Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.
Состав
Действующее вещество: окрелизумаб (рекомбинированное гуманизированное моноклональное (анти-CD20-) антитело, полученное с использованием клеток яичников китайского хомячка СНО).
Один флакон для инъекций (10 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 300 мг окрелизумаба.
Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, уксусная кислота ледяная, а,а- трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода для инъекций.
Показания к применению
Препарат Окревус показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РРРС).
Препарат Окревус показан для лечения взрослых пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) для замедления прогрессирования заболевания и снижения ухудшения показателей скорости ходьбы.
Режим дозирования и способ применения
Лечение пациента с рассеянным склерозом препаратом Окревус должно быть начато и проводиться под наблюдением опытного невролога.
Инфузию препарата Окревус следует производить под непосредственным и тщательным контролем опытного медицинского персонала.
Соответствующее медицинское оборудование, включая доступ к оборудованию для оказания экстренной помощи, а также лекарственные средства, такие как эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны иметься в распоряжении для немедленного использования при возникновении тяжелых нежелательных явлений, например, тяжелых инфузионных или аллергических реакций.
У пациентов, у которых развиваются тяжелые симптомы со стороны дыхательной системы, такие как бронхоспазм или обострение астмы, инфузию следует немедленно прекратить. Продолжать терапию окрелизумабом в дальнейшем нельзя. После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного исчезновения симптомов co стороны дыхательной системы, т. к. после первоначального улучшения клинических симптомов может наступить ухудшение.
Во время инфузии препарата Окревус может возникнуть артериальная гипотензия как симптом инфузионной реакции. Поэтому следует рассмотреть прерывание антигипертензивного лечения в течение 12 часов до начала и на протяжении каждой инфузии препарата Окревус. Окревус вводится внутривенно капельно через отдельный внутривенный катетер. Окревус нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно, а также в неразведенном состоянии.
В качестве инфузионной среды используется изотонический (0.9%-ный) раствор натрия хлорида. Если внутривенная инфузия не может быть завершена в тот же день, оставшаяся жидкость в инфузионном флаконе должна быть утилизирована (см. «Условия хранения» и «Указания при работе или уничтожении препарата»).
Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение минимум одного часа после окончания инфузии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Инфузионные реакции»).
Для обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует точно записывать (или указывать) в медицинской карте пациента торговое наименование и номер серии препарата Окревус для каждого введения.
Премедикация для снижения возможных инфузионных реакций
Перед каждой инфузией препарата Окревус необходимо вводить следующие два препарата, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»):
100 мг метилпреднизолона внутривенно (или эквивалент) примерно за 30 минут перед каждой инфузией препарата Окревус; Антигистаминное средство за 30-60 минут перед каждой инфузией препарата Окревус.Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например, парацетамол), примерно за 30-60 минут перед каждой инфузией препарата Окревус.
Введение препарата Окревус
Начальная доза
Начальная доза (доза 1) 600 мг вводится в виде двух отдельных внутривенных инфузий по 300 мг с интервалом в две недели.
Последующие дозы
Последующие дозы препарата Окревус вводятся каждые 6 месяцев в виде однократной дозы 600 мг посредством внутривенной инфузии (см. Таблицу 1).
Между отдельными полными дозами препарата Окревус следует соблюдать минимальный перерыв 5 месяцев.
Таблица 1. Схема дозирования препарата Окревус
| Вводимая доза препарата Окревус | Инструкции по проведению инфузии | ||
| Начальная доза (600 мг), разделенная на 2 инфузии | Инфузия 1 | 300 мг в 250 мл | Начинать инфузию со скоростью 30 мл/ч.Затем скорость можно увеличивать каждые 30 минут на 30 мл/ч до максимальной скорости 180 мл/ч.Каждую инфузию следует проводить приблизительно в течение 2.5 ч. |
| Инфузия 2 (спустя 2 недели после первой) | 300 мг в 250 мл | ||
| Последующие дозы** (600 мг) однократно каждые 6 месяцев | Однократная инфузия | 600 мг в 500 мл | Начинать инфузию со скоростью 40 мл/ч.Затем скорость можно увеличивать каждые 30 минут на 40 мл/ч до максимальной скорости 200 мл/ч.Каждую инфузию следует проводить приблизительно в течение 3.5 ч. |
*Растворы для внутривенной инфузии готовят посредством разведения концентрата препарата Окревус в инфузионном флаконе с 0.9% натрия хлорида до концентрации готового раствора примерно 1.2 мг/мл.
** Первую последующую однократную инфузию следует вводить спустя 6 месяцев после инфузии 1 начальной дозы.
Дозы, принятые с опозданием или пропущенные дозы
При пропуске в плановом введении препарата Окревус необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе, не дожидаясь следующего запланированного введения. Следует соблюдать интервал между однократными дозами при лечении препаратом Окревус.
Коррекция дозы в процессе лечения
Коррекция дозы препарата Окревус не исследовалась и не рекомендована при нормальной переносимости.
Инфузионные реакции
Лечение препаратом Окревус ассоциировано с инфузионными реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. В случае возникновения инфузионных реакций, необходимо следовать указаниям, приведенным ниже. С более подробной информацией об инфузионных реакциях, можно ознакомиться в разделе «Предупредительные указания и меры предосторожности, подраздел «Инфузионные реакции».
Угрожающие жизни инфузионные реакции
При наличии признаков жизнеугрожающих или инвалидизирующих инфузионных реакций, таких как острая реакция гиперчувствительности или респираторный дистресс- синдром, следует немедленно прекратить инфузию препарата Окревус. Пациент должен получить соответствующее лечение. У таких пациентов лечение препаратом Окревус следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.
Тяжёлые инфузионные реакции
При возникновении тяжелой инфузионной реакции или комплекса таких симптомов, как покраснение кожи, лихорадка, боль в горле, инфузию следует немедленно прекратить и пациенту необходимо провести симптоматическое лечение. Инфузию можно возобновить после исчезновения всех симптомов. Начальная скорость при возобновлении инфузии должна быть в два раза ниже, чем скорость инфузии на момент начала развития реакции.
Инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести
В случае возникновения инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести (например, головная боль) скорость инфузии следует снизить до половины скорости на момент начала реакции. Следует продолжать введение с данной сниженной скоростью в течение минимум 30 минут. В случае хорошей переносимости инфузии, скорость введения можно увеличить в соответствии с изначальным графиком.
