрослых. Наиболее частыми клиническими реакциями, связанными с применением каспофунгина у детей, были пирексия (11,7 %), сыпь (4,7 %) и головная боль (2,9 %).
Сообщалось о следующих побочных реакциях с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - повышение количества эозинофилов.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - приливы крови, гипотензия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня ферментов печени (ACT, АЛТ).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - озноб, боль в месте установки катетера.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора.
Опыт постмаркетингового применения
В постмаркетинговый период сообщалось о следующих побочных реакциях:
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отечность и периферические отеки.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: гиперкальциемия, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы.
Передозировка
Сообщалось о неумышленном применении 400 мг каспофунгина в один день. В этом случае клинически важных побочных реакций не наблюдалось. Каспофунгин не выводится из организма при проведении диализа.
Меры предосторожности
Сообщалось о случаях анафилаксии в ходе применения каспофунгина. В этом случае следует прекратить прием каспофунгина и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о симптомах, возможно, опосредованных гистамином, включая сообщения о сыпи, отеке лица, ангионевротическом отеке, зуде, чувстве жара или бронхоспазме, которые могут потребовать прекращения приема препарата и/или назначения соответствующего лечения.
Сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона в постмаркетинговом периоде применения каспофунгина. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с аллергическими кожными реакциями в анамнезе.
Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин не действует на менее распространенные дрожжевые грибки, не принадлежащие к роду Candida, и на плесневые грибки, не принадлежащие к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина относительно этих патогенных грибков не установлена.
Одновременное применение каспофунгина с циклоспорином оценивалось у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых добровольцев, получивших 2 раза циклоспорин в дозе 3 мг/кг и каспофунгин, наблюдалось преходящее повышение уровней аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (ACT) в 3 или менее раза по сравнению с верхней границей нормы, которое исчезло после прекращения лечения. В ретроспективном исследовании, проводившемся в ходе маркетингового применения препарата, 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин на протяжении от 1 до 290 дней (медиана 17,5 дней); серьезные побочные реакции со стороны печени не наблюдались. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно применять у пациентов, получающих циклоспорин, если потенциальные преимущества оправдывают потенциальный риск. В случае одновременного применения каспофунгина и циклоспорина следует часто контролировать уровни печеночных ферментов.
У взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести показатель AUC повышался приблизительно на 20 и 75 %, соответственно. Рекомендовано снижение суточной дозы препарата до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести. Нет клинического опыта применения препарата у взрослых с тяжелыми нарушениями функции печени и у детей с нарушениями функции печени любой степени тяжести. Ожидается, что экспозиция препарата будет более высокой, чем при нарушении функции печени умеренной степени тяжести, поэтому каспофунгин следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакологические свойства»).
Изменения лабораторных показателей функции печени наблюдались у здоровых добровольцев, а также у пациентов взрослого и детского возраста, получавших лечение препаратом КАНСИДАС®. У некоторых пациентов (взрослых и детского возраста) с серьезными основными заболеваниями, получавших различные препараты одновременно с препаратом КАНСИДАС®, сообщалось об изолированных случаях клинически значимой дисфункции печени, гепатитах и печеночной недостаточности; но причинная взаимосвязь с применением препарата КАНСИДАС® не установлена. Пациентов, у которых в период лечения препаратом КАНСИДАС® возникли патологические изменения показателей функции печени, следует наблюдать относительно появления признаков ухудшения функции печени, а также проводить оценку соотношения польза/риск продолжения терапии препаратом КАНСИДАС®.
Препарат содержит сахарозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или сахаразо-изомальтазная недостаточность, не должны принимать данный препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Нет опыта применения каспофунгина у беременных женщин. Каспофунгин не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое влияние на развитие и продемонстрировано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли каспофунгин в грудное молоко человека. Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют об экскреции каспофунгина с молоком. Женщины, получающие препарат каспофунгин, не должны кормить грудью.
Фертильность. В исследованиях, проводившихся на самках и самцах крыс, не наблюдалось влияния каспофунгина на фертильность. Нет клинических данных относительно каспофунгина, чтобы сделать выводы о влиянии на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»),
Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Исследования по влиянию на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования in vitro показали, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо из ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал СУРЗА4-опосредованный метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом для Р-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома Р450. Однако, каспофунгин взаимодействовал с другими лекарственными препаратами в фармакологических и клинических исследованиях (см. ниже).