Нарушение функции почек
Безопасность и эффективность препарата Окревус у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Пациенты с легкой почечной недостаточностью были включены в клинические испытания. Опыт применения препарата Окревус у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью отсутствует. Окревус представляет собой моноклональное антитело и выводится посредством катаболизма (а не с мочой). Поэтому предполагается, что у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика», «Кинетика специальных групп пациентов» и «Пациенты с почечной недостаточностью»).
Нарушение функции печени
Безопасность и эффективность препарата Окревус у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с легкой печеночной недостаточностью были включены в клинические испытания. Опыт применения препарата Окревус у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Окревус представляет собой моноклональное антитело и выводится посредством катаболизма (а не печеночного метаболизма). Поэтому предполагается, что у пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика», «Кинетика специальных групп пациентов» и «Пациенты с почечной недостаточностью»).
Пациенты пожилого возраста
Безопасность и эффективность препарата Окревус у пациентов старше 55 лет не установлена.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность препарата Окревус у детей и подростков (младше 18 лет) не исследовалась.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к окрелизумабу или вспомогательным веществам.
Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV согласно классификации Нью-Йоркской Ассоциации по изучению заболеваний сердца).
Пациенты с тяжелой иммуносупрессией, включая пациентов, которые получают иммуносупрессивное лечение в настоящее время (исключением является симптоматическое лечение кортикостероидами обострений рассеянного склероза) или их иммунная система ослаблена предшествующей терапией (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Лечение иммуносупрессивными препаратами перед, во время и после лечения препаратом Окревус»).
Наличие активной инфекции (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Существующие активные злокачественные заболевания, за исключением пациентов с базальноклеточным раком кожи.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата Окревус у детей и подростков <18 лет не исследовались).
Особые указания и меры предосторожности при применении
Перед каждой инфузией медицинский персонал должен гарантировать, что пациент прочитал и понял информацию о безопасности.
Инфузионные реакции
Окревус может вызвать инфузионные реакции, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других медиаторов.
Симптомы инфузионных реакций, могут возникнуть во время каждой инфузии, чаще всего во время первой инфузии. Инфузионные реакции, могут возникнуть в течение 24 часов после инфузии. Эти реакции могут проявляться в виде зуда, сыпи, крапивницы, эритемы, приливов жара, понижения артериального давления, повышения температуры тела, повышенной утомляемости, головной боли, головокружения, раздражения горла, боли в ротоглотке, одышки, отека глотки или гортани, тошноты и тахикардии (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Пациенты, получающие лечение препаратом Окревус, должны находиться под наблюдением в течение минимум одного часа после окончания инфузии в отношении симптомов инфузионных реакций. Врач должен предупредить пациента о возможном возникновении инфузионной реакции в течение 24 часов после инфузии.
Может возникнуть также реакция гиперчувствительности (острая аллергическая реакция на лекарственной средство). Инфузионные реакции клинически не отличаются от острых реакций гиперчувствительности тип 1 (Ig-E-опосредованных) («Особые указания и меры предосторожности при применении», «Реакции повышенной чувствительности»).
Для премедикации с целью снижения частоты и тяжести инфузионных реакций, см. раздел «Режим дозирования и способ применения».
Контроль инфузионных реакций
Коррекционные меры при жизнеугрожающих и тяжелых инфузионных реакциях, инфузионных реакциях легкой и средней степени тяжести, см. разделы «Режим дозирования и способ применения», «Коррекция дозы в процессе лечения».
При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм или обострение астмы, инфузию следует прекратить немедленно. Продолжать терапию окрелизумабом в дальнейшем нельзя. После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного исчезновения симптомов со стороны дыхательной системы, т.к. после первоначального улучшения может последовать ухудшение.
Во время инфузии препарата Окревус возможно понижение артериального давления как симптом инфузионной реакции. Поэтому следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов до начала и на протяжении каждой инфузии препарата Окревус. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации по изучению заболеваний сердца) применение Окревус не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).
Реакции гиперчувствительности
Могут возникнуть реакции гиперчувствительности (острая IgE-опосредованная аллергическая реакция на лекарственное средство). Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть во время любой инфузии, но, как правило, они отсутствуют во время первой инфузии. Если в ходе последующих инфузий усугубляются ранее наблюдавшиеся симптомы, необходимо немедленно рассмотреть вероятность развития реакции гиперчувствительности. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности во время инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной IgE- опосредованной гиперчувствительностью на окрелизумаб противопоказана терапия данным препаратом (см. «Противопоказания»).
Инфекции
Окревус не должен применяться у пациентов с активными, серьезными инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции) или с тяжелой иммуносупрессией (например, значительно сниженное количество клеток CD4 или CD8). У пациентов с активной инфекцией применение препарата Окревус следует отложить до купирования инфекции (см. «Противопоказания»).
С более подробной информацией о факторах риска развития серьезных инфекций, которые связаны с другими заболеваниями, а не рассеянным склерозом, можно ознакомиться в разделе «Побочные действия» (тяжелые инфекции из клинических исследований по другим аутоиммунным заболеваниям).
Во время лечения препаратом Окревус могут возникнуть серьезные инфекции, включая смертельные случаи (прежде всего речь идет о пневмонии) (см. «Нежелательные реакции»). Частота фатальных инфекций, о которых сообщалось во время лечения препаратом Окревус, сопоставима с частотой фатальных инфекций в группе плацебо в других исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом.
Пациенты, сообщающие о признаках или симптомах инфекции после лечения Окревус, должны быть незамедлительно обследованы. Пациенты должны получить соответствующее лечение. Перед последующим лечением потенциальный риск инфекции должен быть подвергнут повторной оценке.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
В ходе клинических исследований препарата Окревус случаев ПМЛ выявлено не было.
Риск возникновения ПМЛ при лечении препаратом Окревус не может быть исключен, так
как JC-ассоциированная ПМЛ наблюдалась у пациентов, получавших терапию другими
антителами к CD20, а также другими препаратами для лечения PC.
Развитие JC-ассоциированной ПМЛ было связано с такими факторами риска, как иммунодефицит и множественная терапия иммуносупрессорами.
ПМЛ - это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидизации. ПМЛ может проявиться только в случае имеющейся инфекции JCV. Следует обратить внимание на то, что отрицательный тест на анти-JCV антитела не исключает возможности инфекции JCV в дальнейшем. Врачи должны быть насторожены в отношении ранних признаков и симптомов ПМЛ, которые могут включать любые внезапно появляющиеся или ухудшающиеся неврологические признаки или симптомы. Данные признаки и симптомы могут быть сходны с проявлениями рецидива PC. МПЛ протекает часто с летальным исходом и резистентна по отношению ко всем видам терапии. Характерные симптомы ПМЛ многообразны, могут ухудшаться на протяжении от нескольких дней до нескольких недель, и включают в себя прогрессирующую слабость с одной стороны тела или «неуклюжесть» конечностей, нарушение зрения, перемены в мышлении, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. При подозрении на ПМЛ следует приостановить терапию препаратом Окревус и провести необходимую диагностическую оценку. При подозрении на ПМЛ следует оценить МРТ (предпочтительно с контрастированием) в динамике (предпочтительно не старше 3 месяцев) и провести тест исследования ликвора для определением вирусной ДНК JCV, а также повторные неврологические исследования.
При подтверждении диагноза ПМЛ необходимо полностью прекратить лечение окрелизумабом.
Реактивация вируса гепатита В (HBV).
У пациентов с PC, получавших терапию препаратом Окревус, не сообщалось о случаях реактивации гепатита В. У пациентов, получавших лечение антителами к CD20, сообщалось о реактивации вируса гепатита В (ВГВ), в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности, летальному исходу.
Перед назначением препарата Окревус всем пациентам следует пройти скрининг на ВГВ в соответствии с местными руководствами.
Пациентам с активной инфекцией HBV (т.е. активная инфекция подтверждена положительными результатами определения поверхностного антигена (HBsAg) и антител к антигенам вируса гепатита В (НВсАb) не следует принимать Окревус (см. «Противопоказания»). Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В (отрицательный результат анализа на HBsAg и положительный результат на НВсАb), а также носителям ВГВ (положительный результат на HBsAg), следует проконсультироваться с врачом гепатологом перед назначением препарата Окревус. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Лечение иммуносупрессивными препаратами до, во время и после терапии препаратом Окревус
В случае с другими аутоиммунными заболеваниями одновременное применение препарата Окревус и иммуносупрессивных лекарственных средств (например, кортикостероиды, болезнь-модифицирующие антиревматические средства биологического и небиологического происхождения, микофенолат мофетил, циклофосфамид, азатиоприн) приводило к увеличению тяжелых инфекций, включая оппортунистические инфекции. Инфекции включали (но не ограничивались) атипичные пневмонии и пневмонии, вызванные Pneumocystis jiroveci, varicella пневмонию, туберкулез и гистоплазмоз. Некоторые из этих инфекций в редких случаях имели летальный исход. Предварительный анализ выявил следующие факторы, сопровождающиеся риском тяжелых инфекций: более высокие, чем рекомендовано, дозы препарата Окревус при рассеянном склерозе, другие сопутствующие заболевания, длительное применение иммуносупрессивных препаратов или кортикостероидов, а также принадлежность пациента к Азиатскому региону. Не рекомендован одновременный прием других иммуносупрессивных препаратов и препарата Окревус, за исключением кортикостероидов, для симптоматического лечения обострений PC.
Назначать терапию препаратом Окревус после иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивную терапии после терапии препаратом Окревус следует с учетом того, что возможно перекрывание их фармакодинамических эффектов (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Механизм действия»).
При назначении препарата Окревус следует соблюдать осторожность, принимая во внимание фармакодинамику других синтетических и биологических модифицирующих болезнь антиревматических препаратов (БМАРП) для лечения PC, так как нет данных исследований препарата Окревус в комбинации с другими БМАРП для лечения PC.
Вакцинация
Данные об эффектах вакцинации у пациентов, получающих терапию препаратом Окревус, отсутствуют. Перед назначением препарата Окревус врач должен изучить статус иммунизации пациента.
В случае проведения вакцинации ее необходимо завершить, по меньшей мере, за б недель до начала лечения препаратом Окревус. Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вирусными вакцинами после терапии препаратом Окревус не изучалась. Во время терапии препаратом Окревус, а также до восстановления пула В-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Механизм действия»).
Количество пациентов с положительными титрами антител к S. pneumoniae, возбудителям эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы после терапии препаратом Окревус в течение 2 лет было в целом сходно с таковым на исходном уровне.
Малигнизация
В клинических исследованиях сообщалось о случаях злокачественных заболеваний (в т. ч. 6 случаев рака молочной железы при лечении препаратом Окревус, отсутствие случаев в контрольных группах (Ребиф или плацебо) контролируемых исследований). Заболеваемость находилась в рамках ожидаемых результатов для пациенток с рассеянным склерозом.
За исключением пациентов с базальноклеточным раком кожи, лечение препаратом Окревус не должно быть рекомендовано пациентам с существующими активными злокачественными новообразованиями (включая пациентов, которые находятся под активным наблюдением) (см. «Противопоказания»). У пациентов с известными факторами риска возникновения злокачественных новообразований следует тщательно взвесить пользу и риск, а также провести соответствующее обследование перед и во время лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Отдельных исследований по взаимодействию с другими лекарственными средствами не проводилось. Риск взаимодействий с одновременно принимаемыми лекарственными средствами не исключен.
Беременность и лактация
Беременность
Окревус - гуманизированное моноклональное антитело, подтип иммуноглобулина G1; известно, что иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. Экспериментальные исследования на животных не показали тератогенного действия, но была выявлена репродуктивная токсичность (см. «Данные доклинической безопасности»). Достаточных и хорошо контролируемых данных из исследований у беременных женщин не имеется. Однако известно о временном периферическом снижении количества В-клеток и лимфопении у новорожденных, чьи матери получали лечение другими анти-СD20-антителами во время беременности. Количество В-клеток у новорожденных детей, чьи матери получали лечение препаратом Окревус, не исследовалось.
У новорожденных, получивших препарат внутриутробно, количество В-клеток у которых выходит за рамки нормы, следует взвесить отсрочку иммунизации живой или аттенуированной живой вакциной.
Не рекомендовано начинать терапию во время беременности (см. «Противопоказания»), Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Окревус и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата Окревус (см. «Фармакокинетика», «Выведение»).
Окревус не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда возможная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Кормление грудью
Неизвестно, выводится ли окрелизумаб с грудным молоком и оказывает ли влияние на его выработку. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.
Окрелизумаб проникает в молоко животных.