В двух клинических исследованиях, проводившихся с участием здоровых взрослых добровольцев, циклоспорин А (1 раз в дозе 4 мг/кг или 2 раза в дозе 3 мг/кг через 12 часов) повышал показатель AUC каспофунгина приблизительно на 35 %. Такие повышения AUC возможно вызваны снижением накопления каспофунгина в печени. Каспофунгин не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина наблюдались транзиторные повышения уровней АЛТ и ACT в печени, в 3 или менее раз превышавшие верхнюю границу нормы, которые исчезали после отмены этих препаратов.
В ретроспективном исследовании, проводившемся в ходе маркетингового применения препарата, 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин на протяжении от 1 до 290 дней (в среднем 17,5 дней); серьезные побочные реакции со стороны печени не наблюдались. В случае одновременного применения этих двух препаратов следует часто контролировать уровни печеночных ферментов.
У здоровых взрослых добровольцев каспофунгин снижал минимальную концентрацию такролимуса на 26 %. Пациентам, получающим эти два препарата, в обязательном порядке следует проводить стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и надлежаще корректировать дозу такролимуса.
Клинические исследования с участием взрослых здоровых добровольцев показали, что фармакокинетика каспофунгина не изменяется в клинически значимой степени при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влияет на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных по безопасности мало, предполагается что нет необходимости в специальных мерах предосторожности при одновременном применении каспофунгина с амфотерицином В, итраконазолом, нелфинавиром или микофенолата мофетилом.
Рифампицин повышал на 60 % показатель AUC и на 170 % минимальную концентрацию каспофунгина в первый день одновременного применения этих двух препаратов у здоровых взрослых добровольцев. Минимальные уровни каспофунгина постепенно снижались во время повторного применения препаратов. Через 2 недели применения рифампицин незначительно влиял на показатель AUC, но минимальные уровни каспофунгина были на 30 % ниже, чем у здоровых добровольцев, получавших монотерапию каспофунгином. Механизм такого взаимодействия возможно вызван первоначальным ингибированием и последующей индукцией транспортных белков. Подобный эффект следует ожидать при применении других препаратов, индуцирующих ферменты метаболизма. Ограниченные данные, полученные в ходе популяционных фармакокинетических исследований, указывают на возможность снижения показателя AUC каспофунгина при его одновременном применении с такими индукторами, как эфавиренз, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин. Поэтому при одновременном применении с индукторами ферментов метаболизма у взрослых пациентов следует рассмотреть вопрос о повышении суточной дозы каспофунгина до 70 мг после введения нагрузочной дозы 70 мг (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Все исследования взаимодействий с участием взрослых людей, описанные выше, проводились с применением каспофунгина в суточной дозе 50 или 70 мг. Взаимодействия при применении каспофунгина в более высоких дозах и других препаратов официально не изучались.
Дети. Результаты регрессионных анализов фармакокинетических данных указывают на то, что одновременное применение дексаметазона с каспофунгином может приводить к клинически значимому снижению концентраций каспофунгина. Этот факт может указывать на то, что у детей будут снижения концентраций при применении индукторов, аналогичные наблюдавшимся у взрослых. Если детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) каспофунгин назначается одновременно с такими индукторами клиренса лекарственных средств, как рифампицин, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос о применении каспофунгина в суточной дозе 70 мг/м2 (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).
Несовместимость
Препарат нельзя смешивать с растворителями, содержащими глюкозу, поскольку КАНСИДАС® не стабилен в таких растворах. Поскольку исследования совместимости не проводились, этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Упаковка
По 50 или 70 мг каспофунгина во флаконе из стекла тип I (USP) вместимостью 10 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой с полоской красного цвета для флаконов 50 мг и оранжевого цвета для флаконов 70 мг.
Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при температуре 2-8 °C.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Фирма-производитель
«Мерк Шарп и Доум Б.В.», Ваардервег, 39, 2031 БН, Хаарлем, Нидерланды.
Владелец регистрационного удостоверения
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Вейштрассе, 20, СН-6000, Люцерн, 6, Швейцария / Schering-Plough Central East AG, Weystrasse, 20, CH-6000, Lucerne, 6, Switzerland.