He рекомендуется грудное вскармливание во время терапии препаратом Окревус, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а- возможность всасывания окрелизумаба и последующего истощения пула В-клеток неизвестна.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Соответствующие исследования не проводились. В связи с сообщенными ранее фармакологическими действиями и нежелательными явлениями не следует ожидать подобных влияний. Однако следует принимать во внимание влияние премедикации антигистаминными средствами. После реакций инфузии следует дождаться стабилизации состояния пациента, прежде чем он приступит к вождению автотранспорта и работе с механизмами.
Нежелательные реакции
Клинические исследования
Безопасность препарата Окревус оценивалась в клинических исследованиях по рассеянному склерозу на 1311 пациентах, из них 825 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРРС) в двух идентичных активно-контролируемых клинических исследованиях и 486 пациентов в плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) (см. «Клиническая эффективность»). Среди наиболее частых нежелательных реакций лекарственного препарата были инфузионные реакции, и инфекции дыхательных путей.
Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 ООО, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000).
Нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Резюме нежелательных реакций в группах с РРРС и с ППРС, получавших лечение препаратом Окревус
Инфекции и инвазии
Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей (РРРС: 15.2%; ППРС: 12.1%), назофарингит (ППРС: 24.1%; РРРС: 14.9%), грипп (ППРС: 11.7%; РРРС: 4.6%).
Часто: бронхит, синусит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, оральный герпес, инфекция дыхательных путей, целлюлит, опоясывающий герпес, конъюнктивит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель, катар.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто: инфузионные реакции (ППРС: 40.1%; РРРС: 34.3%) (симптомы, о которых сообщалось в течение 24 часов после инфузии как о реакции, обусловленной инфузией, описаны как инфузионные реакции).
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: пониженный уровень IgM в сыворотке
Часто: пониженный уровень IgG в сыворотке
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфузионные реакции
Симптомы, связанные с инфузионными реакциями и выявленные во время исследований в группах с РРРС и с ППРС, включали зуд, сыпь, крапивницу, эритему, приливы жара, понижение артериального давления, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головную боль, головокружение, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышку, отек глотки или гортани, тошноту и тахикардию. В контролируемых клинических исследованиях не было инфузионных реакций с летальным исходом.
В активно-контролируемых (РРРС) клинических исследованиях инфузионные реакции, были самым частым нежелательным явлением у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус 600 мг. Общая частота составила 34.3% по сравнению с частотой 9.9% в лечебной группе интерферон-бета-1а (инфузия плацебо). Самая большая частота инфузионных реакций, во время начальной дозы/дозы 1 инфузия 1 была 27.5% и снизилась в течение времени до <10% на дозе 4. Большинство инфузионных реакций, были легкой или средней степени тяжести; в 2.4% случаев инфузионные реакции, в обеих лечебных группах были тяжелыми и 0.1% инфузионные реакции были жизнеугрожающими (см. «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Инфузионные реакции»).
В плацебо-контролируемых (ППРС) клинических исследованиях частота инфузионных реакций была максимальной во время 1-ой инфузии 1-ой дозы препарата Окревус (27.4%) и снижалась при введении последующих доз до <10% во время введения 4-ой дозы. У большинства пациентов инфузионные реакции чаще развивались во время первой инфузии каждой дозы по сравнению со второй инфузией этой дозы.
Большинство инфузионных реакций на Окревус были легкой (26.7%) или средней степени тяжести (11.9%); в 1.4% случаев инфузионные реакции были тяжелыми ни у кого не было жизнеугрожающих инфузионных реакций (см. «Особые указания и меры предосторожности при применении», «Инфузионные реакции»).
Инфекции
Лечение препаратом Окревус не ассоциировалось с увеличением серьезных инфекций (у пациентов с РРРС частота серьезных инфекций была меньше [Окревус 1.3%], чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а [2.9%]. У пациентов с ППРС частота была сходной с таковой в группе плацебо [6.2% по сравнению с 6.7%].
В активно-контролируемых (РРРС) клинических исследованиях и в плацебо- контролируемых (ППРС) клинических исследованиях инфекции дыхательных путей и герпетическая инфекция (оба вида инфекций преимущественно легкой и средней степени тяжести) наблюдались чаще в группе, получающей лечение препаратом Окревус.
Основная часть пациентов с тяжелыми инфекциями (препарат Окревус) была сопоставима с соответствующей частотой в контрольных группах (плацебо и интерферон). Было отмечено незначительное количество жизнеугрожающих (степень 4) инфекций при лечении препаратом Окревус, но чаще чем в контрольных группах (0.2% OCR по сравнению с 0% интерферон у пациентов с РРРС или 1.6% OCR по сравнению с 0.4% плацебо у пациентов с ППРС). Эти инфекции не приводили к ограничению лечения. У пациентов с ППРС с затруднениями при глотании существует повышенный риск возникновения аспирационной пневмонии. Лечение препаратом Окревус у таких пациентов может повысить риск тяжелой пневмонии. Врачам следует немедленно принять соответствующие меры у пациентов, у которых обнаружена пневмония.
Инфекции дыхательных путей
Доля инфекций дыхательных путей у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус, была больше, чем у пациентов, получавших лечение интерфероном бета-1а или плацебо. Преимущественно, инфекции были легкой и средней степени тяжести. В основном это были инфекции верхних дыхательных путей (включая назофарингит) и бронхов (см. «Нежелательные реакции», «Инфекции дыхательных путей»). Были случаи летального исхода вследствие пневмонии (Окревус). Частота реакций с летальным исходом вследствие пневмоний, о которых сообщалось во время лечения препаратом Окревус, находится в рамках частоты реакций с летальным исходом вследствие пневмоний, о которых сообщалось у пациентов, получавших лечение плацебо, в других исследованиях с рассеянным склерозом.
Герпес
В активно-контролируемых (пациенты с РРРС) клинических исследованиях герпетическая инфекция обнаруживались чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус, чем у получавших лечение препаратом интерферон бета-1а. Данные инфекции охватывают опоясывающий герпес (3.0% по сравнению с 2.2%), простой герпес (0.7% по сравнению с 0.1%) и оральный герпес (3.0% по сравнению с 2.2%), генитальный герпес и генерализованную герпетическую инфекцию (0.1% по сравнению с 0%). Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести. Пациенты выздоравливали от стандартного лечения. Сообщения о генерализованном герпесе отсутствуют.
В плацебо-контролируемых (ППРС) клинических исследованиях наблюдалось наибольшее число пациентов, получавших лечение препаратом Окревус, с простым герпесом (2.7% по сравнению с 0.8%).
Тяжелые инфекции из клинических исследований по другим аутоиммунным заболеваниям, отличным от рассеянного склероза
Окревус исследовался в комбинации с иммуносупрессивными медикаментами (например, стероиды, небиологические и биологические болезнь-модифицирующие антиревматические средства, микофенолат мофетил, циклофосфамид, азатиоприн) в случае с другими аутоиммунными заболеваниями.
Большинство имеющихся в распоряжении данных из исследований у пациентов с ревматоидным артритом (РА), где наблюдался дисбаланс тяжелых инфекций, включая, но, не ограничиваясь, атипичные пневмонии и пневмонии, вызванные Pneumocystis jiroveci, вирусом ветряной оспы, туберкулез и гистоплазмоз в группе с иммуносупрессивным препаратом Окревус. В редких случаях некоторые из этих инфекций заканчивались летальным исходом. Серьезные инфекции наблюдались чаще в группе с дозой 1000 мг, чем в группе с дозой 400 мг или в группе с иммуносупрессивными препаратами и плацебо.
К факторам риска развития серьезных инфекций относились наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия иммуносупрессантами/глюкокортикостероидами, а также принадлежность пациента к Азиатскому региону.
Отклонение лабораторных показателей
Иммуноглобулины
Лечение препаратом Окревус за контролируемый период исследования привело к снижению общей концентрации иммуноглобулинов, в основном за счет снижения уровня иммуноглобулина М (IgM). Возможно, существует связь между продолжительным снижением уровня IgG, IgM или IgA и серьезными инфекциями. Однако на основании ограниченного числа случаев окончательные выводы не могут быть сделаны.
До начала лечения препаратом Окревус в рамках клинического исследования, исходные концентрации IgG, IgA и IgM были меньше нижней границы нормы (НГН) у 0.5%, 1.5% и 0.1% пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, соответственно. Через 96 недель после начала лечения концентрации IgG, IgA и IgM были ниже НГН у 1.5%, 2.4% и 16.5% пациентов, соответственно.
В плацебо-контролируемом исследовании (при ППРС) доли пациентов в группе терапии препаратом Окревус, у которых исходные уровни IgG, IgA и IgM были меньше НГН, составляли 0%, 0.2% и 0.2%, соответственно. После терапии доли получавших препарат Окревус пациентов, у которых на 120-ой неделе уровни IgG, IgA и IgM были меньше НГН, составляли 1.1%, 0.5% и 15.5%, соответственно.
Нейтрофилы
В большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов было временным, (отмечалось однажды в ходе терапии препаратом Окревус) и имело 1-ую или 2-ую степень тяжести.
В активно-контролируемом (среди пациентов с РРРС) периоде лечения число нейтрофилов уменьшилось у 14.7% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус, по сравнению с 40.9% пациентов, получавших лечение препаратом интерферон бета-1а. В плацебо-контролируемых (среди пациентов с ППРС) клинических исследованиях уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось несколько чаще (12.9%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10.0%), из них, примерно у 1% пациентов в группе препарата Окревус, наблюдалась нейтропения 4-й степени, по сравнению с 0% в плацебо- группе.
Передозировка
Имеется только ограниченный опыт из клинических исследований с более высокими дозами, чем допустимые дозы препарата Окревус внутривенно. До сих пор самой высокой исследованной дозой у пациентов с рассеянным склерозом было 2000 мг, две инфузии каждая по 1000 мг внутривенно на протяжении 2 месяцев (фаза-П-исследование дозы в РРРС). Побочные действия соответствовали профилю безопасности препарата Окревус в решающих клинических исследованиях.
Специфического антидота в случае передозировки не существует. Инфузия должна быть прекращена немедленно и пациент должен находиться под наблюдением в отношении инфузионных реакций («Предупредительные указания и меры предосторожности, инфузионные реакции»).
Фармакотерапевтическая группа
Селективные иммунодепрессанты.
Код АТС: L04AA36.
Фармакологические свойства
Механизм действия/ фармакодинамика
Окрелизумаб - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, предназначенное для селективного воздействия на СD20-позитивные В-клетки.
CD20 - это поверхностный антиген, который экспрессируется на пре-В-клетках, зрелых В- клетках и В-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных и плазматических клетках.
Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект Окрелизумаба при рассеянном склерозе, не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции посредством снижения числа и подавления функции CD20 экспрессирующих В-клеток. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, Окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антитело-зависимого клеточного фагоцитоза (ADCP), антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) и апоптоза. Способность В-клеток к восстановлению и предшествующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, Окрелизумаб не влияет на врождённый иммунитет и общее количество Т-клеток.
К 14 дню терапии препаратом Окревус наблюдалось быстрое истощение пула CD 19+ В- клеток в крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения и являлось ожидаемым фармакологическим эффектом. Для подсчета количества В-клеток используется именно CD 19, так как окрелизумаб препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа (см. подраздел «Механизм действия» выше).
В периодах между введениями препарата Окревус наблюдалось восстановление пула В- клеток (до исходного значения или выше нижней границы нормы (НГН)), как минимум, однажды приблизительно у 5% пациентов.
Степень и длительность истощения пула В-клеток в исследованиях при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (ППРС) и рецидивирующих формах рассеянного склероза были сходными.
По результатам наиболее длительного периода наблюдения с момента последней инфузии препарата Окревус (исследование II фазы, n=51) медиана периода восстановления пула В- клеток (возвращения к нижней границе нормы (НГН) или к исходному значению, если оно меньше НГН) составила 72 недели (27-175 недель). У 90% пациентов пул В-клеток восстановился до значений НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата.
Клиническая эффективность
Рецидивирующий рассеянный склероз
Эффективность и безопасность препарата Окревус оценивали у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (согласно диагностическим критериям 9276 -2018 МакДональда 2010) в двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях с идентичным дизайном, с двойной имитацией и с использованием активного препарата сравнения (интерферон бета-1а).
Дизайн исследований и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 2.
Демографические и исходные характеристики были сбалансированы в обеих группах. Пациенты группы А получали Окревус 600 мг каждые 6 месяцев (доза 1 как 2 внутривенные инфузии по 300 мг с интервалом в 2 недели), последующие дозы вводились в виде однократной внутривенной инфузии 600 мг. Пациенты группы В получали интерферон бета-1а (Ребиф®) 44 мкг 3 раза в неделю в виде подкожной инъекции.
Результаты данного исследования показали, что Окревус по сравнению с интерфероном бета-1а значительно снижал частоту обострений, субклиническую активность заболевания, установленную посредством МРТ, а также прогрессирование болезни.
Клинические и MPT-данные конечных точек приведены в таблице 3 и на рисунке 1.
Таблица 2: Дизайн исследований и демографическая характеристика
| Исследование 1 | Исследование 2 | ||||
| Название исследования | WA21092 (OPERA I) (n=821) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | |||
| Дизайн исследования | |||||
| Популяция исследования | Пациенты с рецидивирующим рассеянным склерозом | ||||
| Анамнез при скрининге | Минимум два обострения в течение предыдущих 2 лет или 1 обострение в прошлом году; EDSS между 0 и 5.5. включительно | ||||
| Длительность исследования | 2 года (96 недель) | ||||
| Группы лечения | Группа А: Окревус 600 мг каждые 24 недели внутривенно Группа В: Интерферон бета-1а (Ребиф®). 44 мкг 3 раза в неделю подкожно (ИФН) | ||||
| Исходные характеристики | Окревус 600 мг (n=410) | ИФН 44 мкг (n=411) | Окревус 600 мг (n=417) | ИФН 44 мкг (n=418) | |
| Средний возраст (годы) | 37.1 | 36.9 | 37.2 | 37.4 | |
| Возрастной диапазон (годы) при включении в исследование | 18-56 | 18-55 | 18-55 | 18-55 | |
| Распределение по полу (% мужчины/ % женщины) | 34.1/65.9 | 33.8/66.2 | 35.0/65.0 | 33.0/67.0 | |
| Усредненная/ средняя длительность заболевания от начала первых симптомов PC (годы) | 6.74/4.88 | 6.25/4.62 | 6.72/5.16 | 6.68/5.07 | |
| Усредненная/средняя длительность с момента установления диагноза PC | 3.82/1.53 | 3.71/1.57 | 4.15/2.10 | 4.13/1.84 | |
| Среднее количество обострений в прошедшем году | 1.31 | 1.33 | 1.32 | 1.34 | |
| Среднее значение EDSS * | 2.82 | 2.71 | 2.73 | 2.79 | |
| Наивные пациенты (пациенты, которые прежде не получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС)) (%)** | 73.4 | 71.0 | 72.7 | 74.9 | |
| Среднее количество Т-1 очагов с накоплением контраста (гадолинийусиленные очаги) | 1.69 | 1.87 | 1.82 | 1.95 | |
| Среднее количество гиперинтенсивных T2 очагов | 51.04 | 51.06 | 49.26 | 51.01 | |
* Expanded Disability Status Scale (расширенная шкала оценки степени инвалидизации).
** Пациенты, которые за 2 года до рандомизации не принимали специфических медикаментов от рассеянного склероза
Таблица 3: Клинические и MPT-данные конечных точек в исследованиях WA21092 и WA21093.
| Конечные точки | Исследование 1: WA21092 (OPERA I) | Исследование 2: WA21093 (OPERA II) | ||
| Окревус 600 мг (n=410) | ИФН 44 мкг (n=411) | Окревус 600 мг (n=417) | ИФН 44 мкг (n=418) | |
| Клинические конечные точки | ||||
| Количество обострений за год (первичная конечная точка) | 0.156 | 0.292 | 0.155 | 0.290 |
| Относительное снижение | 46%(р<0.0001) | 47%(p<0.0001) | ||
| Соотношение пациентов с 12- недельным прогрессированиеминвалидизации3Снижение риска (объединенный анализ1)Снижение риска (индивидуальный анализ2) | 9.8% Окревус по сравнению с 15.2% ИФН40%(р=0.0006) | |||
| 43%(р=0.0139) | 37%(р=0.0169) | |||
| Соотношение пациентов с 24- недельным прогрессированиеминвалидизации3Снижение риска (объединенный анализ1) Снижение риска (индивидуальный анализ2) | 7.6% Окревус по сравнению с 12.0% ИФН40%(р=0.0025) | |||
| 43%(р=0.0278) | 37%(р=0.0370) | |||
| Соотношение пациентов с мин. 12-недельным подтвержденным улучшением (4) (объединенный анализ) | 20.7% Окревус по сравнению с 15.6 ИФН | |||
| Относительное улучшение (объединенный анализ1) | 33% (р=0.0194) | |||
| Относительное улучшение (индивидуальный анализ2) | 61%(р=0.0106) | 14%(р=0.4019) | ||
| Среднее изменение от исходного значения по композитной функциональной шкале рассеянного склероза (MSFC) | 0.213 | 0.174 | 0.276 | 0.169 |
| Разница | 0.039(р=0.3261) | 0.107(р=0.0040) | ||
| Соотношение пациентов без признаков активности заболевания (NEDA)5 | 48% | 29% | 48% | 25% |
| Относительное улучшение2 | 64% | 89%(р<0.0001) | ||
| МРТ конечные точки | ||||
| Среднее число Т-1 очагов, накапливающих контраст, при контрастировании гадолинием на MPT | 0.016 | 0.286 | 0.021 | 0.416 |
| Относительное снижение | 94%(р<0.0001) | 95%(р<0.0001) | ||
| Среднее число новых и/или увеличенных гиперинтенсивных Т2 очагов на МРТ | 0.323 | 1.413 | 0.325 | 1.904 |
| Относительное снижение | 77%(р<0.0001) | 83%(р<0.0001) | ||
| Среднее число новых гипоинтенсивных Т1 очагов на МРТ | 0.420 | 0.982 | 0.449 | 1.255 |
| Относительное снижение | 57%(р<0.0001) | 64%(р<0.0001) | ||
| Процентное изменение объема мозга между неделями 24-96 | -0.572 | -0.741 | -0.638 | -0.750 |
| Относительное снижение потери объема мозга | 22.8%(р=0.0042)2 | 14.9%(р=0.0900) | ||
| Качество жизни | ||||
| Среднее изменение по отношению к исходному значению SF-36 (опросник качества жизни) по шкале физического здоровья | 0.036 | -0.657 | 0.326 | -0.833 |
| Разница | 0.693(р=0.2193) | 1.159(р=0.0404)6 | ||
Рисунок 1: Кривая Каплан-Майер времени до начала подтвержденного прогрессирования сохраняющегося, по крайней мере, 24 недели от эпизода неврологического ухудшения, случившегося в период двойной слепой фазы исследования (объединенная популяция «назначенного лечения») *
* Заранее определенный объединенный анализ OPERA I & II.
Результаты анализа времени до начала подтвержденного прогрессирования заболевания сохраняющегося, по крайней мере, 24 недели, показали, что терапия Окрелизумабом обеспечила снижение риска стойкого прогрессирования заболевания на 40% по сравнению с интерфероном бета1-а (р=0.0025).
Первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза
Эффективность и безопасность препарата Окревус оценивались также в одном рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующей формой рассеянного склероза (WA25046). Дизайн исследований и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 4. Демографические признаки и исходные характеристики были сбалансированы в обеих лечебных группах.
Пациенты (группа А) получали каждые 6 месяцев Окревус 600 мг (2 внутривенные инфузии, каждая по 300 мг с интервалом в 2 недели). Пациенты группы В получали плацебо. Внутривенная инфузия 600 мг среди популяции пациентов с РРРС и 2 внутривенные инфузии по 300 мг каждая у пациентов с ППРС показали сходный фармакокинетический и фармакодинамический профиль. Профиль инфузионных реакций был сопоставим независимо от того был ли введен Окрелизумаб в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг или в виде двух отдельных инфузий по 300 мг каждая с интервалом 2 недели (см. «Нежелательные реакции», «Инфузионные реакции» и «Фармакокинетика»). Поскольку, в целом, количество внутривенных инфузий было больше при введении в дозе по 300 мг с интервалом 2 недели, то в этой группе общее число инфузионных реакций было выше. Рекомендуется после введения первой дозы 600 мг в виде двух внутривенных инфузий по 300 мг с интервалом 2 недели в последующем вводить Окревус 600 мг в виде однократной инфузии (см. Таблицу 1), чтобы снизить общее число инфузионных реакций и общую частоту премедикации метилпреднизолоном.
Таблица 4: Дизайн исследования и исходные характеристики исследования WA25046
| Название исследования | Исследование WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| Дизайн исследования | ||
| Популяция исследования | Пациенты с первично-прогрессирующей формой рассеянного склероза | |
| Длительность исследования | Событийно-ориентированное (минимум 120 недель и 253 подтвержденных случая прогрессирования инвалидизации) Среднее время последующего наблюдения: Окревус 3.0 года, плацебо 2.8 года | |
| Анамнез при скрининге | Возраст 18-55 летEDSS 3.0-6.5.включая значение ≥ 2.0 в оценке пирамидной функции | |
| Группы лечения | Группа А: Окревус 600 мгГруппа В: плацебо. 2:1 рандомизированное | |
| Исходные характеристики | Окревус 600 мг (n=488) | Плацебо 600 мг (n=244) |
| Средний возраст (годы) | 44.7 | 44.4 |
| Возрастной диапазон (годы) при включении в исследование | 20-56 | 18-56 |
| Распределение по полу (% мужчины/ % женщины) | 51.4/48.6 | 49.2/50.8 |
| Усредненная/ средняя длительность от начала первых симптомов рассеянного склероза (в годах) | 6.7/6.0 | 6.1/5.5 |
| Усредненная/ средняя длительность болезни с момента постановки диагноза ППРС (в годах) | 2.9/1.6 | 2.8/1.3 |
| Среднее значение EDSS (среднее значение) | 4.7 | 4.7 |
Клинические и МРТ - конечные точки и приведены в таблице 5 и на рисунке 2.
Таблица 5: Клинические и МРТ - конечные точки в исследовании WA25046 (ППРС)
| Исследование 3 | ||
| Конечные точки | WA25046 (ORATORIO) | |
| Окревус 600 мг (n=488) | Плацебо (n=244) | |
| Клинические конечные точки | ||
| Первичная конечная точка эффективности | 30.2% | 34.0% |
| Доля пациентов с 12-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации1 (первичная конечная точка)Снижение риска | 24% (р=0.0321) | |
| Доля пациентов с 24-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации1 | 28.3% | 32.7% |
| Снижение риска | 25% (р=0.0365) | |
| Процентное изменение измеренного времени ходьбы на расстояние 25 футов с момента начала исследования до 120 недели | 38.9 | 55.1 |
| Относительное снижение скорости увеличения времени ходьбы | 29.4% | |
| (р=0.0404) | ||
| Конечные точки на MPT | ||
| Процентное изменение объема гиперинтенсивных Т2-очагов с момента начала исследования до 120 недели | -3.4 | 7.4 |
| (р<0.0001) | ||
| Процентное изменение объема мозга с 24-й по 120-ю неделю | -0.902 | -1.093 |
| Темп относительного снижения потери объема мозга | 17.5% (р=0.0206) | |
| Качество жизни | ||
| Среднее изменение по отношению к исходному значению в SF-36 (опросник качества жизни) по шкале физического здоровья | -0.731 | -1.108 |
| Разница | 0.377(р=0.6034) | |
1Определено как увеличение на ≥1.0 пункт по шкале EDSS для пациентов с исходным уровнем 5.5 или меньше, или увеличение на ≥0.5, если исходный уровень шкалы ≥5.5.
Рисунок 2: Кривая Каплан-Майер времени до начала подтвержденного прогрессирования сохраняющегося, по крайней мере, 12 недель от эпизода неврологического ухудшения, который возник в период двойной слепой фазы исследования (объединенная популяция «назначенного лечения» *).
* Все пациенты в этом анализе подвергались последующему наблюдению в течение минимум 120 недель. Первичный анализ основан на всех возникших случаях.
Иммуногенность
У пациентов, участвующих в исследованиях рассеянного склероза, проводили тестирование на наличие антитерапевтических антител (АТТ) в нескольких временных точках (перед первым введением и каждые 6 месяцев в течение всего исследования). Из 1311 пациентов, получавших лечение окрелизумабом, у 12 человек (~1%) тест на АТТ, возникшие во время лечения, был положительный, из них у 2 пациентов положительный результат анализа отмечался на нейтрализующие антитела. Оценить влияние, возникшее во время лечения АТТ, на профиль безопасности и эффективности терапии не представляется возможным из-за низкой частоты встречаемости АТТ к окрелизумабу. Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности использованных методов анализа. Кроме того, на фактическую частоту встречаемости положительных результатов при использованном методе анализа могут влиять несколько факторов, включая обращение с образцом, время забора образцов, лекарственное взаимодействие, прием сопутствующих препаратов и основное заболевание. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к Окрелизумабу и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.
Фармакокинетика
В исследованиях среди пациентов с рассеянным склерозом фармакокинетика окрелизумаба исследована при помощи популяционного фармакокинетического анализа. При низких дозах клиренс препарата Окревус зависит от концентрации. В терапевтическом диапазоне доз Окревус имеет линейную фармакокинетику.
Суммарные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в течение 24- недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг) и при однократном введении (600 мг) препарата. Значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования (AUCτ) после 4-го введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг/мл*сут. Средняя максимальная концентрация (Сmах) составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассеянного склероза (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при ППРС (две отдельные внутривенные инфузии по 300 мг с 2-х недельным интервалом).
Всасывание
Окревус вводится посредством внутривенной инфузии. Другие способы введения препарата не изучались.
Распределение
Рассчитанное значение центрального объема распределения составило 2.78 л. Рассчитанные значения периферического объема распределения и межкамерного клиренса составили 2.68 л и 0.294 л/сут, соответственно.
Метаболизм
Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0.17 л/сут. Терминальный период полувыведения составил 26 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Исследований фармакокинетики окрелизумаба у пациентов в возрасте ≥58 лет не проводилось.
Дети и подростки
Исследования фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков в возрасте (<18 лет) не проводились.
Пациенты с нарушением функции почек
Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести были включены в программу клинических исследований. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести были включены в клинические исследования. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Данные доклинической безопасности
Данные доклинических исследований не выявили особых рисков для человека острой дозозависимой токсичности при повторных введениях.
Мутагенность и канцерогенность
Исследования по выявлению мутагенности или канцерогенности не проводились.
Репродуктивная токсичность
Доклинические данные, основанные на исследованиях мужской и женской фертильности у обезьян, не выявили признаков репродуктивной токсичности.
В исследовании на обезьянах после введения 75/100 мг/кг (ударная доза/ исследовательская доза) препарата Окревус признаков материнской токсичности, тератогенности или эмбриотоксичности не обнаружено. Т.к. молекулы IgG проникают через плацентарный барьер, Окревус вызывает снижение числа В-клеток плодов обезьян, получавших лечение.
В исследовании пре- и постнатального развития у обезьян дозы препарата Окревус (15/20 и 75/100 мг/кг ударная доза/ исследовательская доза, соответствующая эквиваленту дозы у человека 3000 мг (приблизительно 5 клинических доз) или 15000 мг (приблизительно 25 клинических доз)) ассоциировались с гломерулопатией (7/24 животных), образованием лимфоидных фолликулов в костном мозге (9/24 животных) и лимфоплазматическим воспалением в почках (2/24 животных). Масса яичек новорожденных в группе с 75/100 мг/кг значительно снижена по сравнению с контрольной группой. В исследовании отмечено два летальных исхода (2/24 животных). Один случай объяснялся слабостью родовой деятельности во время преждевременных родов с сопутствующей оппортунистической инфекцией. Второй случай связан с инфекционным менингоэнцефалитом новорожденного с вовлечением мозжечка из-за активной инфекции (мастита) самки. На течение обеих инфекций у новорождённых, возможно, повлиял истощение пула В-клеток. У новорожденных потомков самок, которые получали Окревус. в постнатальной фазе обнаружено истощение популяции В-клеток.
Поддающееся измерению количество (приблизительно 0.2% постоянного уровня в сыворотке) окрелизумаба было обнаружено в материнском молоке во время кормления.
Несовместимость
Несовместимости между препаратом Окревус и поливинилхлоридом, полиолефином или набором для внутривенного введения не наблюдалось.
Не следует использовать другие средства для разведения для препарата Окревус, кроме упомянутых в указаниях, т. к. их использование не исследовалось.
Срок годности
24 месяца. Лекарственное средство следует использовать до даты, указанной на картонной пачке в «Годен до».
Срок годности приготовленного раствора для инфузии
Препарат не содержит консервантов и предназначен для однократного применения. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, его можно хранить в течение максимум 24 часов при температуре 2-8° С или в течение 8 часов при комнатной температуре.
Если раствор для внутривенной инфузии не будет использован в этот же день, оставшийся раствор следует утилизировать.
Условия хранения
Хранить при температуре 2-8 °C. Флакон хранить в картонной пачке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать.
Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту.
Указания при работе или уничтожении препарата
Инфузии препарата Окревус должны быть приготовлены медицинским специалистом в асептических условиях.
Окревус может содержать прозрачные и/или отражающие частицы с усиленной опалесценцией. Раствор нельзя использовать, если он окрашен или содержит свободно движущиеся посторонние частицы.
Окревус следует развести перед введением. Растворы препарата Окревус для внутривенного введения приготавливают посредством разведения лекарственного вещества в инфузионном флаконе с 0.9% раствором натрия хлорида (300 мг/250 мл или 600 мг/500 мл) до конечной концентрации лекарственного вещества ок. 1.2 мг/мл.
Приготовленный инфузионный раствор должен вводиться в виде инфузии со встроенным фильтром 0.2 или 0.22 мкм.
Содержимое инфузионного флакона должно достигнуть комнатной температуры до начала внутривенной аппликации с целью снижения риска нежелательных инфузионных реакций в связи с низкой температурой раствора.
Утилизация неиспользованного / с истекшим сроком годности лекарственного препарата Следует минимизировать высвобождение лекарственных средств в окружающую среду. Лекарственное средство нельзя утилизировать в сточных водах или бытовых отходах. Если это возможно, используйте установленные «системы сбора».
Следующие правила должны строго соблюдаться в отношении использования и утилизации шприцев и других медицинских острых предметов:
Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Положите все использованные иглы и шприцы в один контейнер для острых предметов (одноразовая упаковка, защищающая от колотого повреждения)Неиспользованные лекарственные средства и/или отходы следует уничтожить в установленном порядке. Иглы и шприцы нельзя повторно использовать.
Упаковка
По 10 мл (300 мг/10 мл) препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Информация о производителе/заявителе
Владелец регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland
Производитель
Рош Диагностике ГмбХ, Германия
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer StraBe 116, D-68305 Mannheim, Germany
В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продакте Лимитед»:
220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.
Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.
Email:
